В 1736 г. G.M. Lancisi в книге «De Motu Cordis et Aneurysmatibus» описал семью, в четырех поколениях которой отмечали заболевание, проявляющееся сердцебиением, сердечной недостаточностью (СН) и ВС [81]. Термин «аритмогенная дисплазия ПЖ» был предложен G. Fontaine и соавторами в 1977 г. [60], которые описали 6 случаев стойкой ЖТ у больных без явной сердечной патологии. В 1982 г. F. Mаrcus et al. [87] предложили термин «АКМП ПЖ» или «аритмогенная болезнь ПЖ», впервые описали фиброзно-жировое замещение миокарда ПЖ и клинические проявления этого заболевания на основании наблюдения за 24 пациентами.

Согласно определению Рабочей группы по заболеваниям миокарда и перикарда Европейского общества кардиологов (2008 г.) [53], АКМП ПЖ — заболевание мышцы сердца, характеризующееся прогрессирующим замещением миокарда ПЖ жировой и фиброзной тканью в пределах так называемого треугольника дисплазии, находящегося между выносящим и приносящим путями ПЖ и верхушкой сердца.

Эпидемиология. Распространенность АКМП ПЖ точно неизвестна, поскольку заболевание часто протекает бессимптомно, трудно диагностируется и относительно недавно идентифицировано. Тем не менее АКМП ПЖ относят к редким заболеваниям, частота которого составляет 1:2000–1:5000 [34]. По данным S. Peters [106], аутосомно-доминантные (АД) формы АКМП ПЖ встречаются чаще — от 1:1000 до 1:1250. В некоторых регионах Италии (Венеция) и Греции (остров Наксос) распространенность этого заболевания еще выше и составляет 0,4–0,8% [128]. В 80% случаев АКМП ПЖ выявляют в возрасте до 40 лет [1], в 3 раза чаще у мужчин [44, 47, 123, 133]. АКМП ПЖ является одной из причин ВС у молодых людей, особенно у спортсменов [5, 10, 33, 42, 125, 130]. E. Larsson и соавторы [82] проанализировали данные аутопсии 16 внезапно умерших молодых спортсменов — АКМП ПЖ диагностировали у каждого четвертого из них. В исследовании, проведенном G. Thiene и соавторами [130], гистологические признаки АКМП ПЖ были выявлены у 20% пациентов, умерших внезапно в возрасте до 35 лет. D. Corrado и соавторы [41] считают АКМП ПЖ причиной ВС у 26%
детей и молодых людей, умерших от сердечно-сосудистых причин в возрасте до 20 лет.

Этиология и патогенез АКМП ПЖ изучены недостаточно. Результаты проведенных исследований и открытие мутаций генов, ответственных за развитие АКМП ПЖ, прежде всего генов, кодирующих десмосомальные белки, улучшили понимание этиологии и патогенеза этого заболевания [30, 47, 68, 70, 109, 113, 123, 124, 133]. Известно, что в 30–50% случаев заболевание имеет наследственный характер [5, 10, 34, 45]. В основе большинства случаев АКМП ПЖ лежит АД-тип наследования, однако выделяют и аутосомно-рецессивные формы (АР) этого заболевания (синдром Наксоса и синдром Карваяла) [28, 112]. Генетические изменения были обнаружены в белках десмосом, которые ответственны за межклеточные контакты [8, 120]. Идентифицированы гены, кодирующие пять десмосомальных белков [71]: плакоглобин (JUP) [91], десмоплакин (DSP) [101, 114], плакофилин-2 (PKP2) [17, 68], десмоглеин-2 (DSG2) [9, 17, 109], десмоколлин-2 (DSC2) [17, 72, 124], а также трансформирующий фактор роста β3 (TGF-β) [16], трансмембранный протеин 43 (TMEM43) [93] и сердечные рианодиновые рецепторы (RyR2), регулирующие высвобождение кальция саркоплазматическим ретикулумом [53] (табл. 1). Дополнительно к генетическим причинам АКМП ПЖ предложены теории, в которых в качестве самостоятельных причин или способствующих факторов, рассматривают дизонтогенез [3, 15];
дегенеративные [15], инфекционные или воспалительные процессы [69, 110]; апоптоз [84] и трансдифференциацию кардиомиоцитов [50]. Теория дизонтогенеза является в значительной степени исторической, согласно которой АКМП ПЖ является формой аномалии Уля, или «пергаментного сердца», — врожденной гипоплазии миокарда ПЖ [3, 15, 67]. Дегенеративная теория предполагает, что АКМП ПЖ — следствие гибели кардиомиоцитов из-за унаследованного метаболи-
ческого или ультраструктурного дефекта. Возможный дефект картирован на хромосоме l4q23 к q24 [15, 113]. Эта область кодирует ген альфа-актинина, который структурно гомологичен аминотерминальному домену дистрофина. В соответствии с этой теорией АКМП ПЖ рассматривали как «миокардиальную дистрофию» [15]. Описан случай АКМП ПЖ с вовлечением скелетных мышц в шведской семье, у членов которой дефект был локализован на хромосоме 10q22.3 [92]. Согласно инфекционной или воспалительной теории АКМП ПЖ рассматривают как следствие перенесенного миокардита, особенно вирусного [15]. Повреждение и гибель кардиомиоцитов могут происходить и в результате воспалительной инфильтрации, которая, вероятно, играет важную роль в развитии жизнеопасных аритмий [15, 35, 128]. Роль кардиотропных вирусов в патогенезе этого заболевания подтверждает их обнаружение в миокарде больных
с АКМП ПЖ [19, 23]. G. Fontaine et al. [59] выявили воспалительные инфильтраты в миокарде у 8 из 27 пациентов с АКМП ПЖ. В эксперименте на животных было описано сходное с АКМП ПЖ поражение ПЖ с развитием его недостаточности и желудочко вымиаритмиями с высоким риском ВС [12, 63]. У мышей, инфицированных вирусом Коксаки В3, развивался некроз кардиомиоцитов ПЖ с инфильтрацией мононуклеарными клетками и последующим образованием аневризмы ПЖ [110]. Однако F. Calabrese et al. [22] считают, что энтеровирусы не играют большой роли в этиопатогенезе АКМП ПЖ, что, однако, не исключает необходимости дальнейших исследований для изучения роли других инфекционных агентов и определения их возможного участия в инициировании апоптоза. Z. Mallat et al. [84], M. Valente et al. [132] выявляли признаки апоптоза в биоптатах миокарда больных с АКМП ПЖ и в миокарде умерших от этого заболевания. Теорию апоптоза подтверждает высокий уровень цистеин-протеазы (CPP-32), обнаруженный в миокарде ПЖ у 6 из 8 пациентов с АКМП ПЖ, что не характерно для здоровых лиц [84]. Теория трансдифференциации базируется на гипотезе о трансдифференциации кардиомиоцитов в адипоциты [50]. Патогенез АКМП ПЖ. Десмосомы являются специализированными структурами, которые обеспечивают механическую связь между клетками. Кроме того, десмосомы являются медиаторами внутри- и межклеточного путей трансдукции сигнала. В соответствии с общепринятой гипотезой о «дефектной десмосоме» генетически детерминируемые нарушения целости десмосом являются основным фактором в развитии АКМП ПЖ [11]. Считается, что недостаток белка или встраивание генетически измененного белка в сердечные десмосомы может вызывать нарушение сцепления кардиомиоцитов во вставочных дисках, особенно в условиях механического стресса (что наблюдается при больших физических нагрузках), приводящее к прогрессирующей дегенерации кардиомиоцитов и их гибели с последующим фиброзно-жировым замещением [34, 111]. Эта гипотеза объясняет, почему при АКМП ПЖ в патологический процесс главным образом вовлекаются тонкостенные области ПЖ и заднебоковые области ЛЖ, которые структурно более уязвимы при механическом напряжении [111]. Патогномоничному АКМП ПЖ фиброзно-жировому замещению кардиомиоцитов ПЖ предшествуют изменения в десмосомах, связанные с мутацией генов, их кодирующих, и ассоциированная с ними ремоделяция соединений между клетками, что подтверждено результатами исследования, проведенного A. Asimaki et al. [7], которые установили, что изменение локализации десмосомальных белков выявляют в миокарде ПЖ таких больных еще до его фиброзно-жирового замещения. Исследование, проведенное E. Garcia-Gras et al. [64], показало торможение канонического Wnt/β-катенин-сигнального пути через факторы транскрипции семейства Tcf/Lef при дефиците десмоплакина у мышей, которое рассматривали как один из альтернативных молекулярных механизмов патогенеза АКМП ПЖ. В этом же исследовании было выявлено, что недостаток десмосомального белка десмоплакина приводит к ядерной транслокации плакоглобина и повышенной экспрессии адипогенных и фиброгенных генов с развитием фиброзно-жировой инфильтрации ПЖ, дилатации полостей сердца и желудочковых аритмий. Эти данные подтвердили роль Wnt/β-катенин-сигнального дефекта, принимающего участие в построении белков адгезии клеток, не только в качестве пассивного посредника в обеспечении механической связи между клетками, но и в качестве регулятора формирования сердца, дифференцировки кардиомиоцитов и поддержания архитектоники миокарда [64]. Ультраструктурные исследования миокарда у пациентов с выявленными мутациями генов, ответственных за развитие АКМП ПЖ, показали, что у таких больных происходит ремоделяция вставочных дисков и уменьшение числа десмосом [11], что приводит к нарушению механического сцепления кардиомиоцитов и их гибели с фиброзно-жировым замещением [11, 64, 78, 79, 105, 116], нарушению передачи возбуждения и проведения импульса [78, 79, 116], являющихся субстратом для возникновения re-entry и желудочковых нарушений ритма сердца [21, 54]. Гетерогенность миокарда ПЖ (наличие мышечной, фиброзной и жировой ткани) с различными электрофизиологическими характеристиками является основанием для развития в дальнейшем нарушений ритма сердца [2]. Опасные для жизни желудочковые нарушения ритма сердца могут наблюдаться в течение так называемой горячей фазы гибели кардиомиоцитов в виде ФЖ или позже в виде рецидивирующих ЖТ, связанных с макро re-entry [34]. Патоморфологические изменения при АКМП ПЖ состоят в прогрессирующем замещении миокарда фиброзно-жировой тканью [5, 80]. В ранней стадии заболевания структурные изменения могут отсутствовать или ограничиваются ПЖ. Наиболее типично поражение ПЖ в так называемом треугольнике дисплазии [88]. Дисплазия в этой области приводит к истончению стенки и образованию аневризм с характерной локализацией [15, 128]. Замещение миокарда начинается в субэпикардиальных слоях и распространяется в направлении эндокарда [57, 103]. Прогрессирование заболевания характеризуется диффузным поражением миокарда ПЖ и вовлечением миокарда ЛЖ, для которого наиболее характерно поражение заднебоковой области [15, 35, 122, 128]. При аутопсии 20 больных с АКМП ПЖ, умерших внезапно, замещение жировой тканью составило ½ толщины свободной стенки ПЖ в 27% случаев, 2/3 толщины стенки в 28% случаев, а в 45% случаев в патологический процесс была вовлечена вся толщина стенки ПЖ [62].

ЛЖ сердца вовлекается в патологический процесс более чем в половине случаев заболевания [15, 35, 100, 128]. Однако имеются данные, согласно которым может наблюдаться преимущественное поражение ЛЖ [102, 121], которое встречается редко [24] и связано с дефектом гена десмоплакина [34]. Жировая инфильтрация ПЖ не считается достаточным морфологическим признаком АКМП ПЖ, так как небольшие отложения жира в эпикарде и миокарде переднебоковой и апикальной областей ПЖ, увеличивающиеся с возрастом и по мере возрастания массы тела, наблюдают у здоровых лиц [14]. Так, G. Fontaine et al. [56] при аутопсии 140 пациентов без заболеваний сердца в анамнезе обнаруживали отложения жира, зависящие от возраста, в миокарде ПЖ более чем в 50% случаях. Во избежание гипердиагностики АКМП ПЖ A. Angeline и соавторы [6] предложили в качестве критерия этого заболевания наличие в образцах 3% фиброзной ткани и более 40% — жировой. Наличие фиброзного замещения и дегенеративных изменений кардиомиоцитов в дополнение к их жировому замещению является существенным для диагностики АКМП ПЖ [6, 10]. Клиническая картина АКМП ПЖ. Клинические проявления АКМП ПЖ наиболее часто развиваются в возрасте 20–50 лет, хотя описаны в возрасте от 2 до 70 лет [48]. У 8% больных развитие клинических проявлений отмечалось до наступления половой зрелости или после 50 лет [48]. Основными симптомами АКМП ПЖ являются сердцебиение (в 60% случаев), кардиалгия (в 46% случаев), синкопальные состояния (в 40% случаев), перебои в работе сердца (более 50% случаев) и ВС (в 26% случаев). Характерны также головокружение, одышка, повышенная утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам и другие симптомы СН [5, 48, 52, 57, 70, 85, 87, 117]. Наиболее часто при АКМП ПЖ возникают такие потенциально угрожающие жизни желудочковые нарушения ритма сердца, как ЖТ и ФЖ, являющиеся причиной ВС молодых людей и спортсменов [10, 48, 73, 107, 125]. ФЖ редко развивается у лиц старших возрастных групп с длительным анамнезом АКМП ПЖ [10]. По данным D. Corrado и соавторов [33], N.E. Bowles et al. [19], частота ВС при АКМП ПЖ снижается после 40 лет. Развитие ФЖ связывают с прогрессированием заболевания вследствие острой гибели кардиомиоцитов и реактивного воспаления [15]. Важным прогностическим фактором при АКМП ПЖ являются синкопальные состояния [48, 86]. На поздних стадиях заболевания при прогрессировании замещения миокарда ПЖ фиброзно-жировой тканью и вовлечении в патологический процесс ЛЖ возможно развитие бивентрикулярной СН [34], что характерно для 10–20% больных с АКМП ПЖ [74]. Клинические проявления АКМП ПЖ изменяются с возрастом и в зависимости от стадии заболевания [97]. Вероятно, генетические изменения и такие модифицирующие факторы, как физическая нагрузка и/или вирусный миокардит, могут вносить свой вклад в эту изменчивость [19, 42]. При АКМП ПЖ описаны 4 стадии заболевания [129]:

•  латентная (скрытая, доклиническая) стадия;
•  стадия электрических нарушений;
•  стадия правожелудочковой СН;
•  стадия бивентрикулярной СН.

Латентная стадия заболевания характеризуется асимптоматичностью, однако риск ВС вероятен исключительно при физической нагрузке [99]. В стадии электрических нарушений появляются симптомные нарушения ритма сердца и морфологические изменения ПЖ. Впоследствии диффузное поражение может приводить к развитию бивентрикулярной СН с желудочковыми нарушениями ритма сердца и без них. В заключительной стадии заболевание может напоминать дилатационную КМП [15, 35, 85].

Диагностические критерии АКМП ПЖ. В 1994 г. Рабочей группой Европейского общества кардиологов приняты диагностические критерии АКМП ПЖ [90], в которые были включены структурные, гистологические, электрокардиографические (ЭКГ) и эхокардиографические (эхоКГ) признаки, нарушения ритма сердца и данные семейного анамнеза, которые, хотя имеют высокую специфичность, но обладают низкой чувствительностью в ранней стадии и при генетически обусловленной форме заболевания. В 2010 г. эти диагностические критерии с целью повысить чувствительность диагностических критериев при сохранении высокой специфичности были пересмотрены [88]. Разделение на большие и малые критерии было сохранено, включены новые диагностические методы исследования (в том числе генетический анализ) и предложены количественные характеристики критериев (табл. 2).

Диагностика АКМП ПЖ затруднена. Рутинные методы обследования больных с подозрением на АКМП ПЖ включают сбор клинического и семейного анамнеза, физикальное обследование, рентгенографию органов грудной клетки, ЭКГ в 12 отведениях, 24-часовой мониторинг ЭКГ, сигнал-усредненную ЭКГ, стресс-тест и двухмерную эхоКГ [97]. При необходимости показано проведение МРТ, рентгеноконтрастной вентрикулографии и ЭМБ.

Изменения на ЭКГ у больных с АКМП ПЖ отражают нарушения деполяризации и реполяризации и проявляются [43, 96, 137]:

    * инверсией зубца Т в правых грудных отведениях (в 60% случаев) [52, 96]. Отрицательный зубец Т чаще наблюдают у больных с выявленными мутациями генов (р<0,002), особенно часто при наличии мутации гена плакофиллина-2 [17];

    * эпсилон-волной (в 30% случаев) — низкоамплитудными электрическими потенциалами, которые регистрируются в виде «зазубрины» в конечной части комплекса QRS и в начале сегмента ST. Высокоспецифичны для АКМП ПЖ и отражают замедление деполяризации миокарда ПЖ [43, 96, 137];

    * снижением амплитуды комплекса QRS и продолжительностью фильтрованного комплекса QRS более 114 мс [88]. Чувствительность уширения комплекса QRS более 110 мс составляет 55%, специфичность — 100% [61]. Наблюдается в 75% случаев АКМП ПЖ [108];

    * продолжительностью зубца S более 55 мс [96]. Регистрируется в 84% случаев заболевания [108];

    * нарушениями ритма сердца: ЖТ с графикой БЛНПГ [25], желудочковой экстрасистолией, ФЖ. Полиморфную ЖТ наблюдают обычно у больных с диффузным поражением миокарда [10];

    * нарушениями проводимости: полной БПНПГ (в 17% случаев) и неполной БПНПГ (в 15% случаев) [76]. Поздние потенциалы желудочков (ППЖ) на сигнал-усредненной

ЭКГ [98] являются нередким феноменом, но из-за низкой чувствительности относятся к малым критериям АКМП ПЖ. Как правило, у пациентов с АКМП ПЖ аномальная сигнал-усредненная ЭКГ [104] и ее изменения коррелируют со стадией заболевания. ППЖ могут не обнаруживаться при локальном поражении небольшого сегмента миокарда ПЖ, однако у таких пациентов существует риск развития угрожающих жизни аритмий [98]. Изменения сигнал-усредненной ЭКГ наиболее часто обнаруживают у пациентов с более выраженными фиброзными изменениями миокарда и снижением сократимости ПЖ. Так, у больных с распространенной формой заболевания их регистрируют в 94% случаев, при умеренном поражении — в 77,7%, а при незначительном поражении — в 31,8% [98]. Изменения на сигнал-усредненной ЭКГ регистрируют у больных с АКМП ПЖ с левания, но может быть использована с целью оценки прогрессичувствительностью 57%, специфичностью 95% и прогностической рования заболевания. ценностью 92%. Изменения сигнал-усредненной ЭКГ коррелируют с ЭхоКГ является методом первой линии диагностики изменериском развития стойкой ЖТ (94,4%; р<0,02). ний при АКМП ПЖ и оценки прогрессирования заболевания [10]. По мнению A. Nava et al. [98], регистрация сигнал-усредненной Достоверными эхоКГ-критериями считают: дилатацию ПЖ, локальЭКГ не является эффективной для диагностики малых форм забоные аневризмы, наличие зон акинеза (отмечаются в 79% случаев) [10] и дискинеза с диастолическим выбуханием, увеличение конечно-диастолического размера выносящего тракта ПЖ более 30 мм (отмечается в 89% случаев) [136]. Другие признаки, выявляемые при АКМП ПЖ, включают нарушение трабекулярности (в 54% случаев), образование микроаневризм (в 17% случаев) [10]. Однако эхоКГ, так же как и вентрикулография, недостаточно чувствительна для диагностики структурных и функциональных изменений на ранних стадиях АКМП ПЖ [34].

Рентгеноконтрастную вентрикулографию рассматривают как метод выбора для оценки структурного и функционального состояния ПЖ и особенно наиболее часто вовлеченного в процесс области ПЖ — треугольника дисплазии [75, 134, 135]. Специфичность метода составляет более 90%.

Компьютерная томография (КТ) и МРТ — современные методы, позволяющие визуализировать патологические изменения миокарда, свойственные АКМП ПЖ. МРТ дает возможность визуализировать сегментарную и диффузную дилатацию ПЖ, аневризмы ПЖ или микроаневризмы выносящего тракта ПЖ (в 57% случаев) [49, 52, 77, 95, 126], локальные участки нарушения сократимости (в 64% случаев) [52], участки замещения кардиомиоцитов фиброзной и жировой тканью, что позволяет производить анализ объемов ПЖ и расчет содержания жировой ткани. По данным S. Sen-Chowdry и соавторов [119], у пациентов с выявленными мутациями генов, кодирующих десмосомальные белки, выявляли изменения при проведении МРТ с чувствительностью 96% и специфичностью 78%. Особенно важной является роль МРТ с использованием гадолиния в диагностике ранних стадий заболевания [118, 126]. Мультидетекторная КТ является информативным методом обнаружения качественных и количественных изменений миокарда у больных с АКМП ПЖ. Ограничениями использования КТ являются: невозможность применения у больных с имплантированным кардиовертеромдефибриллятором (КД) и определенная лучевая нагрузка [18, 126].

Трехмерное электроанатомическое картирование может выявить области низкого вольтажа, которые соответствуют участкам фиброзно-жирового замещения, помогает в дифференциальной диагностике с такими заболеваниями, как воспалительная кардиомиопатия и идиопатическая ЖТ из выносящего тракта ПЖ [31, 32].

При ЭМБ определяют фиброзно-жировое замещение миокарда, что позволяет проводить дифференциальный диагноз с миокардитом, саркоидозом [29, 128] и другими заболева ниями. По данным C. Basso и соавторов [13], остаточное количество неизмененного миокарда является основным морфометрическим критерием при диагностике АКМП ПЖ (чувствительность и специфичность различны для разных областей ПЖ). Обычно чем меньше остаточное количество кардиомиоцитов, тем выше фиброзно-жировое замещение [13]. При этом наличие жира в передневерхушечной области сердца не является специфичным, так как не выявлено статически значимых различий при сравнении с данными у лиц пожилого возраста. При морфометрическом анализе образцов ЭМБ характерным для АКМП ПЖ является наличие атрофии миокарда вследствие фиброзно-жирового замещения, а остаточное количество неизмененных кардиомиоцитов менее чем 60% должно быть расценено как достоверный критерий заболевания, тогда как их количество 60–75% является малым диагностическим критерием [88]. По данным C. Basso и соавторов [13], при определении остаточного количества миокарда <59% чувствительность метода составляет 80%, а специфичность — 95%.

Предварительные данные ряда исследований свидетельствуют, что иммуногистохимический анализ может выявлять изменения в белках вставочных дисков, подтверждая значимость ЭМБ для диагностики ранних стадий АКМП ПЖ [55, 116].

Роль генетического анализа. При генетическом исследовании мутации генов, ответственных за развитие АКМП ПЖ, можно выявить в 40–50% случаев [40, 119]. Генетическое исследование показано лицам с пограничными диагностическими данными и членам семьи больного с АКМП ПЖ. Для пациентов последней категории это особенно важно, так как позволяет установить диагноз в латентной (бессимптомной) стадии заболевания и оценить риск передачи заболевания детям [94].

Стратификация риска. АКМП ПЖ — прогрессирующее заболевание. Данная патология может быть находкой при ВС у молодых спортсменов или при аутопсии лиц старшего возраста, что указывает на непредсказуемость заболевания [5]. Прогноз при АКМП ПЖ связан с электрической нестабильностью желудочков, которая может приводить к развитию опасных для жизни желудочковых аритмий в любой период заболевания, и прогрессирующей потерей кардиомиоцитов с развитием дисфункции желудочков и СН [36, 89].

Несмотря на рецидивы ЖТ, при проведении антиаритмической терапии (ААТ) у большинства больных прогноз благоприятный [51]. Частота аритмической смерти у пациентов с эмпирически подобранной ААТ составляет 2,5% в год [58].

В группу высокого риска в отношении неблагоприятного исхода относят пациентов, перенесших ФЖ, которым показана имплантация КД, или при наличии признаков недостаточности ПЖ [27]. Анализ данных литературы позволяет предположить, что молодой возраст, предшествующие остановки сердца, синкопе, гемодинамически значимая полиморфная ЖТ, тяжелая дисфункция ПЖ, СН с вовлечением ЛЖ, семейный анамнез ВС у молодых лиц — основные факторы, определяющие риск ВС и худший прогноз [20]. Сильным независимым предиктором ВС при АКМП ПЖ (чувствительность и специфичность 90 и 70% соответственно) является дисперсия комплекса QRS ≥40 мс [131]. Синкопальные состояния, дисперсия интервала Q–Т >65 мс, наличие отрицательного зубца Т в отведении V1 рекомендовано учитывать при стратификации риска развития аритмий у больных с АКМП ПЖ [131].

Многофакторный анализ показал, что наличие признаков недостаточности ПЖ и дисфункции ЛЖ у больных с АКМП ПЖ независимо ассоциируется с сердечно-сосудистой смертностью [74].

Роль электрофизиологического исследования (ЭФИ) с программированной стимуляцией желудочков для выявления у пациентов группы риска опасных для жизни желудочковых аритмий установлена [39, 115, 135]. Однако данные исследования, проведенного D. Corrado и соавторами [39], свидетельствуют об ограниченной ценности ЭФИ в выявлении у пациентов высокого риска опасных для жизни желудочковых аритмий из-за низкой предсказующей ценности (около 50% как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов). Эти сведения согласуются с ограниченным значением ЭФИ для стратификации риска развития аритмий при таких неишемических заболеваниях сердцa, как гипертрофическая и дилатационная КМП. В исследовании, проведенном T. Wichter и соавторами [135], в которое были включены пациенты с остановкой сердца в анамнезе или стойкой ЖТ, данные ЭФИ показали тенденцию к улучшению прогноза при имплантации КД пациентам с индуцированной ЖТ или ФЖ, что подтверждено в исследовании, выполненном A. Roguin и соавторами [115].

Дифференциальный диагноз при АКМП ПЖ необходимо проводить с аномалией Эбштейна, дефектом межпредсердной перегородки, бивентрикулярной дисплазией, синдромом Бругада, изолированным миокардитом, инфарктом миокарда ПЖ, недоста-точностью трехстворчатого клапана, аномалией Уля, идиопатической правожелудочковой ЖТ и дилатационной КМП [5, 36].

Лечение. Одной из основных целей терапии больных с АКМП ПЖ является профилактика ВС. Лечение включает модификацию образа жизни, ААТ, в том числе β-адреноблокаторами, радиочастотную катетерную абляцию, имплантацию КД и другие хирургические методы лечения (вентрикулотомия, трансплантация сердца) [5, 34, 38, 85].

Последние данные свидетельствуют, что пациенты c бессимптомным течением АКМП ПЖ не нуждаются в профилактическом лечении [34]. Таким больным показано регулярное неинвазивное обследование для раннего выявления симптомов и прогрессирования заболевания. Необходимо отметить, что пациентам с асимптомным течением заболевания и здоровым носителям мутаций генов рекомендовано воздерживаться от занятий физкультурой и спортом, которые связаны с повышенным риском развития желудочковых аритмий и ухудшения течения болезни. Предполагается, что профилактический прием β-адреноблокаторов может замедлить прогрессирование заболевания и развитие аритмий у пациентов с бессимптомным течением заболевания и у носителей мутаций генов. Однако этот вопрос требует изучения.

ААТ является первой линией лечения у больных с хорошей переносимостью и не угрожающими жизни желудочковыми аритмиями. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что соталол или амиодарон (в виде монотерапии или в комбинации с β-адреноблокаторами) являются наиболее эффективными препаратами с относительно низким проаритмогенным эффектом, хотя их способность предотвращать ВС не доказана [34].

Имплантация КД является наиболее логичной терапевтической стратегией у пациентов с АКМП ПЖ, высоким риском аритмической ВС, сократительной дисфункцией желудочков сердца и симптомами СН. Результаты исследований свидетельствуют об улучшении долгосрочного прогноза при применении имплантируемых КД у таких больных [39, 115, 135], однако смертность пациентов группы высокого риска составляет 2–4% в год [71]. Хотя имплантация КД предоставляет оптимальную защиту от ВС, значительная частота осложнений, а также психологические последствия вмешательства в основном в молодой возрастной группе свидетельствуют против необоснованных имплантаций [34], особенно пациентам с бессимптомным течением заболевания и носителям мутаций генов, ответственных за развитие АКМП ПЖ [34]. Хотя во время имплантации КД осложнения редки, однако возможны перфорация миокарда, инфекционные осложнения и СН, а также периоперативная смертность [115].

Показаниями к имплантации КД являются: остановка сердца в анамнезе, рефрактерная к ААТ и гемодинамически значимая ЖТ, ФЖ, манифестация АКМП ПЖ в молодом возрасте (менее 35 лет), вовлечение в патологический процесс ЛЖ, низкий комплаенс больного [5]. Необъяснимые эпизоды потери сознания, которые также считаются предиктором ВС, могут быть показанием к имплантации КД. В группе высокого риска частота имплантаций КД в год составляет около 10%, что позволяет снизить смертность за 36 мес на 24–35% [39, 115, 135]. По данным исследования, проведенного D. Dalal и соавторами [48], медиана выживаемости при АКМП ПЖ составляет 60 лет, что объясняет широкое использование имплантируемых КД при этом заболевании. Противопоказаниями к имплантации КД являются частые тахиаритмии (в том числе стойкие ЖТ/ФЖ), не отвечающие на стимуляцию или ААТ; ЖТ/ФЖ с возоб новляющейся триггерной активностью, терминальная стадия АКМП ПЖ, ожидаемая продолжительность жизни менее 6 мес [5].

Большинству больных с АКМП ПЖ при наличии имплантируемого КД показана ААТ для уменьшения количества разрядов КД [83].

У пациентов с ЖТ без гемодинамических нарушений и с ограниченным поражением ПЖ долгосрочный прогноз благоприятный. У пациентов этой подгруппы лечением первой линии является ААТ (включая β-адреноблокаторы). Следует отметить, что после катетерной абляции часто (до 85% случаев) развиваются рецидивы ЖТ, что можно объяснить образованием новых аритмогенных зон вследствие прогрессирования изменений в миокарде [46]. В связи с этим катетерная абляция при АМКП ПЖ является лечением резерва при рефрактерной к медикаментозной терапии непрерывно рецидивирующей ЖТ или при частых рецидивах ЖТ после имплантации КД, единственно возможной в таких случаях [34].

У пациентов с правожелудочковой или бивентрикулярной СН лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям. Оно состоит в применении диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и дигоксина [38]. У пациентов с тяжелой бивентрикулярной систолической СН возрастает риск тромбоэмболических осложнений, в связи с чем таким больным показано проведение антикоагулянтной терапии [37].

Если вышеперечисленные методы лечения не эффективны, рекомендованы вентрикулотомия и изоляция свободной стенки ПЖ [5]. Однако широкого распространения операции не получили в связи с частым развитием острой правожелудочковой недостаточности. Описаны отдельные случаи длительного эффекта изоляции ПЖ на фоне двухкамерной электрокардиостимуляции при незначительном снижении его функции [127]. Трансплантация сердца является крайней мерой в случаях рефрактерной застойной СН [37] и желудочковых аритмий [34], при бивентрикулярном поражении и неконтролируемых нарушениях гемодинамики [65].

Таким образом, несмотря на то, что АКМП ПЖ — относительно редкое заболевание, она является причиной ВС, особенно лиц молодого возраста. Пересмотр диагностических критериев, несомненно, внесет весомый вклад в раннее выявление больных с АКМП ПЖ. Ограничение физических нагрузок, ААТ, в том числе лечение β-адреноблокаторами, имплантация КД могут изменить неблагоприятное течение заболевания и улучшить качество жизни таких больных.

Литература

1.   Седов, В.М. Аритмогенная дисплазия/кардиомиопатия правого желудочка / В.М. Седов, Я.М. Яшин, Ю.В. Шубик // Вестник аритмологии. – 2000. – № 20. – С. 23–30.
2.   Целуйко, В.И. Правожелудочковая аритмогенная кардиомиопатия / В.И. Целуйко, К.Л. Крейндель // Здоров’я України. – 2008. – № 5/1. – С. 44–45.
3.   Ananthasubramaniam K., Khaja F. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy: review for the clinician // Prog. Cardiovasc. Dis. – 1998. – Vol. 41. – P. 237–246.
4.   Anderson E.L. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Orphanet. J. Rare. Dis. – 2007. – Vol. 2. – P. 45.
5.   Anderson E.L. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia // Amer. Family Physician. – 2006. – Vol. 73. – P. 1391–1396.
6.   Angelini A., Thiene G., Boffa G.M. et al. Endomyocardial biopsy in right ventricular cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. – 1993. – Vol. 40. – P. 273–282.
7.   Asimaki A., Tandri H., Huang H. et al. A new diagnostic test for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // N. Engl. J. Med. – 2009. – Vol. 360. – P. 1075–1084.
8.   Awad M.M., Calkins H., Judge D.P. Mechanisms of disease: molecular genetics of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. – 2008. – Vol. 5. – P. 258–267.
9.   Awad M.M., Dalal D., Cho E. et al. DSG2 mutations contribute to arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. – 2006. – Vol. 79. – P. 136–142.
10.   Basso C., Corrado D., Marcus F. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Lancet. – 2009. – Vol. 373. – P. 1289–1300.
11.   Basso C., Czarnowska E., Della Barbera M. et al. Ultrastructural evidence of intercalated disc remodelling in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: an electron microscopy investigation on endomyocardial biopsies // Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 27. – P. 1847–1854.
12.  Basso C., Fox P.R., Meurs K.M. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy causing sudden cardiac death in boxer dogs: a new animal model of human disease // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1180–1185.
13.   Basso C. Ronco F., Marcus F. et al. Quantitative assessment of endomyocardial biopsy in arrhythmogenic right ventricular: an in vitro validation of diagnostic criteria // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29. – P. 2760–2771.
14.   Basso C., Thiene G. Adipositas cordis, fatty infi ltration of the right ventricle, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Just a matter of fat? // Cardiovasc. Pathol. – 2005. – Vol. 14. – P. 37–41.
15.    Basso C., Thiene G., Corrado D. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: dysplasia, dystrophy or myocarditis? // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 983–991.
16.    Beffagna G., Occhi G., Nava A. et al. Regulatory mutations in transforming growth factor-β3 gene cause arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy type 1 // Cardiovasc. Res. – 2005. – Vol. 65. – P. 366–373.
17.    Bhuiyan Z.A., Jongbloed J.D.H., van der Smagt J. et al. Desmoglein-2 and Desmocollin-2 Mutations in Dutch Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomypathy Patients. Results From a Multicenter Study // Circulation: Cardiovascular Genetics. – 2009. – Vol. 2. – P. 418-427.
18.   Bomma C., Dalal D., Tandri H. et al. Elvolving role of multidetector computed tomography in evaluation of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 100. – Р. 99–105.
19.   Bowles N.E., Ni J., Marcus F. et al. The detection of cardiotropic viruses in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 39. – P. 892–895.
20.   Buja G., Estes N.A. 3rd, Wichter T. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia: risk stratification and therapy // Prog. Cardiovasc. Dis. – 2008. – Vol. 50. – P. 282–293.
21.   Cabo C., Pertsov A.M., Baxter W.T. et al. Wave-front curvature as a cause of slow conduction and block in isolated cardiac muscle // Circ. Res. – 1994. – Vol. 75. – P. 1014–1028.
22.    Calabrese F., Angelini A., Thiene G. et al. No detection of enteroviral genome in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // J. Clin. Pathol. – 2000. – Vol. 53. – P. 382–387.
23.  Calabrese F., Basso C., Carturan E. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/ dysplasia: is there a role for viruses? // Cardiovasc. Pathol. – 2006. – Vol. 15. – P. 11–17.
24.  Calkins H. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Trans. Am. Clin. Climatol. Assoc. – 2008. – Vol. 119. – P. 273–286.
25.  Calkins H., Marcus F. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: an update // Curr. Cardiol. Rep. – 2008. – Vol. 10 (5). – P. 367–375.
26.  Calkins H. Arrhythmogenic right-ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Curr. Opin. Cardiol. – 2006. – Vol. 21(1). – P. 55–63.
27.  Canu G., Atallah G., Claudel J.P. et al. Prognostic et evolution a long-terme de la dysplasie arythmogene du ventricule droit // Arch. Mal. Coeur. – 1993. – Vol. 86. – P. 41–48.
28.  Carvajal-Huerta L. Epidermolytic-palmoplantar keratoderma with woolly hair and dilated cardiomyopathy // J. Am. Acad. Dermatol. – 1998. – Vol. 39. – P. 418–421.
29.  Climenti C., Pieroni M., Maseri A. et al. Histologic findings in patients with clinical and instrumental diagnosis of sporadic arrhythmogenic right ventricular dysplasia // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – Р. 2305–2313.
30.   Coonar A., Norman M., Baboonian C. et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease) // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 2119–2124.
31.  Corrado D., Basso C., Leoni L. et al. Three-dimensional electroanatomic voltage mapping increases accuracy of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia // Circulation. – 2005. – Vol. 111. – Р. 3042–3050.
32.  Corrado D., Basso C., Leoni L. et al. Three-dimensional electroanatomic voltage mapping ana histologic evaluation of myocardial substrate in right ventricular outflow tract tachycardia // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008 – Vol. 51. – Р. 731–739
33.  Corrado D., Basso C., Schiavon M. et al. Screening for hypertrophic cardiomyopathy in young athletes // N. Engl. J. Med. – 1998. – Vol. 339. – P. 364–369.
34.   Corrado D., Basso C., Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: an update // Heart. – 2009. – Vol. 95 (9). – P. 766–773.
35.    Corrado D., Basso C., Thiene G. et al. Spectrum of clinicopathologic manifestations of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: a multicenter study //   J. Am. Coll. Cardiol. – 1997. – Vol. 30. – P. 1512–1520.
36.   Corrado D., Basso C., Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: diagnosis, prognosis, and treatment // Heart. – 2000. – Vol. 83. – P. 588–595.
37.   Corrado D., Buja G., Basso C. et al. Clinical diagnosis and management strategies in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // J. Electrocardiol. – 2000. – Vol. 33 (Suppl.) – P. 49–55.
38. Corrado D., Fontaine G., Marcus F.I. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy: need for an international registry. Study Group on Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy of the Working Groups on Myocardial and Pericardial Disease and Arrhythmias of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the World Heart Federation // Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. e101–e106.
39.   Corrado D., Leoni L., Link M.S. et al. Implantable cardioverter-defibrillator therapy for prevention of sudden death in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 3084–3091.
40.  Corrado D., Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: clinical impact of molecular genetic studies // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1634– 1637.
41.   Corrado D., Thiene G., Nava A. et al. Exercize-related sudden death in the young. (abstract) // Eur. Heart J. – 1993. – Vol. 86. – P. 368A.
42.  Corrado D., Thiene G., Nava A. et al. Sudden death in young competitive athletes: clinicopathologic correlations in 22 cases // Am. J. Med. – 1990. – Vol. 89. – P. 588–596.
43.  Cox M.G., Nelen M.R., Wilde A.A. et al. Activation Delay and VT Parameters in Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy: Toward Improvement of Diagnostic ECG Criteria // J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2008. – Vol. 19. – P. 775–781.
44.  Cox M.G.P.J., van der Smagt J.J., Noorman M. et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy Diagnostic Task Force Criteria. Impact of New Task Force Criteria // Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology. – 2010. – Vol. 3. – P. 126–133.
45.  Dalal D., Fontaine G., Gallais Y. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia / cardiomyopathy // Anesthesiology. – 2001. – Vol. 95. – P. 250–254.
46.  Dalal D., Jain R., Tandri H. et al. Long-term efficacy of catheter ablation of ventricular tachycardia in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 432–440.
47.   Dalal D., Molin L.H., Piccini J. et al. Clinical features of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy associated with mutations in plakophilin-2 // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1641–1649.
48.  Dalal D., Nasir Kh., Bomma Ch. et al. Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 3823–3832.
49.  Dalal D., Tandri H., Judge D. P. et al. Morphologic Variants of Familial Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy. A Genetics–Magnetic Resonance Imaging Correlation Study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2009. – Vol. 53. – P. 1289–1299.
50.  D’amati G., Di Gioia C., Giordano C. et al. Myocyte transdifferentiation: a possible pathogenetic mechanism for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2000. – Vol. 124. – P. 287–290.
51.    Daubert C., Vauthier M., Mabo P. et al. Long term prognosis of arrhythmogenic right ventricular disease. Follow-up of 74 patients // J. Am. Coll. Cardiol. – 1994. – Vol. 23. –P. 203A.
52.  Dewilde W., Boersma L., Delanote J. et al. Symptomatic arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. A two-centre retrospective study of 15 symptomatic ARVD/C cases and focus on the diagnostic value of MRI in symptomatic ARVD/C patients // Acta Cardiol. – 2008. – Vol. 63 (2). – P. 181–189.
53.  Elliott P., Andersson B., Arbustini E. et al. Classification of the cardiomyopathies: a position statement from the European society of cardiology working group on myocardial and pericardial diseases // Eur. Heart J. – 2008. – Vol. 29 (2). – P. 270–276.
54.   Fast V.G., Kle´ber A.G. Role of wavefront curvature in propagation of cardiac impulse // Cardiovasc. Res. – 1997. – Vol. 33. – P. 258–271.
55.   Filder L.M., Wilson G.J., Liu F. et al. Abnormal coonexin 43in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by plakophillin-2 mutations // J. Cell. Mol. Med. – 2008; published online July 26. DOI: 10.1111/j. 1582–4934.2008.00438.
56.    Fontaine G., Fontaliran F., Frank R. Fat in the heart, a feature unique to the human species // Acta Cardiol. – 1999. – Vol. 54. – P. 189–194.
57.   Fontaine G., Fontaliran F., Herbert J.L. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Ann. Rev. Med. – 1999. – Vol. 50. – P. 17–35.
58.   Fontaine G., Fontaliran F., Iwa T. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia. Definition and mechanism of sudden death. In M.Akhtar, R.J.Myerburg, J.N.Ruskin (eds.): Sudden Cardiac death. Prevalence, Mechanisms and Approaches to Diagnosis and Management. Malvern, Williams and Wilkins, 1994, pp. 226–237.
59.   Fontaine G., Fontaliran F., Lascault G. et al. Congenital and acquired right ventricular dysplasia // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1990. – Vol. 83. – P. 915–920.
60.  Fontaine G., Guiraudon G., Frank R. et al. Stimulation studies and epicardial mapping in ventricular tachycardia: study of mechanism and selection for surgery. In: HE Kulbertus (ed). Reentrant Arrhythmias. Lancaster, Pa: MTP Pudlishers; 1977; pp. 334–350.
61.   Fontaine G., Umemura J., Di Donna P. et al. La duree des complexes QRS dans la dysplasie ventriculaire droite arythmogene. Un nouveau marqueur diagnostique non invasive // Ann. Cardiol. Angeiol. – 1993. – Vol. 42. – P. 399–405.
62.  Fornes P., Ratel S., Lecomte D. Pathology of arrhythmogenic right ventricular dysplasia: an autopsy study of 20 forensic cases // J. Forensic. Sci. – 1998. – Vol. 43. – P. 777–783.
63.    Fox P.R., Maron B.J., Basso C. et al. Spontaneously occurring arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in the domestic cat: a new animal model similar to the human disease // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1863–1870.
64.    Garcia-Gras E., Lombardi R., Giocondo M.J. et al. Suppression of canonical Wnt/ beta-catenin signaling by nuclear plakoglobin recapitulates phenotype of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // J. Clin. Invest. – 2006. – Vol. 116. – P. 2012–2021.
65.    Gear K, Marcus F. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. e31–33.
66.  Gemayel C., Pelliccia A., Thompson P.D. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 38. – P. 1773–1781.
67.        Gerlis L.M., Schmidt-Ott S.C., Ho S.Y. et al. Dysplastic conditions of the right ventricular myocardium: Uhl’s anomaly versus arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Br. Heart J. – 1993. – Vol. 69. – P. 142–150.
68.  Gerull B., Heuser A., Wichter T. et al. Mutations in the desmosomal protein plakophilin-2 are common in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Nat. Genet. – 2004. – Vol. 36. – P. 1162–1164.
69.    Grumbach I.M., Heim A., Vonhof S. et al. Coxsackievirus genome in myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Cardiology. – 1998. – Vol. 89. – P. 241–245.
70.    Hamid M.S., Norman M., Quraishi A. et al. Prospective evaluation of relatives for familial arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia reveals a need to broaden diagnostic criteria // J. Am. Coll. Cardiol. – 2002. – Vol. 40. – P. 1445–1450.
71.  Herren T., Gerber P.A., Duru F. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy / dysplasia: a not so rare «disease of the desmosome» with multiple clinical presentations // Clin. Res. Cardiol. – 2009. – Vol.98(3). – 141–158.
72.  Heuser A., Plovie E.R., Ellinor P.T. et al. Mutant desmocollin-2 causes arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. – 2006. – Vol. 79. – P. 1081–1088.
73.     Hosey R.G., Armsey T.D. Sudden cardiac death // Clin. Sports Med. – 2003. – Vol. 22. –          2. P. 51–66.
74.  Hulot J.S., Jouven X., Empana J.P. et al. Natural history and risk stratification of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Circulation. – 2004. – Vol. 110. – P. 1879–1884.
75.  Indic J.H., Wichter T., Gear K. et al. Quantitative assessment of angiographic right ventricular wall motion in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy (ARVD/C) // Cardiovasc. Electrophysiol. – 2008. – Vol. 19. – Р. 39–45.
76.  Jain R., Dalal D., Daly A. et al. Electrocardiographic Features of Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia // Circulation. – 2009. – Vol. 120. – P. 477–487.
77.    Jain A, Tandri H., Calkins H., Bluemke D.A. Role of cardiovascular magnetic resonance imaging in arrhythmogenic right ventricular dysplasia //.J. Cardiovasc. Magn. Reson. – 2008. – Vol. 10 (1). – P. 32.
78.   Kaplan S.R., Gard J.J., Carvajal-Huerta L. et al. Structural and molecular pathology of the heart in Carvajal syndrome // Cardiovasc. Pathol. – 2004. – Vol. 13. – P. 26–32.
79.  Kaplan S.R., Gard J.J., Protonotarios N. et al. Remodeling of myocyte gap junctions in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy due to a deletion in plakoglobin (Naxos disease) // Heart Rhythm. – 2004. – Vol. 1. – P. 3–11.
80.  Kayzer H.W., van der Wall E.E., Sivananthan M.U. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia: a review // Radiographics. – 2002. – Vol. 22. – P.639–650.
81.  Lancisi G.M.: De Motu Cordis et Aneurysmatibus. Naples. 1736.
82.   Larsson E., Wesslen L., Lindquist O. et al. Sudden unexpected cardiac death among young Swedish orienteers-morphological changes in heart and other organs // APMIS. – 1999. – Vol. – 107 (3). – P. 325–336.
83.   Link M.S., Wang P.J., Haugh C.J. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: clinical rezults with implantable cardioverter defibrillators // J. Intervent Card. Electrophysiol. – 1997. – Vol. 1 (1). – P. 41–48.
84.   Mallat Z., Tedjui A., Fontaliran F. et al. Evidence of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular dysplasia // N. Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1190–1196.
85.  Marcus F.I., Fontaine G. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: a review // Pacing Clin. Electrophysiol. – 1995. – Vol. 18. – P. 1298–1314.
86.  Marcus F.I., Fontaine G.H., Frank R. et al. Long-term follow-up in patients with arrhythmogenic right ventricular disease // Eur. Heart J. – 1989. – Vol. 10 (suppl D). – P. 68–73.
87.  Marcus F.I., Fontaine G.H., Guiraudon G. et al. Right ventricular dysplasia: a report of 24 adult cases // Circulation. – 1982. – Vol. 65. – P. 384–398.
88.        Marcus F.I., McKenna W.J., Sherrill D. et al. Diagnosis of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Proposed Modification of the Task Force Criteria // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – P. 1533–1541.
89.  Marcus F., Nava A., Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia. Milan: Springer, 2007.
90.         McKenna W.J., Thiene G., Nava A. et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: Task Force of the Working Group Myocardial and Pericardial Disease of the European Society of Cardiology and of the Scientific Council on Cardiomyopathies of the International Society and Federation of Cardiology // Br Heart J.         – 1994. – Vol. 71. – P. 215–218.
91.    McKoy G., Protonotarius P., Crosby A. et al. Identification of a detection in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar kertoderma and woolly hair (Naxos disease) // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 2119–2124.
92.    Melberg A., Oldfors A., Blomstrom-Lundqvist E. et al. Autosomal dominant myofibrillar myopathy with arrhytmogenic right ventricular cardiomyopathy linked to chromosome 10 q // Ann. Neurol. – 1999. – Vol. 46. – P. 684–692.
93.   Merner N.D., Hodgkinson K.A., Haywood A.F.M. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy is a fully penetrant, lethal arrhythmic disorder caused by a missense mutation in the TMEM43 gene // Am. J. Hum. Genet. – 2008. – Vol. 82. – P. 1–13.
94.   Moric-Janiszewska E, Markiewicz-Loskot G. Review on the genetics of arrhythmogenic right ventricular dysplasia // Europace. – 2007. – Vol. 9 (5). – P. 259–266.
95. Murphy D.T., Shine S.C., Cradock A. et al. Cardiac MRI in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy // Am. J. Roentgenol. – 2010. – Vol. 194. – Р. W299–W306.
96.  Nasir K., Bomma C., Tandri H. et al. Electrocardiographic features of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy according to disease severity: a need to broaden diagnostic criteria // Circulation. – 2004. – Vol. 102. – P. 1527–1534.
97.        Nava A., Bauce B., Basso C. et al. Clinical profi le and long-term follow-up of 37 families with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – Vol. 36. – P. 2226–2233.
98.         Nava A., Folino A.F., Bauce B. et al. Signal-avaraged electrocardiogram in patients with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and vevtricular arrhythmias // Eur. Heart  J. – 2000. – Vol. 21. – P. 58–65.
99.  Nava A., Thiene G., Canciani B. et al. Familial occurrence of right ventricular dysplasia: a study involving nine families // J. Am. Coll. Cardiol. – 1989. – Vol. 12. – P. 1222–1228.
100.    Nijveldt R., Beek A. M., Germans T. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with evidence of biventricular involvement // Can. Med. Assoc. J. – 2007. – Vol. 176 (13). – P. 1819–1821.
101.         Norgett E.E., Hatsell S.J., Carvahal-Huerta L. et al. Recessive mutation in desmoplakin disrupts desmoplakin-intermediate filament interactions and causes dilated cardiomyopathy, woolly hair and keratoderma // Hum. Mol. Genet. – 2000. – Vol. 9. – P. 2761–2766.
102.   Norman M., Simpson N., Mogensen J.et al. Novel mutation in desmoplakin causes arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 636–642.
103.  Norman M.W., McKenna W.J. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: perspectives on disease // Z. Kardiol. – 1999. – Vol. 88. – P. 550–554.
104.   Oselladore L., Nava A., Buja G. et al. Signal-aver aged electrocardiography in familial form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 75. – P.1038–1041.
105.   Oxford E.M., Musa H., Maass K. et al. Connexin43 remodeling caused by inhibition of Plakophilin-2 expression in cardiac cells // Circ. Res. – 2007. – Vol. 101. – P. 703–711.
106.   Peters S. Advances in the diagnostic management of arrhythmogenic right ventricular dysplasia-cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 113. – P. 4–11.
107.  Peters S., Peters H., Thierfelder L. Risk stratification of sudden cardiac death and malignant ventricular arrhythmias in right ventricular dysplasia-cardiomyopathy // Int. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 71. – P. 243–250.
108.    Peters S., Trummel M., Koehler B. et al. The value of different electrocardiographic depolarization criteria in the diagnosis of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/ cardiomyopathy // J. Electrocardiol. – 2007. – Vol. 40 (1). – P. 34–37.
109.    Pilichou K., Nava A., Basso C. et al. Mutations in desmoglein-2 gene are associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1171–1179.
110.    Pinamonti B., Miani D., Sinagra G. et al. Familial right ventricular dysplasia with biventricular involvement and inflammatory infiltration // Heart. – 1996. – Vol. 76. – P. 66–69.
111.    Protonotarios N., Tsatsopoulou A. Naxos disease and Carvajal syndrome: Cardiocutaneous disorders that highlight the pathogenesis and broaden the spectrum of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Cardiovasc. Pathol. – 2004. – Vol. 13. – P. 185–194.
112.    Protonotarios N., Tsatsopoulou A., Anastasakis A. et al. Genotype-phenotype assessment in autosomal recessive arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (Naxos disease) caused by a deletion in plakoglobin // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 38. – P. 1477–1484.
113.    Rampazzo A., Nava A., Danieli G.A. et al. The gene for arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy maps to chromosome 14q23 to q24 // Hum. Mol. Genet. – 1994. – Vol. 3. – P. 959–962.
114.    Rampazzo A., Nava A., Malacrida S. et al. Mutation in human desmoplakin domain binding to plakoglobin causes a dominant form of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am. J. Hum. Genet. – 2002. – Vol. 71. – P. 1200–1206.
115.    Roguin A., Bomma C.S., Nasir K. et al. Implantable cardioverter-defibrillators in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. – 2004. – Vol. 43. – P. 1843–1852.
116.   Saffitz J.E. Dependence of electrical coupling on mechanical coupling in cardiac myocytes: insights gained from cardiomyopathies caused by defects in cell-cell connections // Ann.N. Y. Acad. Sci. – 2005. – Vol. 1047. – P. 336 –344.
117.  Sen-Chowdhry S., Lowe M.D., Sporton S.C. et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: clinical presentation, diagnosis, and management // Am. J. Med. – 2004.– Vol. 117 (9). – P. 685–695.
118.  Sen-Chowdhry S., Prasad S.K., Syrris P. et al. Cardiovascular magnetic resonance in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy revisered: comparison with task force criteria and genotype // J. Am. Coll. Cardiol. – 2006. – Vol. 48. – Р. 2132–2140.
119.    Sen-Chowdhry S., Syrris P., McKenna W.J. Role of genetic analysis in the management of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // J. Am. Coll. Cardiol. – 2007. – Vol. 50. – P. 1813–1821.
120.   Sen-Chowdhry S., Syrris P., McKenna W.J. Genetics of right ventricular cardiomyopathy //J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2005. – Vol. 16. – P. 927–935.
121.   Sen-Chowdhry S., Syrris P., Prasad S.K. et al. Left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy: an under-recognized clinical entity // J. Am. Coll. Cardiol. – 2008. – Vol. 52. – P. 2175–2187.
122. Sen-Chowdry S., Syrris P., Ward D et al. Clinical and genetic characterization of families with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy provides novel insights into patterns of disease expression // Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 1710–1720.
123.    Syrris P., Ward D., Asimaki A. et al. Clinical expression of plakophilin-2 mutations in familial arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P.356–364.
124.   Syrris P., Ward D., Evans A. et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy associated with mutations in the desmosomal gene desmocollin-2 // Am. J. Hum. Genet. – 2006. – Vol. 79. – P. 978–984.
125.    Tabib A., Loire R., Chalabreysse L. et al. Circumstances of death and gross and microscopic observations in a series of 200 cases of sudden death associated with arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and/or dysplasia // Circulation. – 2003. – Vol. 108. – P. 3000–3005.
126.  Tandri H., Macedo R., Calkins H. et al. Role of magnetic resonance imaging in arrhythmogenic right ventricular dysplasia: insights from the North American arrhythmogenic right ventricular dysplasia (ARVD/C) study // Am. Heart J. – 2008. – Vol. 155. – Р. 147–153.
127.    Tang C., Klein G.J., Guiraudon G.M. et al. Pacing in right ventricular dysplasia after disconnection surgery // J. Cardiovasc. Electrophysiol. – 2000. – Vol. 11. – P. 199–202.
128.    Thiene G., Basso C. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. An update // Cardiovasc. Pathol. – 2001. – Vol. 10. – P. 109–111.
129.  Thiene G., Nava A., Angelini A. et al. Anatomoclinical aspects of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. In: Baroldi G, Camerini F, Goodwin JF, eds. Advances in Cardiomyopathy. Berlin, Germany: Springer Verlag; 1990. – P. 387–408.
130.   Thiene G., Nava A., Corrado D. et al. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people // N. Engl. J. Med. – 1988. – Vol. 318. – P. 129–133.
131.    Turrini P., Corrado D., Basso C. et al. Dispersion of Ventricular Depolarization-Repolarization. A Noninvasive Marker for Risk Stratification in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 3075–3080.
132.    Valente M., Calabrese F., Thiene G. et al. In vivo evidence of apoptosis in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy // Am. J. Pathol. – 1998. – Vol. 152. – P. 479–484.
133.  Van Tintelen J.P., Entius M.M., Bhuiyan Z.A. et al. Plakophilin-2 mutations are the major determinant of familial arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – P. 1650 –1658.
134.   Wichter T., Indic J., Daliento G. Diagnostic role of angiography. In: Marcus F.I., Nava A., Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: recent advances / Milan: Springer Verlag. 2007. – P. 147–158.
135.    Wichter T., Paul M., Wollmann C. et al. Implantable cardioverter/defibrillator therapy in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: single-center experience of long-term follow-up and complications in 60 patients // Circulation. – 2004. – Vol. 109. – P. 1503–1508.
136.   Yoerger D.M., Marcus F., Sherrill D. et al. Multidisciplinary study of right ventricular dysplasia investigators. Echocardiographic findings in patients meeting task force criteria for arrhythmogenic right ventricular dysplasia: new insights from the multidisciplinary study of right ventricular dysplasia // J. Am. Coll. Cardiol. – 2005. – Vol. 45. – P. 860–865.
137.  Zareba W., Piotrowicz K., Turrini P. Electrocardiographic manifestations. In: Marcus F., Nava A., Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: recent advances. Milano: Springer Verlag, 2007. – P. 121–128