Этиология и патогенез
Выделяют три механизма развития АЦ [1]:
1.  Лекарственный препарат может выступать в качестве гаптена и индуцировать синтез антител. Препараты, действующие по такому механизму, представлены в таблице. Чаще всего ГАЦ вызывают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), сульфаниламиды, препараты золота, антитиреоидные и противомалярийные средства [5]. Препарат-гаптен соединяется с белками плазмы крови и приобретает свойства полноценного антигена, приводя к образованию антител к зрелым лейкоцитам или к клеткам — предшественницам гранулоцитопоэза. Антитела, связывающиеся с ним, обусловливают гибель гранулоцитов и, как следствие, развитие АЦ. В некоторых случаях антитела вызывают повреждение гранулоцитов без фиксации комплекса «препарат–белок плазмы» на их поверх­ности.
2.  Прямое угнетение миелопоэза. По такому механизму АЦ может развиться при приеме карбамазепина и некоторых антибиотиков. В культуре клеток костного мозга эти препараты избирательно и дозозависимо угнетают миелоидный росток.
3.  Прямое повреждение клеток микроокружения миелоидных предшественников в костном мозге.
Классификация АЦ
Наиболее удобной для практической работы является классификация, предложенная A. Distenfeld и соавторами [6]:
1. По этиологическому признаку:
–  обусловленные приемом токсических препаратов (метамизол  натрий, сульфаниламиды, бензольные производные);
– алиментарные (алиментарная токсическая алейкия);
– вызванные лучистой энергией;
–  при системных поражениях соединительной ткани и кроветворной системы;
–  при инфекционных процессах (сепсис, инфекционный эндокардит, флегмонозная ангина, гнойный отит и т. д.);
– при авитаминозах;
– идиопатические.
2. По патогенетическому признаку:
– гаптеновые;
– миелотоксические.
3. По клиническим проявлениям:
– псевдодифтерическая;
– язвенно-некротическая;
– номатозная;
– кишечно-некротическая энтеропатия.
4. По течению:
– острейшие или молниеносные;
– острые;
– подострые;
– рецидивирующие;
– циклические.
Клинические проявления АЦ
АЦ характеризуется острым или подострым началом, возникает через 7–14 дней после первого курса лечения препаратом, к которому сенсибилизирован организм, или через 1–2 дня после повторного его приема. Заболевание начинается ознобом, лихорадкой, артралгией. Одновременно развивается гранулоцитопения, которая через 12–24 ч перерастает в полный АЦ. Угрозу для жизни больного представляет септицемия. Степень инфекционного поражения связана с выраженностью АЦ.
При ГАЦ развитие болезни бурное. После приема препаратов, к которым имеется сенсибилизация, пациент отмечает нарастающую слабость, боль в горле, повышение температуры тела до 39–40 °С, появление и нарастание гнилостного (путридного) запаха изо рта (глоточно-ротовая форма). Нередко развиваются стоматит, ларингоспазм и асфиксия из-за скопления некротических пленок и отека гортани. Очень важным моментом, который может привести к ошибке в установлении диагноза, является то, что начальные проявления кишечно-некротической энтеропатии и поражение слизистых оболочек ротовой полости опережают появление лабораторных показателей АЦ.
Кишечная (тифоидная) форма проявляется развитием эрозий и язв слизистой оболочки желудка, тонкого и толстого кишеч­ника, агранулоцитарного перитонита (некротическая энтеропатия). Эти проявления могут также сопровождаться геморрагическим компонентом, в том числе кишечным кровотечением.
Легочная (пневмоническая, гангренозная) форма возникает, как правило, при снижении уровня лейкоцитов в периферической крови менее 0,5·109/л. Быстро развивается пневмония, нередко с деструкцией легкого. Возможно атипичное течение пневмонии с отсутствием кашля, мокроты и типичных рентгенологических признаков, свойственных пневмонии. В этом случае заболевание проявляется высокой температурой тела, одышкой смешанного характера, при аускультации легких определяют крепитацию.
Установлено, что если сразу прекратить прием препарата, спровоцировавшего АЦ, то заболевание длится обычно 2–3 нед и не сопровождается развитием тяжелых осложнений. В крови постепенно появляются молодые формы гранулоцитов (миелоциты, метамиелоциты), увеличивается количество гранулоцитов. Нередко этому предшествует моноцитоз. В случаях развития язвенно-некротических поражений восстановление количества гранулоцитов и клиническое выздоровление происходят медленно.
Диагностические критерии АЦ
К критериям АЦ относятся:
1.  Уменьшение количества гранулоцитов в периферической крови после 7 дней применения лекарственного препарата-гаптена или на 2–3-й день терапии при повторном его назначении.
2.  Купирование клинических симптомов заболевания на фоне увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов более 1,5·109/л через 1 мес после отмены препарата.
3.  Изменения в клиническом анализе крови в виде лейко- и гранулоцитопении при неизмененном содержании эритроцитов и тромбоцитов.
4.  Нормальное количество бластных клеток при исследовании костного мозга с умеренным повышением уровня плазматических клеток.

Таблица. Наиболее часто используемые препараты с потенциальным риском развития ГАЦ

Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз проводят в первую очередь с псевдонейтропенией, миелодиспластическим синдромом, острой лейкемией и др.
Псевдонейтропения характеризуется кратковременной нейтропенией вследствие перехода циркулирующих клеток в маргинальный пул. Транзиторную нейтропению наблюдают в течение 2 ч после введения препаратов рекомбинантного гранулоцитарного макрофагального колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), фактора некроза опухоли (ФНО), поскольку под действием указанных препаратов увеличивается экспрессия нейтрофильными гранулоцитами СД11б/СД18, повыша­ется их хемотаксическая активность и происходит перемещение из циркулирующего в маргинальный пул.
Миелодиспластический синдром — гетерогенная группа заболеваний, которые имеют клональный характер и характеризуются неэффективным гемопоэзом, проявляются цитопеническими изменениями периферической крови при гиперклеточном костном мозге, резистентностью к лечению. Наиболее частый признак миелодиспластического синдрома — рефрактерная анемия. У ряда больных можно обнаруживать признаки моно, би- или трехлинейной цитопении.
Дифференциальную диагностику миелодиспластического синдрома необходимо проводить также с В12-дефицитной анемией, сублейкемическим миелозом, пароксизмальной ночной гемоглобинурией, хронической миелоидной лейкемией. Характерной, но не обязательной чертой заболевания является пролиферация бластных клеток с исходом в дальнейшем в острый лейкоз.
Данные о заболеваемости миелодиспластическим синдромом в Украине практически отсутствуют. Это обусловлено тем, что в качестве самостоятельной нозологической формы этот синдром только недавно включен в МКБ-10.
При острой лейкемии выявляют трехростковое нарушение гемо­поэза, увеличение количества бластов в костном мозге, наличие положительной реакции на специфические ферменты в бластных клетках.
При АЦ, в отличие от хронической нейтропении при аплазии костного мозга различного генеза, гиперспленизме и гепатогенной нейтропении, снижение концентрации нейтрофильных гранулоцитов происходит быстро, что приводит к развитию инфекционных осложнений в случае, если агранулоцитоз длится свыше 3 нед.
АЦ при цитостатической болезни практически всегда сопровождается тромбоцитопенией, лимфопенией и менее значимой ретикулоцитопенией. Развитие панцитопении при этом состоянии является дозозависимым осложнением.
Лечение АЦ
Лечебные мероприятия при АЦ любой этиологии должны включать:
1.  Устранение этиологического повреждающего фактора и срочную госпитализацию больного в бокс (лучше в гематологическое отделение).
2.  Создание асептических условий — изоляция, ультрафиолетовое облучение палат, тщательный уход за кожей и слизистыми оболочками. Подкожные и внутримышечные инъекции для предотвращения развития абсцессов следует заменить внутривенными.
3.  Назначение антибиотиков широкого спектра действия (цефалоспорины II–III поколения, гентамицин по 80 мг/сут) и флуконазола (150 мг/сут).
4.  При наличии вторичной вирусной и микозной инфекции применяют противовирусные препараты (ацикловир), амбазон, а также иммуноглобулин в дозе 0,5 г/кг через день или 3 раза в неделю до нормализации показателей гемограммы.
5.  При некротической энтеропатии рекомендован перевод больного на парентеральное питание с обеспечением достаточной суточной энергетической ценности (30 ккал/кг и больше). Объем вводимых растворов должен составлять 40 мл/кг в сутки. Длительное парентеральное питание требует подключения эмульсионных растворов липидов, обладающих высокой энергетической ценностью. При проведении полного парентерального питания необходим контроль за центральным венозным давлением, диурезом, содержанием электролитов и глюкозы в крови.
6.  Назначение препаратов гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (КСФ). Благодаря их использованию средняя продолжительность лечения и сроки выздоровления больных значительно уменьшаются по сравнению с таковыми при терапии без применения КСФ. Сейчас в Украине представлены две формы КСФ: ленограстим и филграстим. В последнее время появились работы о применении в лечении больных с АЦ гемопоэтических стволовых клеток [5].
7.  При аутоиммунном и иммунном АЦ назначают глюкокортикостероиды. Они уменьшают выраженность синдрома клеточного гиперкатаболизма. Дозы подбирают индивидуально в зависимости от тяжести состояния (в среднем они составляют 120–200 мг преднизолона в сутки).
8.  Средствами выбора при лечении цитостатического АЦ являются препараты рекомбинантных гемопоэтических факторов роста — Г-КСФ, ГМ-КСФ, интерлейкина-1 и интерлейкина-3 [3].
Прогноз
Прогноз при АЦ ухудшается в случае повторного применения препарата, вызвавшего заболевание. Однако в последние годы в связи с использованием рекомбинантных КСФ прогноз значительно улучшился. Важным является тщательно собранный лекарственный и аллергологический анамнез, что позволит установить механизм развития заболевания в каждом отдельном случае. Немаловажное значение имеют своевременное установление диагноза и назначение адекватной терапии. При соблюдении этих правил вероятность благополучного исхода заболевания значительно возрастает.
Профилактика
Профилактика АЦ сводится к осторожному применению препаратов, которые могут вызвать иммунный конфликт или депрессию гемопоэза (см. таблицу). При их применении необходимо проводить клинический анализ крови каждые 3 дня. Важно исключить возможность повторного применения препарата, вызвавшего АЦ в анамнезе, так как это может привести к летальному исходу.
В качестве иллюстрации приводим собственное наблюдение типичного течения гаптенового АЦ.
Пациентка Б., 34 лет, поступила в эндокринологическое отделение областной клинической больницы с жалобами на похудение (уменьшение массы тела за время болезни на 9 кг), головокружение, учащенное сердцебиение, раздражительность, плаксивость, тремор рук.
Считала себя больной в течение последних 4 мес, когда появились указанные жалобы. Лечилась в районной больнице по поводу тиреотоксикоза тиамазолом с положительным эффектом. Ухудшение состояния отметила в последние 2 нед.
При поступлении состояние больной среднетяжелое.
Рост 165 см, масса тела 56 кг, индекс массы тела 20,5 кг/м2. Кожа и слизистые оболочки обычной окраски. Артериальное давление 130/80 мм рт. ст. , пульс 120 в 1 мин.
Щитовидная железа увеличена (ІІІ ст.), эластичной консистенции, безболезненная при пальпации, при глотании легко смещается.
В позе Ромберга отмечено мелкое дрожание кистей. Пато­логические глазные симптомы отсутствовали.
При аускультации над легкими выслушивали везикулярное дыхание.
Границы сердечной тупости не изменены. Сердечная деятельность ритмичная, тоны звучные, чистые.
Язык чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень пальпировали у края правой реберной дуги. Нижний полюс селезенки не пальпировался.
На основании клинических данных и результатов дополнительных методов исследования больной был установлен диагноз: диффузное увеличение щитовидной железы ІІІ степени, тиреотоксикоз среднетяжелого течения в стадии декомпенсации.
В общем анализе крови: эритроциты 4,1·1012/л, гемоглобин 132 г/л, тромбоциты 320·109/л, лейкоциты 7,5·109 /л (э. 3%; п. 4%; с. 63%; л. 25%; м. 5%). СОЭ 8 мм/ч.
В общем анализе мочи изменения отсутствовали.
Назначено лечение тиамазолом по 10 мг 3 раза в день, резерпином по 0,25 мг 3 раза в день, раствором Люголя 10 капель 2 раза в день, а также витамины В6 и В12.
В общем анализе крови через 1 нед после начала лечения изменения отсутствовали.
На 8-й день пребывания в отделении у больной температура тела повысилась до 39 °С, внезапно появились озноб, слабость, недомогание, боль в горле.
В общем анализе крови: снижение уровня лейкоцитов до 1,05·109/л и изменение в лейкоцитарной формуле (с. 8%; л. 39%, м. 3%, посчитано 50 клеток, обнаруженных на стекле). СОЭ 21 мм/ч. При повторном исследовании крови в тот же день лейкоциты 0,8·109/л (л. 99%; м. 1%), тромбоциты 302·109/л.
Больную осмотрел отоларинголог, который диагностировал фолликулярную ангину.
На основании полученных данных у больной заподозрен острый ГАЦ, ассоциированный с приемом тиамазола, в связи с чем этот препарат был отменен.
Приглашенный на консультацию гематолог подтвердил диагноз острого лекарственного (гаптенового) АЦ.
Больной назначена антибактериальная и противовоспалительная терапия: сультамицилин, ампициллин, преднизолон, γ-глобулин. Проведена инфузионная терапия, трансфузии лейкоцитно-тромбоцитарной взвеси.
Состояние больной оставалось тяжелым до 22-го дня пребывания в отделении. В общих анализах крови сохранялся АЦ, увеличение СОЭ до 50 мм/ч.
На 23-й день пребывания в отделении температура тела нормализовалась, исчезли боль в горле, появился аппетит.
В общем анализе крови: эритроциты 4·1012/л, гемоглобин 122 г/л, тромбоциты 228·109/л, лейкоциты 3,4·109 /л (п. 4%; с. 39%; л. 52%; м. 5%). СОЭ 24 мм/ч.
В костном мозге: промиелоциты 12%, миелоциты 60%, метамиелоциты 3%, палочкоядерные 12%, лимфоциты 9%, плазматические клетки 2%, бласты 2%.
На 30-й день пребывания в отделении больная переведена в хирургическое отделение для оперативного вмешательства по поводу тирео­токсикоза. Согласие на операцию получено. В общем анализе крови в день перевода: эритроциты 4,07·1012/л, гемоглобин 132 г/л, тромбоциты 312·109/л, лейкоциты 4·109 /л (п. 14%; с. 46%; л. 44%; м. 9%). СОЭ 8 мм/ч.
Особенностью данного наблюдения является ранняя диагностика ГАЦ и благоприятное его течение вследствие адекватной верификации заболевания и своевременно проведенной терапии.

Литература

1. Алексеев, Г.А. Агранулоцитозы / Алексеев Г.А., Кассирский И.А. // Клиническая гематология. – 2-е изд. – М. : ГИМЛ, 1962. – С. 308–318.
2. Воробьев, А.И., Руководство по гематологии / А.И. Воробьев, М.Д. Бриллиант. – М.: Медицина, 1995. – Т.1. – 410 с.
3. Гайдукова, С. Агранулоцитоз / С. Гайдукова, С. Видиборець // Ліки України. – 2005. – № 10. – С. 21–27.
4. Демидова, И. А. Случай успешной терапии гаптенового агранулоцитоза / И.А. Демидова, Е.О. Грибанова, В.Г. Савченко // Проблемы гематологии и переливания крови. – 1999. – № 2. – С. 52–53.
5. Пивник, А. В. Гаптеновый агранулоцитоз: лечение гемопоэтическими ростовыми факторами / А.В. Пивник, В.Н. Тонкоглаз, Д.В. Бойко // Клин. медицина. – 2006. – № 3. – С. 55–59.
6. Distenfeld A., Seiter K., Talavera T. et al. Argranulocytosis June 26, 2003 // www.Medicine.com.
7. Kracke R. R. Recurrent argranulocytosis // Am. journ. clin. patholog. – 1981. – V. 1. – P. 385–389.
8. Schultz W. Über eigenartige Halserkrankungen // Deutsch. Med. Wochenschr. – 1922. – V. 48. – P. 1495–1499.