Как правило, не имеющий клинических проявлений, этот синдром долгое время остается нераспознанным, однако оказывает существенное влияние на течение сердечно-сосудистых заболеваний. Так, на основании результатов исследования, выполненного в Голландии с участием 1149 женщин, средний возраст которых составил 69+7,5 года, субклинический гипотиреоз был признан самостоятельным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [2]. В этом исследовании распространенность субклинического гипотиреоза в изучаемой популяции составила 10,8%, а его наличие было ассоциировано с более высокой откорректированной по возрасту частотой выявления атеросклероза аорты (отношение рисков (ОР) 1,7; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,1–2,6) и инфаркта миокарда (ОР 2,3; 95% ДИ 1,3–4,0). Дополнительная коррекция результатов по индексу массы тела, уровням общего холестерола (ХС) и ХС липопротеинов высокой плотности, артериального давления (АД) и статусу курения, равно как и исключение из анализа женщин, получавших лечение бета-адреноблокаторами, не повлияли на эти результаты.

В масштабных популяционных исследованиях с участием более чем 30 тыс. пациентов также были установлены прямые линейные, не зависящие от границ нормы ТТГ, связи между уровнем ТТГ и общего ХС, ХС липопротеинов низкой плотности и триглицеридов (р для тренда <0,001) [3], а также уровнем систолического и диастолического АД [4].

В то же время границы нормы для ТТГ остаются темой для широкой дискуссии [5]. Нормальными уровнями ТТГ в сыворотке крови принято считать его величины в интервале 0,45–4,5 мЕд/л при отсутствии повышения концентрации тиреоидных антител [6]. Однако многие авторы считают необходимым изменить верхнее значение нормы для ТТГ до 2,5 мЕд/л при обязательном учете клинической картины [7, 8]. Такая ситуация затрудняет принятие обоснованного решения по лечебной тактике у конкретного больного вследствие разных рекомендаций относительно уровней ТТГ, которые могут отражать наличие дисфункции ЩЖ и, что более важно, при которых следует начинать заместительную терапию. Не ясны также целевые значения ТТГ при проведении такого лечения. Опираясь на результаты ряда исследований, B. Biondi и D.S. Cooper [5] рекомендовали осуществлять тщательный контроль за бессимптомными лицами с «высоким нормальным» уровнем ТТГ в сыворотке крови (3–4,5 мЕд/л), особенно при положительном результате теста на антитела к тиреоидной пероксидазе.

Принято выделять две формы субклинического гипотиреоза: с умеренным (4,5–10 мЕд/л) и выраженным (более 10 мЕд/л) повышением уровня ТТГ [9]. Персистирующий субклинический гипотиреоз следует отличать от транзиторных изменений уровня ТТГ (рамка 1). Диагноз персистирующего субклинического гипотиреоза может быть установлен на основании результатов повторного определения уровня ТТГ с интервалом 6–12 мес, что позволит не только диагностировать персистирующий, прогрессирующий характер дисфункции или ее транзиторность («случайный» характер), но и исключить возможные погрешности при выполнении лабораторных тестов. На основании высокого титра тиреоидных антител в сочетании с персистирующим повышенным уровнем ТТГ в сыворотке крови можно выявить лиц с аутоиммунным поражением ЩЖ, относящихся к группе риска развития постоянного клинически выраженного гипотиреоза [5].

Распространенность субклинического гипотиреоза среди женщин пожилого возраста составляет 7–10% [7, 9, 10]. Установлено, что ежегодно у 2–5% пациентов субклиническая форма гипотиреоза переходит в клинически выраженную стадию [9]. Основным предиктором клинической манифестации субклинического гипотиреоза является наличие в сыворотке крови пациента тиреоидных антител [11]. Субклинический гипотиреоз может быть обусловлен различными причинами (табл. 1).

Для субклинического гипотиреоза характерны нарушения липидного обмена [12]. Однако у лиц с нормальным высоким уровнем ТТГ (в пределах 2–4 мЕд/л) и положительными результатами теста на тиреоидные антитела отмечают более высокие средние величины ХС по сравнению с таковыми у лиц с уровнем ТТГ, находящимся в нижней половине интервала нормы (0,4–1,99 мЕд/л) [13]. Уровень С-реактивного белка, одного из маркеров системного и локального воспаления, а также признанного фактора риска развития сердечно-сосудистого события, тоже повышен уже при субклиническом гипотиреозе [14]. Вероятно, этими изменениями можно объяснить повышенный риск развития атеросклероза и ассоциированного с ним поражения коронарных артерий и инфаркта миокарда у женщин с субклиническим гипотиреозом [15]. N. Rodondi и соавторы [16] в рамках исследования Cardiovascular Health Study с участием 3044 взрослых в возрасте ≥65 лет оценивали частоту развития сердечной недостаточности (СН) на протяжении среднего периода наблюдения 12 лет, а также изменений кардиальной функции на протяжении 5 лет у лиц с эутиреоидным статусом, с субклиническим гипотиреозом (при уровне ТТГ 4,5–9,9 и ≥10 мЕд/л), а также у пациентов с субклиническим гипертиреозом. У лиц с уровнем ТТГ ≥10 мЕд/л была отмечена более высокая частота развития СН по сравнению с таковой у пациентов с эутиреоидным статусом (41,7 в сравнении с 22,9 на 1000 человеко-лет; p=0,01; откорректированное отношение шансов 1,88; 95% ДИ 1,05–3,34). У лиц с уровнем ТТГ ≥10 мЕд/л отмечали увеличение массы миокарда левого желудочка сердца на протяжении 5 лет наблюдения. У участников исследования с уровнем ТТГ в пределах 4,5–9,9 мЕд/л или с субклиническим гипертиреозом повышения риска развития СН и нарастания массы миокарда левого желудочка не выявляли. Еще в одном исследовании изучали взаимосвязь субклинической дисфункции ЩЖ и СН у пациентов в возрасте 70–79 лет. Установлено, что риск развития СН по сравнению с таковым у лиц с эутиреоидным статусом и уровнем ТТГ ≥7 мЕд/л был более чем в два раза выше [17].

Гипотиреоз, в том числе его субклиническая форма, обусловливает развитие ряда изменений сердечно-сосудистой системы, оказывающих влияние на прогноз (рамка 2).

Кроме субклинического гипотиреоза, который может быть связан с заболеванием ЩЖ или опосредован другими причинами, выделяют синдром эутиреоидной слабости (эутиреоидный патологический синдром), при котором изменения гормонов ЩЖ выявляют без ее поражения. Синдром эутиреоидной слабости является неоднородным состоянием и включает: синдром сниженного уровня Т3 (T3-low syndrome), синдром эутиреоидной слабости с низкими уровнями Т3 и Т4, синдром эутиреоидной слабости с высоким уровнем Т4 и синдром аномалии ТТГ [19](табл. 2).

Пониженный уровень Т3 в сыворотке крови является мощным предсказующим фактором смертности от всех причин и сердечно-сосудистой смертности [20]. Изолированное снижение уровня Т3 в сыворотке крови наблюдают у 70% пациентов с нетиреоидными соматическими заболеваниями, находящихся в стационарах, а также при голодании. Согласно результатам ряда перекрестных исследований приблизительно у 30% пациентов с хронической застойной СН выявляют сниженный уровень Т3 [20–22], пропорциональный степени тяжести поражения сердца, оцененного на основании функционального класса СН в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца. Аналогичные результаты получены в работе Т.А. Абдуллаева и соавторов [23], которые выявляли снижение уровня Т3 в сыворотке крови и повышение уровня ТТГ у 39,6% больных с дилатационной кардиомиопатией при отсутствии первичной патологии ЩЖ, что ассоциировалось с худшими по сравнению с таковыми у пациентов с эутиреоидным статусом показателями внутрисердечной гемодинамики.

Изолированное снижение уровня Т3 в сыворотке крови возникает при нарушении конверсии Т4 в биологически активную форму гормона (Т3) в процессе 5'-монодейодирования в печени [24]. В эксперименте на животных синдром сниженного Т3 приводит к изменениям функции сердца и сосудов, а также экспрессии генов, аналогичным таковым при первичном гипотиреозе [21].

Влияние гормонов ЩЖ на сердце известно [25], изучены также основные физиологические проявления гипотиреоза. Тем не менее вопрос, является ли оправданным и безопасным лечение субклинических нарушений функции ЩЖ, изучен недостаточно.

Сведения о сердечно-сосудистых рисках, ассоциированных с лечением патологии ЩЖ, противоречивы [1, 26, 27]. В нескольких плацебо-контролируемых исследованиях установлено положительное влияние заместительной медикаментозной терапии препаратами тироксина на параметры диастолической и систолической функции желудочков сердца у больных с субклиническим гипотиреозом [28–30]. При этом следует отметить, что существует настороженность в отношении назначения препаратов L-тироксина при ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии, что связано с опасениями в отношении манифестации или прогрессирования ИБС, а также развития некроза миокарда нетромботического генеза [31]. В качестве подтверждения гипотезы об отрицательном воздействии гормонов ЩЖ обычно ссылаются на кардиалгию и стенокардию у больных с гипертиреозом [32]. Однако в последнем случае боль в сердце обусловлена несоответствием между поступлением кислорода и повышенной потребностью в кислороде миокарда вследствие повышения частоты сердечных сокращений и активации симпатоадреналовой системы [25]. Заместительная же терапия направлена на восполнение недостатка тиреоидных гормонов, а не на создание гипертиреоидного статуса, который может создать условия для развития метаболической формы стенокардии. Тем не менее в исследовании с участием 1503 пациентов с ИБС и гипотиреозом [33] было продемонстрировано, что назначение L-тироксина в замещающих дозах больным с гипотиреозом на фоне ИБС может приводить к различным эффектам: в 38% случаев сопровождается исчезновением приступов, в 44% — не влияет на течение заболевания и в 18% — характеризуется увеличением количества приступов стенокардии.

Результаты ретроспективного исследования, проведенного с целью определить частоту основных факторов риска у 464 пациентов с ИБС в зависимости от типа дисфункции ЩЖ и фактора терапии L-тироксином, свидетельствовали о необходимости осторожного отношения к терапии гипотиреоза L-тироксином у больных данной категории [34]. Согласно результатам этого анализа медикаментозно индуцированный эутиреоз ассоциирован с повышенной частотой артериальной гипертензии ІІІ клинической стадии (в 2,1 раза чаще, чем у больных с гипертиреозом), сахарного диабета (в 1,9 раза чаще, чем у больных с гипотиреозом), инфаркта миокарда в анамнезе (в 1,7 и 2,8 раза чаще, чем у больных соответственно с гипо- и гипертиреозом). У больных с эутиреозом на фоне терапии L-тироксином чаще выявляли избыточную массу тела и уровень глюкозы крови натощак, превышающий величину 5,6 ммоль/л, рассматриваемый в настоящее время как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий.

Существенным оказалось влияние терапии L-тироксином на структурно-функциональное состояние сердца у больных с гипотиреозом даже при достижении компенсации функционального состояния ЩЖ [35]. У пациентов, которым проводили заместительную терапию L-тироксином в средней дозе 66,5+4,8 мкг/сут, изменения параметров кровотока в выносящих трактах левого и правого желудочков сердца свидетельствовали о скрытой систолической дисфункции обоих желудочков сердца. У 78,7% больных, постоянно получавших L-тироксин и достигших состояния эутиреоза на фоне такой терапии, отмечали изменения диастолического наполнения обоих желудочков сердца по релаксационному типу вследствие нарушения активного их расслабления при наличии сниженной конечно-диастолической податливости камер и компенсаторной гиперфункции обоих предсердий. В то же время в отличие от кардиомиопатии при нелеченом гипотиреозе, для больных с медикаментозно индуцированным эутиреозом не характерна гипертрофия миокарда левого желудочка сердца и дилатация его полостей даже при относительно длительном течении заболевания (6,2+1,3 года).

В другом исследовании L-тироксин в средней дозе 52,3+5,6 мкг/сут на протяжении 12 нед применяли для лечения гипотиреоза (преимущественно субклинического) у больных с дилатационной кардиомиопатией [23]. Исходный средний уровень ТТГ в группе больных с гипотиреозом составил 9,26+1,7 мЕд/л при среднем уровне Т3 в пределах нижней границы нормы. Лечение L-тироксином оказывало благоприятное воздействие на тиреоидный и клинический статус, тем не менее влияние такой терапии на показатели внутрисердечной гемодинамики были минимальными, что, возможно, связано с коротким сроком наблюдения.

Тактика ведения больных с симптомной гипофункцией ЩЖ хорошо определена, однако показания к лечению субклинических форм гипотиреоза, а также пограничные значения ТТГ, при которых следует его начинать, в связи с ограниченной доказательной базой являются почвой для дискуссии [5, 36]. Общепринятой тактикой в отношении медикаментозной терапии при субклинической гипофункции ЩЖ на сегодня является индивидуальный подход к назначению заместительной терапии пациентам с уровнем ТТГ в пределах 4,5–10 мЕд/л (особенно у лиц пожилого возраста) с рекомендацией инициации медикаментозной терапии при уровне ТТГ ≥10 мЕд/л [36]. Наличие дополнительных факторов риска у больных с умеренными изменениями уровня ТТГ, вероятно, следует рассматривать как довод в пользу медикаментозного лечения. Однако до получения результатов крупных рандомизированных контролируемых исследований необходимо также определить возможные риски и преимущества терапии L-тироксином у пациентов с субклиническими нарушениями функции ЩЖ, что особенно актуально в свете опубликованных данных некоторых регистров о том, что до 20% пациентов получают необоснованное лечение L-тироксином [10].

Основные принципы современной лечебной тактики у больных с уровнем ТТГ ниже 10 мЕд/л представлены на рисунке. Алгоритм разработан с учетом данных о смертности от всех причин, риске атеросклероза и коронарных событий, развития СН, бесплодия и рисках для плода и матери, прогрессирования субклинического гипотиреоза до манифестной формы, а также с учетом результатов двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, демонстрирующих эффективность заместительной терапии в отношении уменьшения выраженности симптомов, влияния на функциональное состояние сердца, сосудистой системы и липидный профиль.

Источники

1. Demers L.M., Spencer C.A. Laboratory medicine practice guidelines: laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid. 2003; 13: 3–126.
2. Hak A.E., Pols H.A., Visser T.J. et al. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study. Ann Intern Med. 2000; 132: 270–278.
3. Asvold B.O., Bjoro T., Nilsen T.I., Vatten L.J. Association between blood pressure and serum TSH concentration within the reference range: a population-based study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92: 841–845.
4. Asvold B.O., Vatten L.J., Nilsen T.I., Bjøro T. The association between TSH within the reference range and serum lipid concentrations in a population-based study. The HUNT Study. Eur. J. Endocrinol. 2007; 156: 181–186.
5. Biondi B., Cooper D. S. The Clinical Significance of Subclinical Thyroid Dysfunction. Endocrine Reviews. 2008; 29: 76–131.
6. Surks M.I., Goswami G., Daniels G.H. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 5489–96.
7. Hollowell J.G., Staehling N.W., Flanders W.D. et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:489–499.
8. Brabant G., Beck-Peccozl P., Jarzab B. et al. Is there a need to redefine the upper normal limit of TSH? Eur. J. Endocrinol. 2006; 154: 633–637.
9. Surks M.I., Ortiz E., Daniels G.H. et al. Subclinical thyroid disease: scientific review and guidelines for diagnosis and management. JAMA. 2004; 291: 228–238.
10. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Intern Med. 2000; 160: 526–530.
11. Volzke H., Alte D., Dorr M. et al. The association between subclinical hyperthyroidism and blood pressure in a population based study. J. Hypertens. 2006; 24: 1947–1953.
12. Razvi S., Ingoe L., Keeka G. et al. The beneficial effect of L-thyroxine on cardiovascular risk factors, endothelial function and quality of life in subclinical hypothyroidism: randomised, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92: 1715–1723.
13. Michalopoulou G., Alevizaki M., Piperingos G. et al. High serum cholesterol levels in persons with «high-normal» TSH levels: should one extend the definition of subclinical hypothyroidism? Eur. J. Endocrinol. 1998; 138: 141–145.
14. Christ-Crain M., Meier C., Guglielmetti M. et al. Elevated C-reactive protein and homocysteine values: cardiovascular risk factors in hypothyroidism? A cross-sectional and a double-blind placebo-controlled trial. Atherosclerosis. 2003; 166: 379–386.
15. Rodondi N., Aujesky D., Vittinghoff E. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Am J Med. 2006; 119: 541–551.
16. Rodondi N., Bauer D.C., Cappola A. R., Cornuz J. et al. Subclinical Thyroid Dysfunction, Cardiac Function, and the Risk of Heart Failure. The Cardiovascular Health Study. J. Am. Coll.Cardiol. 2008; 52: 1152–1159.
17. Rodondi N., Newman A., Vittinghoff E. et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of heart failure, other cardiovascular events, and death Arch Intern Med. 2005; 165: 2460–2466.
18. Irwin K., Danzi S. Thyroid Disease and the Heart. Circulation 2007; 116; 1725–1735.
19. Терещенко, И. Трудности и ошибки при оценке тиреоидного статуса/И. Терещенко//Медицинская газета. – 2004. – 16 июня. – С. 10–11. http://www.chtfoms.ru/index.php?option=com_content&task=view&id=23872&Itemid=24
20. Pingitore A., Landi P., Taddei M.C. et al. Triiodothyronine levels for risk stratification of patients with chronic heart failure. Am J Med. 2005; 118: 132–136.
21. Katzeff H.L., Powell S.R., Ojamaa K. Alterations in cardiac contractility and gene expression during low-T3 syndrome: prevention with T3. Am J Physiol. 1997; 273: E951–E956.
22. Schmidt-Ott U.M., Ascheim D.D. Thyroid hormone and heart failure. Curr Heart Fail Rep. 2006; 3: 114–119.
23. Абдуллаев, Т.Н. Состояние тиреоидного статуса и эффективность комбинированной терапии левотироксином натрия у больных дилатационной кардиомиопатией/Т.Н. Абдуллаев, Б.У. Марданов//Профилактическая медицина. – 2009. – № 3. – С. 18–21.
24. Klein I. Endocrine disorders and cardiovascular disease. In: Zipes DP, Libby P, Bonow R, Braunwald E, eds. Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th ed. Philadelphia, Pa. W.B. Saunders; 2005: 2051–2065.
25. Klein I., Ojamaa K. Thyroid hormone and the cardiovascular system N Engl J Med.2001; 344: 501–509.
26. Levey G.S., Klein I. Disorders of the thyroid. In: Stein’s Textbook of Medicine, 2nd ed. Boston, Mass; Little Brown & Co.: 1994; 1383.
27. Walsh J.P., Bremner A.P., Bulsara M.K. et al. Subclinical thyroid dysfunction as a risk factor for cardiovascular disease Arch Intern Med. 2005; 165: 2467–2472.
28. Biondi B., Palmieri E.A., Lombardi G., Fazio S. Effects of subclinical thyroid dysfunction on the heart Ann Intern Med. 2002; 137: 904–914.
29. Monzani F., Di Bello V., Caraccio N. et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo-controlled study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 1110–1115.
30. Yazici M., Gorgulu S., Sertbas Y. et al. Effects of thyroxin therapy on cardiac function in patients with subclinical hypothyroidism: index of myocardial performance in the evaluation of left ventricular function. Int. J. Cardiol. 2004; 95: 135–143.
31. Петунина, Н.А. Сердечно-сосудистые осложнения гипотиреоза/Н.А. Петунина//Врач. – 2007. – № 4. – С. 2–5.
32. Bengel F.M., Nekolla S.G., Ibrahim T. et al. Effect of thyroid hormones on cardiac function, geometry, and oxidative metabolism assessed noninvasively by positron emission tomography and magnetic resonance imaging. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000; 85:1822–1827.
33. Болезни щитовидной железы/под ред. Бравермана Л.И. – М.: Медицина, 2000. – 417 с.
34. Сидорова, Н.М. Замісна терапія L-тироксином при дисфункції щитовидної залози та серцево-судинних захворюваннях: фактор захисту чи ризику?/Н.М. Сидорова//Укр. кардіол. журн., додаток 1, 2009. Матеріали Х Національного конгресу кардіологів України, 23–25 вересня 2009 р. – С. 213.
35. Сидорова, Н.М. Особливості структурно-функціонального стану лівого шлуночка серця у хворих на гіпотиреоз при тривалій терапії L-тироксином/Н.М. Сидорова//Сучасні аспекти військової медицини: зб. наук. праць ГВКГ МО України. – Вип. 13. – К., 2008. – С. 256–263.
36. Gharib H., Tuttle R.M., Baskin H.J., Fish L.H., Singer P.A., McDermott M.T. Subclinical thyroid dysfunction: a joint statement on management from the American Association of Clinical Endocrinologists, the American Thyroid Association, and the Endocrine Society. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90: 581–585.