Cубклинический гипертиреоз диагностируют при низком уровне тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальных значениях свобод­ного трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4) [1–4]. Распространенность этого состояния в общей популяции составляет, по разным литературным данным, 0,7–12,4% [5]. Субклинический гипертиреоз выявляют чаще у женщин, лиц пожилого возраста и представителей негроидной расы [1, 6, 7]. По данным A.E. Shindler [8], среди женщин, у которых в постменопаузальный период обнаружены признаки субклинической дисфункции ЩЖ, на долю гипертиреоза приходится 26,2%. При проведении терапии L-Т4 субклинический гипертиреоз выявляют в 10–30% случаев [5]. Однако показатель его распространенности зависит от выбранного значения нижней границы нормы для ТТГ — определяющего биохимического критерия данного состояния.
Выделяют два варианта субклинического гипертиреоза: с уровнем ТТГ в сыворотке крови в пределах 0,1–0,4 мМЕ/л и ниже 0,1 мМЕ/л при нормальных уровнях Т3 и Т4 [9, 10]. В то же время во многих исследованиях в качестве диагностического критерия субклинического гипертиреоза используют более высокое пороговое значение уровня ТТГ (0,5 мМЕ/л и ниже) [11–13].
Риск прогрессирования субклинического гипертиреоза до клинически и биохимически манифестной формы был изучен в ряде клинических исследований с небольшими объемами выборки и периодом наблюдения в пределах 1 года – 10 лет. Согласно данным этих исследований, для периода наблюдения 1–4 года он составляет 1–5% в год, причем вероятность клинической манифестации выше у больных, у которых уровень ТТГ в сыворотке крови ниже 0,1 мМЕ/л [5].
Изолированное снижение уровня ТТГ может быть эндогенной или экзогенной природы, носить транзиторный либо персистирующий характер и сопровождать различные патологические состояния (табл. 1).
Наиболее уязвимы при гипертиреозе сердечно-сосудистая и центральная нервная система [14] (табл. 2). В литературе подробно освещены отмечаемые при клинически и биохимически манифестном гипертиреозе изменения частоты сердечных сокращений, склонность к суправентрикулярным нарушениям ритма сердца, артериальной гипертензии, гипертрофии миокарда, диастолической, а в некоторых случаях и систолической дисфункции желудочков сердца с развитием симптомов сердечной недостаточности, ангинозная боль метаболического генеза у лиц молодого возраста и прогрессирование симптомов стенокардии у больных с атеросклеротическим поражением коронарный артерий, а также патологические механизмы, приводящие к данным изменениям [15–19].
Поражение сердечно-сосудистой системы наиболее изучено при субклиническом гипертиреозе. В частности, целый ряд исследований был посвящен изучению показателей заболеваемости и смертности у пациентов как с экзо-, так и с эндогенной формой субклинического гипертиреоза. В первом таком исследовании, посвященном анализу данных выборки большого размера (1180 пациентов, из них 90% женщин, в возрасте 38–60 лет, которым проводили заместительную терапию L-T4), сравнивали исходы у лиц с уровнем ТТГ ниже 0,05 мМЕ/л (59% популяции иследования) и уровнем ТТГ в пределах 0,05–4 мМЕ/л (38% популяции исследования) за период 5-летнего наблюдения [20]. У лиц младше 55 лет с субклиническим гипертиреозом было продемонстрировано повышение по сравнению с популяционным уровнем риска развития ишемической болезни сердца, однако эта тенденция не выявлена у лиц более старшего возраста. В 2001 г. были опубликованы данные 10-летнего наблюдения за пациентами с субклиническими нарушениями ЩЖ, выполненного J.V. Parle и соавторами [6]. Из 1191 участника исследования в возрасте 60 лет и старше, которым не проводили заместительную терапию гормонами ЩЖ или антитиреоидными средствами, у 70 при скрининговом обследовании выявили признаки субклинического гипертиреоза. После коррекции с учетом возраста, пола и специфических для Англии и Уэльса данных смертность от всех причин была достоверно выше через 2, 3, 4 года и 5 лет после первичного биохимического обследования у лиц с уровнем ТТГ в сыворотке крови ниже 0,05 мМЕ/л по сравнению с показателем у лиц контрольной группы. Повышение смертности происходило в основном за счет сердечно-сосудистых заболеваний. При этом авторы не выявили достоверных различий в выживаемости лиц с уровнем ТТГ 0,1–0,4 мМЕ/л и ниже 0,1 мМЕ/л. Повышение риска кардиальной смертности у лиц в возрасте 85–89 лет на протяжении 4 лет наблюдения отмечено и в исследовании, проведенном J. Gussekloo и соавторами [21], однако объем выборки в этом исследовании был крайне малым (17 пациентов). В то же время в этом, равно как и в выполненном позднее другом исследовании [22] с участием 444 больных с субклиническим гипертиреозом, была выявлена связь более высокого риска смерти людей пожилого возраста при повышенном уровне свободного Т4 независимо от уровня ТТГ в сыворотке крови. Не обнаружено повышения риска смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов с субклиническим гипертиреозом и в других недавно завершенных исследованиях [23, 24]. В 2010 г. в журнале European Journal of Endocrinology одновременно были опубликованы результаты двух исследований, в которых получены противоречивые данные относительно влияния субклинического гипертиреоза на показатели смертности [25, 26]. Так, в исследовании с участием пациентов из Японии и Бразилии, выполненном José A. Sgarbi и соавторами [25], откорректированное по ряду факторов отношение риска (ОР) для смертности от всех причин было статистически более высоким у пациентов с субклиническим гипертиреозом (ОР 3,0; 95% ДИ 1,5–5,9) по сравнению с лицами контрольной группы. Та же тенденция установлена для сердечно-сосудистой смертности (ОР 3,3; 95% ДИ 1,4–7,5), что позволило авторам назвать субклинический гипертиреоз независимым фактором риска смерти от всех причин и смерти вследствие сердечно-сосудистых причин для популяций Японии и Бразилии. Другие авторы во главе с T. Ittermann [26] при анализе данных популяции северо-восточной Германии не обнаружили подобных связей ни для смертности от всех причин (ОР 0,95; 95% ДИ 0,67–1,36), ни для сердечно-сосудистой смертности. В примиряющем авторов-оппонентов комментарии к этим двум исследованиям B. Biondi подчеркивает необходимость проведения масштабных проспективных рандомизированных контролируемых исследований с участием пациентов молодого и среднего возраста без сопутствующей кардиальной патологии, в которых будет сведена к минимуму вероятность погрешностей, связанных с критериями включения, различиями выбранных для диагнос­тики субклинического гипертиреоза граничных значений уровня ТТГ в сыворотке крови, а также объемом выборки, который в большинстве исследований, посвященных этой проблеме, недостаточен для формирования окончательного мнения [27].
Таким образом, противоречивые данные, полученные в исследованиях с существенными различиями дизайна и критериев включения, не позволяют сделать окончательные выводы о влиянии субклинического гипертиреоза на смертность, в том числе от сердечно-сосудистых причин. В то же время определенно доказанным можно назвать влияние субклинического гипертиреоза на риск фибрилляции предсердий у лиц пожилого возраста. Давно известно, что у пациентов с манифестным гипертиреозом часто возникают наджелудочковые нарушения ритма сердца, в частности фибрилляция предсердий [5, 28]. Согласно данным ряда проспективных и ретроспективных исследований с достаточным объемом выборки [24, 29, 30], низкий уровень ТТГ ассоциирован с 2–5-кратным повышением риска фибрилляции предсердий у людей пожилого возраста, что обосновывает необходимость применения активной лечебной тактики у больных этой категории. Данные электрокардиографического исследования могут способствовать выявлению лиц высокого риска в отношении развития наджелудочковых нарушений ритма на фоне гипертиреоза. Так, укороченный интервал P–R может свидетельствовать о предрасположенности к реципрокной атриовентрикулярной узловой тахикардии [5], а наличие большего значения максимальной продолжительности зубца Р и дисперсии зубца Р — о склонности к фибрилляции предсердий [31, 32].
В нескольких исследованиях продемонстрировано увеличение индекса массы миокарда [33, 34] и нарушение диастолической функции левого желудочка при экзогенной [33, 34] и эндогенной [35] форме субклинического гипертиреоза, однако объем выборки в группе субклинического гипертиреоза редко превышал 25 человек, что повышает вероятность статистических погрешностей.
В ряде работ установлено также отрицательное влияние низ­кого уровня ТТГ на толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий вследствие гипертрофии медии [36], уровни фибриногена в плазме крови [37], а также фактора Х свертывания крови [38]. На последние два обстоятельства следует особенно обращать внимание у пациентов с фибрилляцией предсердий, поскольку они могут повышать риск тромбоэмболических осложнений.
Существуют сообщения об ассоциации манифестного гипертиреоза и цереброваскулярных заболеваний. Так, J.J. Sheu и соавторы [39] на протяжении 5 лет изучали заболеваемость ишемическим инсультом в исследовании с участием 3176 пациентов в возрасте от 18 до 44 лет с гипертиреозом. Контрольную группу составили 25 408 сопоставимых по полу и возрасту лиц без нарушения функции ЩЖ. Ишемический инсульт развился у 31 боль­ного с гипертиреозом (1% случаев) и у 167 лиц контрольной группы (0,6% случаев). После коррекции по возрасту, полу, уровню дохода и урбанизации, артериальной гипертензии, сахарному диабету, фибрилляции предсердий, гиперлипидемии, поражению коронарных артерий и применению антиаритмических препаратов риск развития ишемического инсульта в течение 5 лет наблюдения у больных молодого возраста с гипертиреозом был в 1,44 раза выше, чем у лиц контрольной группы (95% ДИ 1,02–2,12; р=0,038), что свидетельствует о наличии связи между гипертиреозом и повышенным риском ишемического инсульта. Получены данные о высокой распространенности цереброваскулярных ишемических симптомов у молодых женщин с диффузным токсическим зобом [40]. Интересны данные об ассоциации между болезнью моя-моя, в наибольшей степени распространенной в странах Азии и в Японии, и гипертиреозом. Болезнь моя-моя (Nishimoto – Takeuchi – Kudo), характеризующаяся прогрессирующим двусторонним стенозом супраклиноидной части внутренних сонных артерий, начальных сегментов передней и средней мозговых артерий, впервые описана в 1957 г. K. Takeuchi и K. Shimizu (Япония), а термин «болезнь моя-моя» (в переводе с японского «клуб дыма, туман») введен в клиническую практику в конце 60-х годов прошлого столетия A. Takaku и J. Suzuki [41]. Этиология заболевания остается неуточненной, основная роль в его патогенезе отво­дится наследственным факторам, хотя в последнее время выявлены взаимосвязи с другими патологическими состояниями, к которым относится и гипертиреоз. Поэтому результаты исследования, проведенного S.H. Im и соавторами [40], а особенно тот факт, что лечение гипертиреоза у этих больных может предупреждать возникновение в дальнейшем ишемических церебральных симптомов, подтверждают важность определения уровня ТТГ у больных с неврологическими симптомами.
Имеются сведения о влиянии субклинического гиперти­реоза на психический статус пациентов. В этом контексте интересна ра­бота H.A. Oomen и соавторов [42], которые изучали функцию ЩЖ у всех больных одной из психиатрических клиник Нидерландов и выявили, что у 4,1% из них уровень ТТГ в сыворотке крови был ниже 0,4 мМЕ/л. У таких пациентов превалировали аффективные расстройства (преимущественно депрессия у женщин и мания у мужчин). В другом нидерландском популяционном рандомизированном исследовании с участием 1846 лиц старше 55 лет при 2–4-летнем наблюдении было установлено, что уровень ТТГ в сыворотке крови ниже 0,4 мМЕ/л ассоциировался с трехкратным повышением риска деменции и болезни Альцгеймера [43]. Однако в настоящее время вопрос о влиянии субклинической гиперфункции ЩЖ на частоту депрессии и когнитивной дисфункции остается дискуссионным с учетом противоречивых результатов клинических исследований, каждое из которых имеет ряд настораживающих ограничений [44–48].
Немаловажную роль играет избыток гормонов ЩЖ в статусе костного аппарата человека. Клинически и биохимически манифестный гипертиреоз ассоциирован с остеопорозом и переломами, являясь значимым фактором риска этих состояний [5]. Так, по мнению G. Kisakol и соавторов [49], повышенная при манифестном гипертиреозе резорбция костной ткани зависит в первую очередь от уровня гормонов ЩЖ. E. Abe и соавторы [50] в свою очередь изучали непосредственное воздействие ТТГ на ремоделирование скелета, формирование костной ткани остеобластами и ее резорбцию остеокластами. Эти процессы осуществляются через ТТГ-рецепторы, обнаруженные на клетках — предшественницах остео­бластов и остеокластов. Уменьшение экспрессии ТТГ-рецепторов даже на 50% приводит к глубокому остеопорозу. ТТГ угнетает формирование и выживание остеокластов посредством JNK/c-jun и NF-kB сигнальных путей, которые активируются в ответ на воздействие рецептора активатора ядерного фактора каппа-L и фактора некроза опухоли α. ТТГ также угнетает дифференцировку остеобластов и экспрессию коллагена 1-го типа независимо от транскрипционного фактора osterix и содержащего домен runt транскрипционного фактора-2 посредством угнетения сигнальных путей Wnt (LRP-5) и VEGF (Flk). Таким образом, доказана роль ТТГ как уникального молекулярного регулятора в осуществлении независимого контроля процессов формирования костной ткани и ее резорбции.
При анализе биохимических маркеров костного обмена у пациентов с субклиническим гипертиреозом (уровень кальция, фосфорора, креатинина, остеокальцина в сыворотке крови, а также деоксипиридинолина — в моче) выявлено повышение уровня экскреции кальция с мочой по сравнению с показателями в контрольных группах и у больных с гипотиреозом, а также более высокий уровень остеокальцина в сыворотке крови и деоксипиридинолина в моче по сравнению с показателями в контрольной группе (р<0,001 во всех случаях) [49]. В подавляющем большинстве завершенных в настоящее время исследований не выявлено статистически значимого воздействия на уровень минеральной плотности костной ткани при терапии L-Т4 как у женщин до наступления менопаузы, так и у мужчин, в отличие от результатов ранних исследований, что объясняют значительно более высокими дозами L-Т4, которые использовали 20–25 лет назад для супрессии ТТГ [51]. Анализ 21 исследования ТТГ-супрессивной терапии, проведенный K.A. Heemstra и соавторами [52], показал, что такая терапия не влияет на минеральную плотность костной ткани у мужчин, а также женщин в пременопаузальный период, однако в постменопаузальный период при проведении такой терапии возможен риск остеопороза. В то же время в продолжавшемся больше 12 лет исследовании ТТГ-супрессивной терапии препаратом L-Т4 у 88 женщин в период пре- и постменопаузы не выявлено существенных поражений костной ткани [53]. Эффекты эндогенного субклинического гипертиреоза предположительно зависят от продолжительности заболевания и ассоциированных факторов риска остеопороза [54], однако в связи с рядом ограничений большинства исследований в этой области на сегодня недостаточно доказательств для окончательного установления роли эндогенного субклинического гипертиреоза в процессах формирования и резорбции костной ткани. Тем не менее результаты большинства исследований поддерживают гипотезу о возможном уменьшении минеральной плотности костной ткани у больных с субклиническим гипертиреозом, особенно в ее кортикальном слое. D.C. Bauer и соавторы изучали риск переломов костей у 686 женщин в возрасте старше 65 лет с низким уровнем ТТГ [55]. После коррекции по возрасту, данным о течении гипертиреоза, приему эстрогенных препаратов и препаратов гормонов ЩЖ было обнаружено, что у женщин, у которых уровень ТТГ в сыворотке крови был 0,1 мМЕ/л или ниже, риск перелома бедренной кости был в 3 раза, а перелома ребер — в 4 раза выше по сравнению с показателем у женщин с нормальным уровнем ТТГ.
Описан ряд других неблагоприятных эффектов гиперфункции ЩЖ. Так, гипертиреоз считают ассоциированным с разви­тием легочной артериальной гипертензии [17, 56]. Предполагают, что снижение общего периферического сопротивления вследствие приема гормонов ЩЖ не затрагивает легочные сосуды [18]. Некоторые авторы отмечают чрезвычайно высокую распространенность легочной артериальной гипертензии и недостаточности атриовентрикулярных клапанов у пациентов с гипертиреозом [57, 58]. Так, по данным Y. Paran и соавторов [58], при обследовании 23 последовательно поступивших на лечение пациентов с гипертиреозом признаки легочной артериальной гипертензии выявляли у 65% лиц. Причем обращает на себя внимание тот факт, что проведение терапии и устранение гипертиреоидного статуса приводит к нормализации давления в легочных артериях [59]. Выявлена более высокая частота гипофункции ЩЖ у больных с первичной легочной артериальной гипертензией. В исследовании, выполненном A.L. Curnock и соавторами [60] с участием 40 пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией, у более чем 22% выявляли сниженную функцию ЩЖ. В настоящее время отстутствуют убедительные объяснения таких взаимосвязей, но очевидно, что у больных с верифицированной легочной артериальной гипертензией следует обратить внимание на тиреоидный статус.
Согласно данным основополагающего исследования c анализом 570 случаев манифестного гипертиреоза, выполненного F.S. Ashkar и соавторами [61], у 85 (15%) таких больных выявили измененные показатели функциональных проб печени. Субклинический гипертиреоз также может сопровождаться развитием патологии печени, причем в настоящее время такие изменения, по мнению некоторых авторов, гораздо чаще отмечают именно при субклинической, а не манифестной форме заболевания. Этот феномен объясняют своевременной диагностикой и ранним началом лечения клинически выраженного гипертиреоза, что позволяет предупредить формирование патологических процессов в печени [14, 62, 63]. В свою очередь нераспознанный субклинический гипертиреоз, протекающий в течение длительного времени, может привести к холестазу и воспалительным изменениям ткани печени, сопровождаться повышением уровня билирубина, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз [63]. Подобные изменения связывают с венозным застоем крови, относительной перивенулярной гипоксией, обусловленной повышенной при гипертиреозе потребностью печени в кислороде при отсутствии адекватного увеличения печеночного кровотока. Данные классического исследования, выполненного J. Solа и соавторами [64], позволили выявить при биопсии печени у больных с гипертиреозом такие неспецифические изменения, как внутрипеченочный холестаз, лобулярные воспалительные инфильтраты, состоящие из эозинофилов, а также гиперплазию клеток Купфера. В большинстве случаев нарушения структурно-функционального состояния печени обратимы после соответствующего лечения [14].
На сегодня наши знания о состоянии печени у больных с гипертиреозом базируются преимущественно на результатах исследований, выполненных в 70–90-х годах прошлого столетия [61, 64, 65], а при субклиническом гипертиреозе, как правило, ограни­чены сообщениями об отдельных случаях [63]. Новые же данные, посвященные данной проблеме и полученные из исследований с большим объемом выборки, в доступной литературе отсут­ствуют. На функциональное состояние печени у больных с гипертиреозом может оказывать влияние сопутствующая патология, а также лекарственные средства, применяемые для лечения как заболеваний ЩЖ, так и коморбидных состояний [66]. В связи с этим оценка структурно-функционального состояния печени как одного из основных органов метаболизма гормонов ЩЖ требует дальнейшего изучения в качественных, адекватно спланированных исследованиях, а контроль функционального состояния печени при наличии лабораторных признаков гипертиреоза можно считать оправданным.
В литературе также обсуждается влияние субклинических нарушений функции ЩЖ на иммунный статус организма [4, 67–70]. Однако большинство работ, посвященных этой проблеме, выпол­нены в экспериментальных условиях, а их результаты — противоречивы [4]. Описаны положительный эффект экзогенного Т4 на формирование гуморального иммунитета и фагоцитарную активность [67], активация метаболического пути транскрипционного фактора NF-κB в лимфоцитах при вызванном экспериментально гиперти­реозе у крыс [68], а также дозозависимый характер изменения фагоцитарной активности лейкоцитов при повышенной функции ЩЖ [69]. В то же время C.S. Bittencourt и соавторы [70] выявили подавление первичного ответа антител при гипертиреозе у крыс в условиях эксперимента. Для уточнения вопросов, касающихся воздействия гиперфункции ЩЖ (в том числе субклинической формы) на иммунный статус человека, необходимы дальнейшие исследования.
На основании имеющейся в настоящее время доказательной базы группой экспертов были предложены алгоритмы по диагностике субклинического гипертиреоза (схема 1), лечению этого состояния у пациентов молодого (схема 2) и пожилого возраста (схема 3), а также женщин в период пре- и постменопаузы (схема 4).
Таким образом, субклинический гипертиреоз является не только биохимическим понятием, но и состоянием, оказывающим ряд неблагоприятных воздействий на организм, требующим свое­временной диагностики, а в ряде случаев и лечения. Соблюдение предложенного алгоритма диагностики и лечения будет способствовать снижению риска для здоровья у пациентов с субклиническим гипертиреозом.
Источники
Gharib H., Tuttle R.M., Baskin H.J. et al. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90:581–585.
Krysiak R., Okopien D., Herman Z.S. Subclinical thyroid disorders. Pol.Merkur. Lekarski: 2006; 21 (126):573–578.
Cooper D.S. Approach to the patient with subclinical hyperthroidism. J Clin Endocrinol. Metab. 2007; 92:3–9.
Бондарь, Т.Н. Субклинические нарушения функции щитовидной железы / Т.Н. Бондарь // Annals of Mechnikov Institute. – 2008. – № 4. – C. 9–13.
Biondi B., Cooper D. S. The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction. Endocrine Reviews. 2008; 29:76–131.
Parle J.V., Maisonneuve P., Sheppard M.C. et al. Prediction of all-cause and cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a 10-year cohort study. Lancet 2001; 358:861–865.
Toft A.D. Clinical practice. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2001; 345:512–516
Shindler A.E. Thyroid function and postmenopause. Gynecol. Endocrinol. 2003; 17 (1): 79–85.
Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004; 291:228–238.
Ребров, Б.А. Диагностика и лечение субклинической диреоидной дисфункции / Б.А. Ребров, А.Б. Благодаренко, О.А. Реброва // Конспект эндокринолога. Часть 2: патология щитовидной железы, возрастной дефицит андрогенов [ред. и сост. А.Ю. Заславский, Н.В. Куприенко]. – Донецк: Издатель Заславский А.Ю., 2010. – С. 5–15.
Tunbridge W.M., Evered D. C., Hall R. et al. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey. Clin Endocrinol (Oxf) 1977; 7:481–493.
Franklyn J.A., Black E.G., Betteridge J., Sheppard M.C. Comparison of second and third generation methods for measurement of serum thyrotropin in patients with overt hyperthyroidism, patients receiving thyroxine therapy, and those with nonthyroidal illness. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78: 1368–1371.
Sowers M., Luborsky J., Perdue C. et al. Thyroid stimulating hormone (TSH) concentrations and menopausal status in women at the mid-life (SWAN). Clin Endocrinol (Oxf) 2003; 58:340–347.
Скударнова, И. М. Гормоны щитовидной железы: пособие для врачей / И.М. Скударнова, Н.В. Соболева, Н.В. Мычка // Кольцово: ЗАО «Вектор-Бест», 2006. – 32 с.
Bengel F.M., Nekolla S.G., Ibrahim T. et al. Effect of thyroid hormones on cardiac function, geometry, and oxidative metabolism assessed noninvasively by positron emission tomography and magnetic resonance imaging. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:1822–1827.
Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system. N Engl J Med 2001; 344:501–509.
Irwin K., Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Circulation 2007; 116:1725–1735.
Danzi K., Klein I. Thyroid hormone and blood pressure regulation. Curr Hypertense Rep. 2003; 5:513–520.
Boelaert K., Franklyn J.A. Thyroid hormone in health and disease. J Endocrinol 2005; 187:1–15.
Leese G.P., Jung R.T., Guthrie C. et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a comparison of those with a normal TSH to those with a suppressed TSH. Clin Endocrinol (Oxf) 1992; 37:500–503.
Gussekloo J., van Exel E., de Craen A.J. et al. Thyroid status, disability and cognitive function, and survival in old age. JAMA 2004; 292:2591–2599.
van den Beld A.W., Visser T.J., Feelders R.A. et al. Thyroid hormone concentrations, disease, physical function, and mortality in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6403–6409.
Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K. et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease. Arch Intern Med 2005; 165:2467–2472.
Cappola A.R., Fried L.P., Arnold A.M. et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults. JAMA 2006; 295:1033–1041.
Sgarbi J. A., Matsumura L. K., Kasamatsu T. S. et al. Subclinical thyroid dysfunctions are independent risk factors for mortality in a 7,5-year follow-up: the Japanese–Brazilian thyroid study. Eur. J. Endocrinol. 2010; 162 (3):569–577.
Ittermann T., Haring R., Sauer S. et al. Decreased serum TSH levels are not associated with mortality in the adult northeast German population. Eur. J. Endocrinol. 2010; 162 (3):579–585.
 Biondi B. Invited Commentary: Cardiovascular mortality in subclinical hyperthyroidism: an ongoing dilemma. Eur. J. Endocrinol. 2010; 162 (3):587–589.
Kahaly G.J., Dillmann W.H. Thyroid hormone action in the heart. Endocr Rev 2005; 26:704–728.
Sawin C.T., Geller A., Wolf P.A. et al. Low serum thyrotropin concentrations as a risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331:1249–1252.
Auer J.A., Scheibner P., Mische T. et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor for atrial fibrillation. Am Heart J 2001; 142:838–842.
Biondi B., Fazio S., Coltorti F. et al. Clinical case seminar: reentrant atrioventricular nodal tachycardia induced by levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2643–2645.
Aras D., Maden O., Ozdemir O. et al. Simple electrocardiographic markers for the prediction of paroxysmal atrial fibrillation in hyperthyroidism. Int J Cardiol 2005; 99:59–64.
Smit J.W., Eustatia-Rutten C.F., Corssmit E.P. et al. Reversible diastolic dysfunction after long-term exogenous subclinical hyperthyroidism: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6041–6047.
Shargorodsky M., Serov S., Gavish D. et al. Long-term thyrotropin-suppressive therapy with levothyroxine impairs small and large artery elasticity and increases left ventricular mass in patients with thyroid carcinoma. Thyroid. 2006; 16:381–386.
Tamer I., Sargin M., Sargin H. et al. The evaluation of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients with subclinical hyperthyroidism. Endocr. J. 2005; 52:421–425.
Volzke H., Robinson D.M., Schminke U. et al. Thyroid function and carotid wall thickness. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2145–2149.
Dorr M., Robinson D.M., Wallaschofski H. et al. Low serum thyrotropin is associated with high plasma fibrinogen. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:530–534.
Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity. Clin Endocrinol (Oxf) 2006; 64:323–329.
Sheu J.J, Kang J.H., Lin HC, Hyperthyroidism and risk of ischemic stroke in young adults: a 5-year follow-up study // Stroke: Journal of the American Heart Association, 2010 May; 41 (5):961–6.
Im S.H., Oh C.W., Kwon O.K. et al. Moyamoya disease associated with Graves disease: special considerations regarding clinical significance and management. J Neurosurg. 2005; 102:1013–1017.
Бывальцев, В.А. К вопросу о болезни моя-моя (Nishimoto-Takeuchi-Kudo) / В.А. Бывальцев, Й. Сузуки, Н. Хашимото // Неврологический журн. – 2009. – № 1. Режим доступа: http://railnsurgeryirk.ru/index.php/science-/90 - nishimototakeuchikudo [Просмотрено 20.08.2010].
Oomen H.A., Schipperijn A.J., Drexhage H.A. The prevalence of affective disorder and in particular of a rapid cycling of bipolar disorder in patients with abnormal thyroid function tests. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 45:215–223.
Kalmijn S., Mehta K.M., Pols H.A. et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk of dementia. The Rottherdam study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:733–737.
Dobert N., Hamscho N., Menzel C. et al. Subclinical hyperthyroidism in dementia and correlation of the metabolic index in FDG-PET. Acta Med Austriaca 2003; 30:130–133
van Osch L.A., Hogervorst E., Combrinck M., Smith A.D. Low thyroid-stimulating hormone as an independent risk factor for Alzheimer disease. Neurology 2004; 62:1967–1971
van der Cammen T.J., Mattace-Raso F., van Harskamp F., de Jager M.C. Lack of association between thyroid disorders and Alzheimer’s disease in older persons: a cross-sectional observational study in a geriatric outpatient population. J Am Geriatr Soc 2003; 51:884.
de Jong F.J., den Heijer T., Visser T.J. et al. Thyroid hormones, dementia, and atrophy of the medial temporal lobe. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2569–2573.
Roberts L.M., Pattison H., Roalfe A. et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the elderly associated with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med 2006; 145:573–581.
Kisakol G., Kaya A., Gonen S., Tunc R. Bone and calcium metabolism in subclinical autoimmune hyperthyroidism and hypothyroidism. Endocr J 2003; 50:657–661.
Abe E., Marians R.C., Yu W. et al. TSH is a negative regulator of skeletal remodeling. Cell 2003; 115:151–162.
Quan M.L., Pasieka J.L., Rorstad O. Bone mineral density in well-differentiated thyroid cancer patients treated with suppressive thyroxine: a systematic overview of the literature. J Surg Oncol 2002; 79:62–69.
Heemstra K.A., Hamdy N.A., Romijn J.A., Smit J.W. The effects of thyrotropin-suppressive therapy on bone metabolis in patients with well-differentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2006; 16:583–591.
Reverter J.L., Holgado S., Alonso N. et al. Lack of deleterious effect on bone mineral density of long-term thyroxine suppressive therapy for differentiated thyroid carcinoma. Endocr Relat Cancer 2005; 12:973–981.
Biondi B., Palmieri E.A., Klain M. et al. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options. Eur J Endocrinol 2005; 152:1–9.
Bauer D.C., Ettinger B., Nevitt M.C., Stone K.L. Risk for fracture in women with low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001; 134:561–568.
Ma R.C., Cheng A.Y., So W.Y., Hui D.S. Thyrotoxicosis and pulmonary hypertension. Am. J. Med. 2005; 118:927–928.
Merce J., Ferras S., Oltra C. et al. Cardiovascular abnormalities in hyperthyroidism: a prospective Doppler echocardiographic study. Am. J. Med. 2005; 118:126–133.
Paran Y., Nimrod A., Goldin Y., Justo D. Pulmonary hypertension and predominant right heart failure in thyrotoxicosis. Resuscitation. 2006; 69:339–341.
Marvisi M., Zambrelli P., Brianti M. et al. Pulmonary hypertension is frequent in hyperthyroidism and normalizes after therapy. Eur J Intern Med. 2006; 17: 267–271.
Curnock A.L., Dweik R.A., Higgins B.H. et al. High prevalence of hypothyroidism in patients with primary pulmonary hypertension. Am. J. Med. Sci. 1999; 318:289–292.
Ashkar F. S., Miller R., Smoak W. M., Gilson A.J. Liver Disease in Hyperthyroidism. South. Med. J. 1971; 64 (4): 462–465.
Терещенко, И. Субклинический гипертиреоз / И. Терещенко // Мед. газета, электронная версия. 17 декабря 2004 г. – № 100-101. Режим доступа: http://medgazeta.rusmedserv.com/2004/100-101/article_1185.html [Просмотрено 20.08.2010].
Soylu A., Gurkan Taskale M., Ciltas A. et al. Intrahepatic cholestasis in subclinical and overt hyperthyroidism: two case reports. J Med Case Reports. 2008; 2:116.
Sola J., Pardo-Mindan F.J., Zozaya J. et al. Liver changes in patients with hyperthyroidism. Liver. 1991; 11:193–197.
Thompson P., Strum D., Boehm T., Wartosfsky L. Abnormalities of liver function tests in thyrotoxicosis. Mil Med. 1978; 143:548–551.
Woeber K.A. Methimazole induced hepatotoxicity. Endocr Pract. 2002; 8:222–224.
Красных, М. С. Влияние экзогенного тироксина на формирование гуморального иммунного ответа и фагоцитарную активность / М.С. Красных, Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев // Мед. иммунология. – 2003. – Т.5, № 3–4. – С. 226–227.
Vinayagamoorthi R., Koner B.C., Kavitha S. et al. Potentiation ofr humoral imune response and activation of NF-kB pathway in lymphocytes in experimentally induced hyperthyroid rats. Cel. Immunol. 2005; 238:56–60.
Ланин, Д. В. Изменение функций фагоцитирующих клеток при экспериментальном тиреотоксикозе / Д.В. Ланин, Ю.И. Шилов, С.В. Ширшев // Мед. иммунология. – 2002. – Т.4, № 2. – С. 125–126.
Bittencourt C.S., Azzolini A.E., Ferreira D.A., Assis-Pandochi A.I. Antibody responses in hyperthyroid rats. Int. Immunopharmacol. 2007; 7:989–993.