В завершившемся в 2002 г. длительном двойном слепом сравнительном в параллельных группах исследовании с жесткими конечными точками ALLHAT было проведено сравнение 4 стратегий антигипертензивной терапии: с применением диуретика альфа-адреноблокатора, блокатора медленных кальциевых каналов и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) [16, 24, 31, 32]. В исследовании приняли участие 42 418 больных старше 55 лет с АГ с осложненным течением или факторами риска (инфарктом миокарда или инсультом в анамнезе, аортокоронарным шунтированием или коронарной ангиопластикой, гипертрофией левого желудочка (ЛЖ) сердца, сопутствующим сахарным диабетом (СД) 2-го типа, низким уровнем холестерола липопротеинов высокой плотности, курением). Пациенты получали тиазидный диуретик хлорталидон в дозе 12,5–15 мг/сут (15 255 больных), ингибитор АПФ лизиноприл в дозе 10–40 мг/сут (9054 больных), блокатор медленных кальциевых каналов амлодипин в дозе 2,5–10 мг/сут (9048 больных). Ветвь исследования, в которой пациенты получали альфа-адреноблокатор (9061 больной), была завершена досрочно в связи с тем, что этот препарат повышал риск развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 104% и общее число сердечно-сосудистых осложнений на 25%. Первичной конечной точкой исследования была смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) и нефатальный инфаркт миокарда, вторичными конечными точками — общая смертность, любые проявления ИБС, в том числе процедура реваскуляризации, фатальные и нефатальные инсульты, ХСН. Большинство пациентов продолжали начатую терапию весь период наблюдения. Через 6 лет хлорталидон продолжали принимать 80,5%, амлодипин 80,4%, лизиноприл 72,6 % пациентов.
Основным результатом исследования ALLHAT было отсутствие различий между представителями трех групп препаратов по влиянию на первичную конечную точку и некоторые вторичные конечные точки (общая смертность и частота любых проявлений ИБС). При этом частота инсультов оказалась на 15% выше в группе пациентов, получавших ингибитор АПФ, а частота развития декомпенсации ХСН на 38% (для тяжелых случаев декомпенсации со смертью или потребовавших госпитализации на 35%), чем в группе больных, получавших тиазидный диуретик. Эти данные позволили сделать основной вывод исследования: тиазидный диуретик превосходит блокатор медленных кальциевых каналов амлодипин и ингибитор АПФ лизиноприл по влиянию минимум на одно из главных сердечно-сосудистых осложнений и при этом его стоимость ниже. Поэтому именно тиазидные диуретики необходимо рассматривать в качестве средств первой линии в лечении АГ.
Сегодня тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные (индапамид) диуретики широко используются при лечении АГ в качестве препаратов первой линии, чаще в комбинированной терапии. Они отличаются высокой эффективностью, доказанной способностью предотвращать сердечно-сосудистые осложнения, снижать смертность и выраженность гипертрофии ЛЖ сердца, низкой или умеренной стоимостью. Назначение петлевых диуретиков (фуросемид, торасемид) в лечении больных с АГ ограничено случаями повышения АД на фоне почечной недостаточности (креатинин более 220 мкмол/л) или ХСН, сопровождающейся задержкой жидкости [4].
Основным механизмом действия тиазидных диуретиков (производных бензотиадиазина) является подавление реабсорбции NaCl в проксимальных канальцах и блокирование его транспорта в дистальных канальцах почек. Тиазидоподобные диуретики не являются производными бензотиадиазина, но механизм их действия на уровне дистальных канальцев почек аналогичен таковому тиазидных диуретиков.
Выделяют два поколения тиазидных/тиазидоподобных диуретиков [2]. К первому относят производ­ные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид) и фталимидина (хлорталидон), ко вто­рому — производные хлорбензамида (индапамид) и квиназолина (метолазон). Современные диуретики второго поколения (в Украине зарегистрирован индапамид), в отличие от тиазидных диуретиков первого поколения, увеличивают скорость клубочковой фильтрации и оказывают натрийуретический эффект у больных с хронической почечной недостаточностью [3].
Индапамид обладает натрийуретическим действием, что характерно для всех тиазидных/тиазидоподобных диуретиков. Однако антигипертензивный эффект препарата обусловлен не только его диуретическим действием, которое при применении рекомендованных доз не выражено. Индапамид имеет прямой вазодилатирующий эффект, обусловленный способностью препарата [8]:
устранять перегрузку сосудистой стенки натрием и уменьшать ее гиперактивность к вазопрессорным агентам (катехоламины, ангиотензин II и др.);
блокировать медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудистой стенки;
повышать синтез простациклина в сосудистой стенке и простагландина Е2 почкой;
подавлять синтез эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора.
В Украине существуют две лекарственные формы индапамида: индапамид с немедленным высвобождением (immediate release, IR) и новая форма с пролонгированным высвобождением (sustained release, SR), применение которой способствует устранению пиковых подъемов концентрации препарата в плазме, обеспечивая ее стабильность, что позволило снизить суточную дозу с 2,5 мг/сут до 1,5 мг/сут с сохранением клинического эффекта [13].
Эффективность монотерапии индапамидом доказана в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях PATS, LIVE, NESTOR и X-cellent.
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Post-stroke Antihypertensive Treatment Study (PATS) приняли участие 5665 больных с АГ, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (средний возраст 60 лет). В этом исследовании снижение АД на 5/2 мм рт. ст. на фоне терапии индапамидом IR в дозе 2,5 мг/сут сопровождалось снижением риска повторного фатального и нефатального инсульта на 28% [27].
В контролируемом сравнительном исследовании Left Ventricular Hypertrophy: Indapamide versus Enalapril (LIVE) с участием 505 больных с мягкой и умеренной АГ было показано, что монотерапия индапа­мидом SR (1,5 мг/сут) и монотерапия эналаприлом (20 мг/сут) приводила к одинаковому снижению АД, однако диуретик вызывал более выраженный регресс гипертрофии ЛЖ сердца, чем ингибитор АПФ [19].
В рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании Natrilix SR vs Enalapril Study in Type 2 Diabetic Hypertensives with L Microalbuminuria (NESTOR) изучали способность индапамида SR уменьшать микроальбуминурию у 570 больных с АГ и СД 2-го типа. Было показано, что антигипертензивная эффективность и способность снижать уровень микроальбуминурии индапамида (1,5 мг/сут) и ингибитора АПФ эналаприла (20 мг/сут) равные [25].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension (X-cellent) с участием 1758 больных с АГ (в том числе с изолированной систолической АГ) сравнивали антигипертензивную эффективность и переносимость ин­дапамида SR (1,5 м/сут), амлодипина (5 мг/сут) и кандесартана (8 мг/сут) [23]. Все три стратегии лечения приводили к сопоставимому снижению АД, достоверному по сравнению с плацебо: при лечении индапамидом — на 16,7/7,4 мм рт. ст., кандесартаном — на 15,9/8,3 мм рт. ст., амлодипином — на 16,2/8,9 мм рт. ст. Эти три препарата продемонстрировали положительное действие на жесткость стенок артерий [20, 22]. В этом исследовании было показано также одинаковое снижение АД у больных с изолированной систолической АГ диуретиком, блокатором рецепторов ангиотензина II и блокатором медленных кальциевых каналов при достоверно лучшем контроле пульсового АД и суточного систолического АД индапамидом по сравнению с амлодипином [21].
Доказана эффективность индапамида у пациентов старческого возраста [6, 17]. Влияние индапамида SR на риск развития инсульта у больных с АГ старше 80 лет с уровнем систолического АД более 160 мм рт. ст. и высоким риском сердечно-сосудистого заболевания (инфаркт или инсульт в анамнезе, курение, сахарный диабет 2-го типа, повышенный уровень общего холестерола) было изучено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Hypertension in the Very Elderly Trial (HYVET) [9, 10]. В этом исследовании терапия индапамидом в дозе 1,5 мг/сут (частично с присоединением периндоприла 2–4 мг/сут) снижала риск развития фатального и нефатального инсульта на 30%, риск смерти от всех причин на 21% и риск развития ХСН на 64% у пациентов старше 80 лет.
Несмотря на все выгоды для пациента с АГ, которые обеспечивают тиазидные/тиазидоподобные диуретики, их прием может сопровождаться нежелательным действием вследствие чрезмерной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), электролитными нарушениями (гипокалиемия), нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и гиперурикемией. Однако большинство нежелательных эффектов диуретиков наблюдают при их использовании в высоких дозах. Применение рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов (сочетание антигипертензивных препаратов, обладающих аддитивным действием и способностью взаимно корригировать включение контррегуляторных систем) позволяет их нивелировать.
Оптимальной в настоящее время признана комбинация ингибитора АПФ и диуретика. Длительный прием диуретика может сопровождаться чрезмерной активацией РААС и электролитными нарушениями (прежде всего гипокалиемией). Ингибитор АПФ предупреждает развитие гипокалиемии, гиперури­кемии, дислипидемии, нарушений углеводного обмена, которые возможны при применении диуретика в виде монотерапии. Кроме того, гиперренинемия, развившаяся на фоне приема диуретика, создает «субстрат» для более выраженного антигипертензивного действия ингибитора АПФ [1].
Эффективность комбинации диуретика и ингибитора АПФ на базе индапамида SR изучена в ряде контролируемых исследований [5, 7, 11, 12–15, 18, 26, 28–30].
В крупном рандомизированном исследовании Action in Diabetes and VAscular disease — preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) было изуче­но влияние комбинированной антигипертензивной терапии (периндоприл + индапамид SR) на риск развития сердечно-сосудистых осложнений у  больных с СД 2-го типа [5, 30]. В исследование были включены 11 140 больных  с АГ, СД 2-го типа и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (макро- и микрососудистыми заболеваниями в анамнезе у 40%, микроальбуминурией у 25% пациентов). Период наблюдения составил в среднем 4,3 года. Полученные результаты показали, что фиксированная комбинация индапамида и периндоприла хорошо переносилась больными с СД 2-го типа и достоверно снижала риск развития основных сердечно-сосудистых событий, включая смерть. Такая терапия приводила к снижению риска смерти от сердечно-сосудистых причин на 18%, риска смерти от всех причин на 14%, риска развития микрососудистых осложнений на 14% (преимущественно за счет снижения риска развития микроальбуминурии на 21%).
Целью двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого иссле­дования  Perindopril protection against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) было определение влияния антигипертензивной терапии ингибитором АПФ периндоприлом в сочетании с диуретиком или без диуретика (индапамид SR) на частоту развития инсульта у больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга в анам­незе [28, 29]. 6105 больных были рандомизированы для получения периндоприла, комбинации индапамид/периндоприл либо плацебо. Главным результатом этого исследования было значительное снижение относительного риска инсульта на 28% в группе больных, получавших комбинированную терапию на базе индапамида. Было отмечено достоверное уменьшение количества инсультов всех типов и степеней тяжести с наибольшей степенью снижения риска возникновения геморрагического инсульта (на 50%) независимо от наличия или отсутствия АГ и СД 2-го типа.
В Российском открытом исследовании ЭПИГРАФ-1 оценивали эффективность комбинации индапамида и ингибитора АПФ эналаприла. Особенностью исследования была оценка различных дозовых режимов ингибитора АПФ на фоне постоянной дозы индапамида IR (2,5 мг/сут). В исследовании приняли участие 89 врачей 38 поликлиник из 17 городов России [1], были включены 550 больных с АГ (эссенциальная АГ и симптоматическая АГ почечного генеза) с повышением АД более 160/90 мм рт. ст. (в среднем — 174,1±100,6 мм рт. ст). К концу исследования в общей группе больных среднее давление составило 137,3/83,1 мм рт. ст., а целевой уровень АД был достигнут у 70% пациентов. Средняя доза эналаприла составила 15,2 мг/сут. Эффективность комбинации индапамида и эналаприла не зависела от пола, возраста и причины повышения АД (эссенциальная, ренальная). Были отмечены особые преимущества такой комбинированной терапии у женщин с недостаточным ответом на монотерапию эналаприлом. Анализ результатов исследования ЭПИГРАФ показал, что изучаемая комбинация оптимальна у пациентов с уровнем систоличе­ского АД (САД) 160–170 мм рт. ст., при более высоком АД целесообразно повышать дозу эналаприла до 40 мг/сут.
Исследование ЭПИГРАФ, проведенное в условиях реальной амбулаторной практики, продемонстрировало также востребованность и определенные преимущества нефиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов, которые дают возможность подходить индивидуально к назначению их компонентов. На основании результатов этого исследования были предложены три режима комбинированной антигипертензивной терапии, базирующихся на постоянной дозе индапамида (2,5 мг индапамида IR или 1,5 мг индапамида SR): с дополнительным назначением эналаприла 10 мг 1 раз в сутки (для пациентов с АГ I степени), 10 мг 2 раза в сутки (для пациентов с АГ II степени) и 20 мг 2 раза в сутки (для пациентов с АГ III степени).
Сегодня тиазидные/тиазидоподобные диуретики являются основным компонентом антигипертензивной терапии. В Украине зарегистрирован один тиазидоподобный диуретик — индапамид. Контролируемые клинические исследования продемонстировали, что монотерапия индапамидом SR:
оказывает антигипертензивный эффект, сопоставимый с антигипертензивным эффектом эналаприла, кандесартана, амлодипина, обеспечивает лучший контроль пульсового и суточного САД, чем монотерапия амлодипином (X-cellent);
способствует снижению риска повторного фатального или нефатального инсульта на 28% (PATS);
превосходит эналаприл по способности вызывать обратное развитие гипертрофии ЛЖ сердца (LIVE);
уменьшает подобно эналаприлу микроальбуминурию у больных с АГ и сахарным диабетом 2-го типа (NESTOR);
снижает у пациентов старше 80 лет риск развития фатального и нефатального инсульта на 30%, смерти от всех причин на 2% и развития ХСН на 64% (HYVET).
Рандомизированные клинические исследования показали, что применение индапамида в комбинации с ингибитором АПФ (периндоприл, эналаприл), помимо выраженного антигипертензивного эффекта:
у больных с АГ и СД 2-го типа снижает риск смерти от сердечно-сосудистых причин на 18%, риск смерти от всех причин на 14% и риск развития микрососудистых осложнений на 14% (ADVANCE);
у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе независимо от наличия или отсутствия АГ и СД 2-го типа снижает относительный риск инсульта на 28%, в том числе геморрагического инсульта на 50%, и нефатального инфаркта миокарда на 38% (PROGRESS);
позволяет независимо от пола и возраста достичь целевого уровня АД у 70% больных с АГ различного генеза при исходном уровне АД 160/90 мм рт. ст. и выше (ЭПИГРАФ).
Эти данные убедительно доказывают эффективность применения индапамида SR в лечении больных с АГ, при профилактике поражения органов-мишеней (как в виде монотерапии, так и в комбинации с ингибитором АПФ), что подтверждает его место среди препаратов первого ряда в терапии таких больных.
Литература
Беленков Ю.Н. Мареев Ю.В от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертензии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования // Сердце. – 2005. – № 4. – С. 159–164.
Малая Л.Т. Хроническая сердечная недостаточность / Л.Т. Малая, Ю.Г. Горб. – Х.: Издательство «Торсинг», 2002. – 768 с.
Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практических врачей / Е.И. Чазов [и др.]; под ред Е.И.Чазова, Ю.Н. Беленкова. – М.: ЛИТЕРА, 2006. – 972 с.
Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. 4-е видання, виправлене та доповнене. – К.: ПП ВМБ, 2008. – 80 с.
ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial // Lancet. – 2007, September 2. – DOI: 0.1016/S0140-6736(07)61303-8.
Ambrosioni E. Low-dose antihypertensive therapy with 1,5 mg SR Indapamide: results of randomized double-blind controlled studies // J. Hypertens. – 1998. – V. 19. – 1677–1684.
Asmar R., London G., O’Rourke M. et al. Amelioration of arterial properties with a perindopril-indapamide very-low-dose combination // J. Hypertens. Suppl. – 2001. – V. 19 (Suppl. 4). – S15–S20.
Bataillard A., Schiavi P., Sassard J. Pharmacological properties of indapamide// Clin.Pharma-cokinet. – 1999. – V. 37 (suppl. 1). – P. 7–12.
Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al. the HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older // N. Engl. J. Med. – 2008. – Vol. 358. – P. 1887–1898.
Beckett N.S., Peters R., Fletcher A.E. et al; the HYVET Study Group. Treatment of Hypertension in Patients 80 Years of Age or Older // N. Engl. J. Med. – 2008. – V. 358. – P. 18–28.
Dahlof B. The PICXEL study benefits of a low dose combination on left ventricular hypertrophy reduction. XIV European Meeting on Hypertension, Paris, 2004.
Dahlof В., Gosse P., Gueret 0. et al. THE P.I.C.X.E.L study: benefits of Preterax on LVH reduction. J. Hypertens., 2004, 22 (Suppl. 2), S410, Abstract S9.
Damien G., Huet de Barochez B., Schiavi P. Galenic development and pharmacokinetic profile of indapamide sustained release 1,5 mg // Clin. Pharmacokinet. – 1999. – Vol. 37 (Suppl. 1). – P. 13–19.
de Luca N., Asmar R., London G. et al. Selective reduction of cardiac mass and central blood pressure on low-dose combination perindopril/indapanude in hypertensive subjects// J. Hypertens. – 2004. – V. 22 (8). – P. 1623–1630.
de Luca N., Mallion J., O’Rourke M. et al. Regression of left ventricular mass in hypertensive patients treated with penndopril/indapamide as a first-line combination: the REASON echocardiography study // Am. J. Hypertens. – 2004. – V. 17. – P. 660–667.
Fagard R.H. The ALLHAT trial: strengths and limitations // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 229–232.
Fusgen I., Schutz D. Use of indapamide SR in elderly patients in general practice. Results of a prospective study of 3034 elderly mulyimorbid patients // Eur. J. Ger. — 2001. – V. 3(4). – 2–6.
Gosse P., Dubourg 0., Gueret P et al. Efficacy of very low dose perindopril 2 mg/indapamide 0,625 mg combination on left ventncular hypertrophy in hypertensive patients: the P.I.C.X.E.L. study rationale and design // J. Hum. Hypertens. – 2002. – V. 16. – P. 653–659.
Gosse P., Sheridan P., Zannad F. et al. Regression of Left Ventricular Hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1/5 mg versus enalapril 20 mg; the LIVE study // J. Hypertens. – 2000. – V. 18. – P. 1465–75.
London G., Schmiede R., Calvo C. // Ibid. – 2004. – 22 (Suppl. 2). – S384–S113.
London G.M., Calvo C., Schmeider R., Asmar R. Indapamide SR antihypertensive efficacy versus candesartan and amlodipine in isolated systolic hypertensive patients: the X-CELLENT ISH subset // J. Hypertens. – 2004. – Vol. 22 (Suppl. 2). – P. S113.
London G.M., Schmeider R., Calvo C. Applanation tonometry: systolic blood pressure and pulse pressure under treatment with indapamideSR versus candesartan and amlodipine: the X-CELLENT tonometry study // J. Hypertens. – 2004. – Vol. 22 (Suppl. 2). – P. S275.
London G.M., Schmeider R., Calvo C. et al. On behalf of the X-CELLENT study investgators. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X-CELLENT study // Am. J. Hy-pertens. – 2006. – Vol. 19. – P. 113–121.
Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic (The antihypertensive and lipid lowering treatment to prevent heart attack trial — ALLHAT) // J. A. M. A. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981–2997.
Marre M., Puig J.G., Kokot F. et al. Equivalence of indapamide SR and enalapril on microalbuminuria reduction in hypertensive patients with type 2 diabetes: the NESTOR Study // J. Hypertens. – 2004. – V. 22. – P. 1613-22.
Mogensen С., Viberti G., Halimi S. et al. Effect of low-dose penndopril/indapamide on albuminuria in diabetes. Preterax in albuminuria regression: PREMIER // Hypertension. – 2003. – V. 41. – P. 1063–1071.
PATS Collaborating Group. Post-stroke antihypertensive treatment study. A preliminary result. // Med. J. (Engl.). – 1995. – 108(9). – 710–7.
PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack // Lancet. – 2001. – V. 358 (9287). – P. 1033–1041.
PROGRESS Collaborative Group. Randomized trial perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1033–1041.
The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. – 2008. – 358. – 2560-2572.
Williams B. Drug treatment of hypertension // Brit. Med. J. – 2003. – Vol. 326. – P. 61–62.
Zanchetti A., Mancia G. The ALLHAT trial: a verdict or a challenge? // J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 223.