Определение

Согласно классическому определению, «ступенчатая терапия — двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента» [1]. Именно в таком широком толковании (за исключением отдельно оговоренных случаев) термин «ступенчатая терапия» будет использован в настоящей работе — с единственным уточнением, что из всех непарентеральных путей введения будет комментироваться только пероральный (как наиболее приемлемый и изученный).

В англоязычной литературе для характеристики ступенчатой терапии применяется несколько терминов: sequential therapy, switch therapy, step-down therapy, реже streamline therapy, follow-on therapy, еще реже (и «не по делу») deescalation therapy. Между ними существуют существенные различия, относящиеся к вариантам перевода больных с парентерального введения медикаментов на прием их внутрь.

Например, под собственно «ступенчатой терапией» (sequential therapy) понимают перевод с парентерального на пероральное введение одного и того же медикамента. В качестве примера можно привести перевод пациента с парентерального введения 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки на прием внутрь этого же антибиотика в той же самой дозе и с такой же кратностью введения. Обе лекарственные формы левофлоксацина (раствор для инфузий 5 мг/мл 100 мл и 500 мг в таблетке) терапевтически эквивалентны.

Напротив, последовательная терапия (switch therapy) — это перевод с парентерального введения медикамента на прием другого препарата внутрь, который относится к тому же классу лекарственных средств и оказывает сопоставимое терапевтическое действие. Примерами могут быть перевод с парентерального введения пенициллина на прием внутрь феноксиметилпенициллина или перевод с парентерального введения ванкомицина на прием внутрь тейкопланина.

Нисходящая терапия (step-down therapy) представляет собой перевод с парентерального введения медикамента на пероральный прием препарата, принадлежащего к другому классу лекарственных средств, либо относящегося к ранее использованному классу, но с иной частотой применения, дозой или спектром активности (в случае антибиотиков). Пример: перевод больного с парентерального введения ампициллина/сульбактама по 1,5 г каждые 6 ч на прием внутрь амоксициллина/клавуланата по 875 мг каждые 12 ч, либо перевод с парентерального введения цефтриаксона на пероральный прием цефалоспорина III поколения (цефподоксим проксетил и др.).

В медицинской литературе эти терминологические различия часто игнорируются и, как правило, под термином «ступенчатая терапия» понимают и последовательную, и нисходящую. Взаимозаменяемость терминов обусловлена тем, что они базируются на едином принципе: антибиотики, которые вводятся парентерально и применяются внутрь, должны иметь сходный или идентичный спектр активности [2].

В то же время далеко не всегда под «ступенчатой терапией» понимают перевод с парентерального на непарентеральный путь введения антибиотиков: допускается перевод и «в обратном направлении», и без изменения пути введения (табл. 1) [3]. Рассмотрение подобных подходов остается за рамками настоящей работы.

Мифы в области ступенчатой терапии

В общем виде идеальный путь введения медикамента можно охарактеризовать как таковой, при котором достигаются плазменные концентрации препарата, достаточные для получения желаемого эффекта и при которых не развиваются нежелательные лекарственные проявления (НЛП). В прошлом для продолжения лечения больных переводили на прием медикаментов внутрь после завершения адекватного курса парентеральной (обычно внутривенной) терапии. В настоящее время перевод на прием препарата внутрь нередко становится частью начального курса лечения. Многие из доступных на современном фармацевтическом рынке лекарств для приема внутрь стало легче применять, они безопаснее, отличаются высокой биодоступностью, в связи с чем пероральный путь введения превратился в идеальный (или приблизился к таковому).

Больные часто испытывают неудобства, если у них установлен постоянный катетер. С одной стороны, это ограничивает их подвижность и нередко задерживает перевод на амбулаторное лечение. С другой — катетер может стать входными воротами для бактериальных или грибковых инфекций и обусловливает повышенный риск других НЛП, связанных с парентеральным введением медикаментов. Перевод пациента на пероральный прием лекарств позволяет снизить затраты на расходные материалы (капельницы и др.), сэкономить время медицинского персонала, лабораторное мониторирование терапии и, в ряде случаев, сократить сроки госпитализации.

Несмотря на, казалось бы, очевидные преимущества перевода больных на прием медикаментов внутрь, внедрение ступенчатой терапии во многих стационарах происходит медленно. Например, рекомендации по использованию ступенчатой терапии, входящие в национальные рекомендации по лечению больных с внебольничными пневмониями (ВП), не используются должным образом во всех регионах мира [4, 5]. Одной из причин, тормозящих этот процесс, является существование мифов о ступенчатой терапии. Приводим наиболее распространенные:

1. Введение антибиотиков внутрь неэквивалентно их парентеральному применению.

2. Антибиотик для приема внутрь должен быть тем же самым, что использовался для парентерального введения, либо принадлежать к тому же классу антибиотиков.

3. При лечении больных с бактериальными инфекциями антибиотики следует вводить парентерально. Перевод на пероральный прием антибиотиков возможен в ограниченном числе случаев.

4. Парентеральное введение антибиотиков обеспечивает скорейшее излечение пациента, а значит, отсутствует экономическая выгода для стационаров от внедрения ступенчатой терапии.

5. Ступенчатая терапия может предоставлять преимущества стационарам, но никак не пациентам.

6. Супенчатая терапия пригодна для меньшинства больных, а значит, преувеличивать проблему незачем.

7. Существуют более современные технологии использования антибиотиков — проведение полного курса пероральной антибактериальной терапии или перевод больных на прием антибиотиков внутрь после однократного парентерального введения антибиотика или парентеральной антибиотикотерапии в течение одних суток.

8. Переводить больных на прием антибиотиков внутрь следует для долечивания, то есть после завершения стандартного курса парентеральной антибиотикотерапии продолжительностью 5–7–10 сут.

9. Основой антибактериальной терапии инфекций органов дыхания являются ß-лактамы — в комбинации с макролидами или без них. Соответственно, для ступенчатой терапии инфекций данной локализации следует использовать антибиотики этих классов, а не фторхинолоны.

10. Ступенчатая терапия — один из вариантов деэскалационной терапии.

В качестве примеров при рассмотрении этой проблемы будут использованы результаты исследований у больных с ВП.

Миф 1: введение антибиотиков внутрь неэквивалентно их парентеральному применению

Одной из наиболее важных характеристик медикамента является его биодоступность. В общем виде этот показатель характеризует долю от принятого внутрь лекарства, которая попадает в системный кровоток больного. При внутривенном (в/в) введении препарата в системное кровообращение попадает 100% дозы. У медикаментов, которые принимаются внутрь, биодоступность нередко ниже, что связано с различиями в скорости и степени растворения препарата в пищеварительном тракте и в количестве лекарства, которое достигает системного кровотока после всасывания. Хотя многие лекарства, которые вводятся в/в, отличаются лучшей биодоступностью, плазменные концентрации целого ряда медикаментов при приеме внутрь сопоставимы с таковыми при использовании парентеральных форм. Например, биодоступность лекарственных форм для приема внутрь некоторых современных антибиотиков составляет почти 100% (офлоксацин) или равна 100% (левофлоксацин) [3]. Поэтому с точки зрения фармакологии утверждение о «неэквивалентности» лекарственных форм антибиотиков для парентерального введения и для приема внутрь в отношении многих препаратов не соответствует действительности. Но это — теория. А как обстоит дело с клиникой?

Традиционно госпитализация пациента рассматривается как показание к парентеральному введению антибиотиков. В действующем в Украине протоколе по оказанию помощи госпитализированным больным с ВП антибиотики рекомендуется назначать парентерально. Только для пациентов с нетяжелой формой ВП, госпитализированных в терапевтические отделения, допускается назначение макролидов внутрь — при отсутствии нарушений всасывания в кишечнике. При этом ß-лактамные антибиотики, которые назначают пациентам данной категории в комбинации c макролидами, предлагается вводить парентерально [6].

В действительности продемонстрировать превосходство парентерального введения антибиотиков над пероральным у госпитализированных больных с нетяжелой формой ВП не удалось. В метаанализе семи сравнительных исследований у пациентов с обычным уровнем иммунитета назначение антибиотиков внутрь не сопровождалось ни снижением клинической эффективности, ни увеличением смертности больных (рис. 1) [7]. Таким образом, утверждение о «неэквивалентности» лекарственных форм антибиотиков для парентерального введения и для приема внутрь в отношении многих препаратов не находит и клинического подтверждения.

Миф 2: антибиотик для приема внутрь должен быть тем же самым, что использовался для парентерального введения, либо принадлежать к тому же классу антибиотиков

Если говорить о собственно «ступенчатой терапии», то первая часть приведенного выше утверждения справедлива. Однако пероральная форма лекарства должна, в идеале, характеризоваться высокой биодоступностью (желательно 100%) и хорошей переносимостью при приеме внутрь, что бывает далеко не всегда.

Есть и любопытные исключения. Например, ванкомицин уникален в своем роде, поскольку его лекарственные формы для парентерального введения и для приема внутрь применяются по разным показаниям. Парентеральная форма используется для лечения инфекций, вызванных резистентными грамположительными бактериями. Лекарственная же форма для приема внутрь (в Украине не зарегистрирована) плохо всасывается и применяется почти исключительно для лечения диареи, вызванной Clostridium difficile. Поэтому ванкомицин не используется для ступенчатой терапии.

В целом, ступенчатую терапию одним антибиотиком следует рассматривать как субоптимальную, если биодоступность лекарственной формы для приема внутрь < 60% [3].

Не вызывает особых возражений и вторая часть утверждения. Однако в ряде случаев невозможно выбрать антибиотик для приема внутрь из того же класса препаратов, который использовался для парентерального введения. Например, карбапенемы (имипенем, дорипенем и др.) и ингибиторозащищенные карбокси- и уреидопенициллины (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам) существуют только в лекарственных формах для парентерального введения. Поэтому при переводе больных, получающих перечисленные антибиотики, на долечивание препаратами для приема внутрь используются антибиотики других классов. То же самое справедливо и в случае применения цефтазидима — самого активного из цефалоспоринов III поколения в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Поэтому оптимальными медикаментами для использования при ступенчатой терапии являются препараты, отличающиеся высокой биодоступностью (> 80%) и хорошей переносимостью при приеме внутрь, эффективность которых подтверждена в качественных клинических исследованиях, включая рандомизированные клинические исследования (РКИ).

Применительно к антибиотикам следует уточнить, что препарат для приема внутрь должен обладать спектром действия, сопоставимым с ранее использовавшимся парентеральным медикаментом, либо проявлять активность в отношении выделенного возбудителя. Повышению комплаентности способствуют, и потому весьма желательны, такие характеристики препарата, как наличие многих лекарственных форм для приема внутрь (например, таблеток и сиропов) и кратность применения, соответствующая (или меньше) таковой при использовании парентеральной формы.

В табл. 2 перечислены наиболее употребительные противоинфекционные средства, нашедшие применение в программах по переводу больных с парентерального введения медикаментов на прием их внутрь, а в табл. 3 — данные об их биодоступности [8].

Миф 3: при лечении больных с бактериальными инфекциями антибиотики следует вводить парентерально. Перевод на пероральный прием антибиотиков возможен в ограниченном числе случаев

Нет сомнений, что при тяжелых инфекциях антибиотики следует вводить парентерально (как правило, в/в). При среднетяжелых инфекциях (по крайней мере некоторых локализаций), как указывалось выше, превосходство парентерального пути введения антибиотиков над приемом их внутрь продемонстрировать не удалось. При инфекциях легкой степени тяжести основной путь введения антибиотиков — непарентеральный.

Что касается возможностей перевода больных на прием антибиотиков внутрь, то на самом деле ступенчатую терапию можно проводить при многих инфекционных заболеваниях. Однако следует учитывать как критерии исключения пациентов из числа кандидатов на перевод на пероральный прием медикаментов (1), так и условия, при которых ступенчатая терапия может оказаться неэффективной (2).

1. При некоторых инфекциях перевод больных на прием антибиотиков внутрь невозможен — в силу тяжести собственно инфекции и/или локализации инфекционного процесса. Сюда входят: инфекционный эндокардит, менингит, абсцесс мозга, орбитальный целлюлит, другие инфекции центральной нервной системы и эндофтальмит.

Нет единства мнений и по таким вопросам, как минимальная длительность пребывания больного в стационаре до перевода на прием лекарств внутрь, минимальное количество парентеральных введений препаратов перед переводом и др.

2. Успех ступенчатой терапии во многом будет зависеть от правильной идентификации больных, диагноза заболевания, выбора медикамента и учета противопоказаний для перевода пациента на пероральный прием лекарств. Критерии отбора больных для проведения ступенчатой терапии могут различаться, но в обязательном порядке включают: интактный и функционирующий желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и улучшение клинического состояния после начальной парентеральной терапии.

2.1. Интактный и функционирующий ЖКТ

Адекватное всасывание медикамента в ЖКТ — залог успеха ступенчатой терапии. Поэтому состояния, при которых нарушается всасывание, являются противопоказаниями к использованию этой технологии:

• наличие назогастрального зонда и отсасывание через него содержимого желудка;
• тяжелая/стойкая тошнота и рвота;
• синдром мальабсорбции, перенесенные резекция желудка или гастрэктомия, синдром короткого кишечника и другие состояния, при которых ускоряется время прохождения медикаментов через пищеварительный тракт и/или снижается всасывание;
• продолжающееся желудочно-кишечное кровотечение;
• введение высоких доз вазопрессоров (особенно в условиях шока);
• затруднения при глотании или нарушения сознания при отсутствии непосредственного доступа в желудок (например, через назогастральный зонд);
• документированная кишечная непроходимость;
• продолжающееся энтеральное питание, которое нельзя прекратить, а больной нуждается в приеме медикаментов, нарушающих всасывание.

Например, при наличии назогастрального зонда и отсасывании через него содержимого желудка вся или часть дозы медикамента будет вскоре удалена, если только на какое-то время не приостановить процесс отсасывания. Больные, испытывающие затруднения при глотании или с нарушениями сознания, относятся к группе риска аспирации содержимого желудка. Пациенты, находящиеся в состоянии шока, не рассматриваются в качестве кандидатов для ступенчатой терапии из-за нарушения кровоснабжения пищеварительного тракта — вторичного по отношению к собственно шоку или вследствие введения вазопрессоров. В результате всосавшееся лекарство не будет должным образом поступать в системный кровоток.

При продолжающемся желудочно-кишечном кровотечении перевод больного на прием медикаментов внутрь возможен только после документированной его остановки.

Всасывание некоторых антибиотиков, в частности фторхинолонов, нарушается в условиях питания через энтеральный зонд. Само по себе энтеральное питание не является абсолютным противопоказанием к проведению ступенчатой терапии — если только его невозможно прервать. Существуют определенные правила, облегчающие перевод больного с парентерального на непарентеральный путь введения медикаментов при наличии постоянного энтерального зонда [9, 10]:

• для введения через назогастральный зонд следует выбрать наиболее пригодную лекарственную форму препарата для приема внутрь. Растворы и суспензии предпочтительнее таблеток. Если такой возможности нет, таблетку следует размельчить (при условии, что она не относится к числу форм с постепенным высвобождением препарата или с кишечно-растворимым покрытием). Далее таблетку растворяют в небольшом количестве жидкости для приготовления суспензии и с помощью большого шприца вводят через зонд. После завершения процедуры все оборудование, использовавшееся для приготовления и введения препарата, ополаскивают, и полученные смывы снова вводят через зонд;
• перед введением и после завершения введения медикамента зонд, через который осуществляется введение, промывают водой во избежание закупорки;
• ни в коем случае медикаменты не добавляются непосредственно к питательным смесям, вводимым через зонд;
• при введении пероральных фторхинолонов следует прекратить энтеральное питание за 2 ч до введения и возобновить его не ранее чем через 2 ч после окончания процедуры.

2.2. Еще одним условием успеха ступенчатой терапии является улучшение клинического состояния после начальной парентеральной терапии. У больных с инфекциями это обыкновенно означает нормализацию или снижение температуры тела, уменьшение лейкоцитоза и стабилизацию клинического состояния пациента. Снижение числа лейкоцитов указывает на затухание воспалительного процесса, связанного с инфекцией. Некоторые медикаменты, которые больной получает вместе с антибиотиками, могут повышать число лейкоцитов в периферической крови. Например, пациент с бактериальной инфекцией одновременно страдает неким диффузным заболеванием соединительной ткани, по поводу которого принимает глюкокортикостероиды. На фоне парентеральной антибиотикотерапии его состояние улучшается, а количество лейкоцитов в периферической крови остается выше нормы. В этом случае безопасный перевод больного на прием антибиотиков внутрь вполне возможен. Наоборот, больные с нейтропенией (которая обычно определяется как содержание нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл крови), как правило, не рассматриваются в числе кандидатов на перевод с парентерального введения лекарств на пероральный.

На решение врача о переводе больного с парентерального на непарентеральный путь введения антибиотика влияют многие факторы, значимость которых можно проиллюстрировать на примере больных с ВП. Согласно исследованию [11], эти факторы (в порядке убывания значимости) выглядят следующим образом:

• отсутствие гнойных осложнений (93%);
• способность принимать медикаменты внутрь (79%);
• исходная частота сердечных сокращений (ЧСС) (64%);
• отрицательные результаты посевов крови (63%);
• нормальная температура тела (62%);
• исходная оксигенация крови (55%);
• исходный психический статус (50%).

Согласно тому же исследованию, 58% опрошенных врачей полагают, что перед переводом больного на прием антибиотиков внутрь температура тела должна быть нормальной в течение 24 ч, а 19% считают, что пациент должен получать стандартный курс в/в введения антибиотиков. Некая медиана параметров, при наличии которых больного можно переводить на прием антибиотиков внутрь, по мнению опрошенных, выглядит так:

• температура тела ≤37,8 °С;
• частота дыхательных движений (ЧДД) ≤20 в 1 мин;
• ЧСС ≤100 в 1 мин;
• систолическое артериальное давление (АД) ≥100 мм рт. ст.;
• насыщение крови кислородом при дыхании комнатным воздухом ≥90%.

По мнению другой группы авторов [12], для безопасного перевода больных на ступенчатую терапию необходимо наличие 4 критериев:

• улучшение симптоматики, связанной с кашлем и респираторным дистрессом;
• отсутствие лихорадки в течение не менее 8 ч;
• число лейкоцитов находится в пределах нормы;
• больной способен принимать лекарства внутрь.

Успех ступенчатой терапии будет зависеть и от того, насколько удастся избежать риска межлекарственных взаимодействий и отрицательного влияния питания пациента на эффективность антибиотиков. Например, фторхинолоны ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин отлично подходят для ступенчатой терапии благодаря высокой биодоступности, быстрому всасыванию и хорошему проникновению в органы и ткани. Однако всасывание фторхинолонов снижается при одновременном использовании соединений, содержащих дву- и трехвалентные катионы, антацидов, сукральфата. Так, левофлоксацин следует применять не позднее чем за 2 ч и не раньше чем через 2 ч после использования вышеперечисленных препаратов. Для ципрофлоксацина соответствующие показатели составляют 2 ч и 6 ч, для моксифлоксацина — 4 ч и 8 ч. Из-за своих физических характеристик суспензия ципрофлоксацина не вводится через назогастральный зонд. Перечисленные фторхинолоны можно принимать внутрь независимо от приема пищи [8].

Линезолид является слабым неселективным обратимым ингибитором моноаминоксидазы (МАО). Больным, принимающим этот антибиотик, следует избегать употребления продуктов и напитков, содержащих большие количества тирамина из-за опасности реакций типа серотонинового синдрома и тяжелых гипертензивных реакций [13].

Прием пищи оказывает разное влияние на всасывание других антибиотиков. Перед переводом больного на прием антибиотиков внутрь следует ознакомиться с инструкцией по их применению.

Биодоступность при приеме внутрь триазоловых противогрибковых средств флуконазола, итраконазола и вориконазола остается приемлемой (в случае адекватного использования). У большинства больных флуконазол хорошо всасывается, причем прием пищи и изменение pH желудочного сока не влияют на всасывание. В одном из исследований у хирургических больных с нарушенным всасыванием в пищеварительном тракте и получавших энтеральное питание биодоступность флуконазола составила 100% [14]. В отличие от других триазолов, для всасывания итраконазола необходима кислая среда в желудке. Антациды, блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы, сукральфат существенно снижают биодоступность этого препарата. По рекомендации производителя, у больных, получающих блокаторы H2-гистаминовых рецепторов, итраконазол следует запивать колой. Жидкие лекарственные формы итраконазола лучше всасываются натощак, капсулы следует принимать вместе с приемом пищи. Напротив, вориконазол лучше всасывается в том случае, если принимается за 1 ч до еды или спустя 1 ч после приема пищи. Лекарственные формы итраконазола и вориконазола для внутривенного введения противопоказаны больным с дисфункцией почек из-за опасности накопления и проявления токсичности циклодекстрана, который содержится в растворах обоих препаратов.

Миф 4: парентеральное введение антибиотиков обеспечивает скорейшее излечение пациента, а значит, отсутствует экономическая выгода для стационаров от внедрения ступенчатой терапии

Системы здравоохранения, сложившиеся в разных государствах, весьма различаются, поэтому данные, полученные в одной стране, не всегда применимы в другой. Но попробовать проследить некоторые тенденции стóит. Пример прежний — больные с ВП.

В США в 2007 г. на долю пребывания и питания больных в стационаре приходился 31% всех затрат на здравоохранение [15], в то время как стоимость антибиотиков составляет 2–5% от всех расходов на лечение госпитализированных больных [16–21].

Приблизительно 10% госпитализаций в США связаны с заболеваниями дыхательной системы, 35% из них обусловлены пневмонией (средняя длительность пребывания в стационаре 5,1 сут.) [22]. В 2005 г. грипп/пневмония были 8-й ведущей причиной смерти в США, на долю которых приходилось 2,6% всех смертей у госпитализированных больных [23].

Сокращение длительности пребывания больных в стационаре должно быть одной из основных целей в перечне мер по уменьшению расходов на здравоохранение, связанных с антимикробной терапией [20]. Этот тезис можно подтвердить, например, такими данными: стоимость стационарного лечения больных с пневмониями примерно в 25 раз выше, чем амбулаторного [24, 25].

Согласно базе данных US Medicare Pneumonia Project, у клинически стабильных пациентов нет необходимости придерживаться рутинной практики — продолжения наблюдения за больным с ВП в условиях стационара после перевода его с в/в на пероральный прием антибиотиков [26].

В одном из ранних исследований ступенчатой терапии у больных с ВП сообщалось о сокращении длительности пребывания в стационаре на 3,4 сут [27], причем 44% госпитализированных пациентов с ВП могут эффективно лечиться с использованием ступенчатой терапии и ранней выписки из стационара. Ступенчатая терапия не ухудшает исходы ВП, но дает возможность сократить длительность нахождения больных в стационаре и ассоциируется с высоким уровнем удовлетворенности данной стратегией лечения (более чем у 95% пациентов). Эта же группа авторов в более поздней работе подтвердила, что внедрение ступенчатой терапии позволяет сократить длительность пребывания больных в стационаре более чем на 2 сут [12]. Сопоставимые данные (безопасность раннего перевода пациентов с тяжелой формой ВП на пероральный прием антибиотиков, сокращение длительности пребывания в стационаре в среднем на 2 дня) были получены и в более поздних исследованиях [28] и, наконец, в метаанализах (рис. 2, 3) [29, 30].

Своевременный перевод с в/в на пероральный прием антибиотиков у больных с ВП позволяет снизить стоимость лечения не только вследствие ранней выписки из стационара, но и за счет различных цен на парентеральные и таблетированные препараты, уменьшения расхода шприцев, капельниц, стерильных растворов и др. [1, 31, 32].

В целом, анализ стоимости лечения не может ограничиваться учетом расходов на приобретение медикаментов и сроками госпитализации. Он должен также включать:

• расходы на медицинский и фармацевтический персонал, заказывающий, готовящий и применяющий антибиотики;
• стоимость расходных материалов и утилизации;
• стоимость терапевтического лекарственного мониторинга;
• возможную дополнительную стоимость комбинированной антибактериальной терапии (АБТ);
• стоимость сопутствующей терапии;
• расходы на устранение НЛП;
• стоимость преодоления распространяющейся антибиотикорезистентности;
• расходы, связанные с клиническими неудачами, включая увеличение длительности пребывания в стационаре и повторные госпитализации [1, 33, 34].

Стоимость рабочего времени персонала больницы, затраченного на лечение больного, стоимость расходных материалов и другие сопутствующие расходы составляют от 11 до 53% ежедневной стоимости АБТ [34]. При в/в введении антибиотиков дополнительные расходы на хранение, маркировку, разведение и введение составляют примерно $ 10 на 1 дозу препарата. Медикаменты с коротким периодом полувыведения вводятся чаще, что увеличивает расходы на время, необходимое для приготовления и введения этих препаратов. Стоимость мониторирования введения некоторых медикаментов превосходит стоимость самих лекарств [33].

Расходы на лечение инфекций, вызванных антибиотикорезистентными патогенами, на $ 6000–30 000 превышают расходы на лечение инфекций, вызванных антибиотикочувствительными микроорганизмами [35].

Не столь очевидная польза от ступенчатой терапии заключается в снижении частоты внутрисосудистых катетерных инфекций [36]. Ступенчатая терапия может также использоваться как составная часть программы по снижению селективного влияния антибиотиков, в особенности цефалоспоринов, на эндемичных госпитальных возбудителей, например, Clostridium difficile и грамотрицательных продуцентов ß-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) действия.

Безусловно, не все из сказанного выше свидетельствует в пользу ступенчатой терапии. Например, НЛП, возникшие у больных, получающих антибиотики амбулаторно, нередко обусловливают дополнительные визиты к врачам и/или госпитализацию, что следует учитывать при оценке стоимости АБТ. Однако экономическая выгода для стационаров от внедрения ступенчатой терапии несомненна.

Миф 5: ступенчатая терапия может предоставлять преимущества стационарам, но никак не пациентам

У части общества сформировалось представление, что «настоящее» лечение — это когда антибиотики (и не только они) вводятся парентерально. Если человек еще до начала дискуссии сам для себя решил, что ему все ясно — что ж, не будем спорить. Доказательств того, что это утверждение не соответствует действительности, в этой работе предостаточно.

Но есть и серьезные аргументы, обосновывающие заявленную выше позицию. Ранняя выписка из стационара означает, что больному придется приобретать антибиотики самостоятельно. (Как будто в стационарах в сложившихся условиях они предоставляются бесплатно?!) Более того, уход за больным в домашних условиях часто ложится на родственников, да и сами эти условия могут быть хуже, чем в больнице. Наконец, неприятные органолептические свойства выписанного антибиотика (большой размер таблеток, неприятный вкус или запах), неудобная схема дозирования (необходимость приема более 2 раз в сутки) могут отрицательно сказаться на комплаентности и, соответственно, привести к рецидивам и повторным госпитализациям.

На другой чаше весов — преимущества для пациента:

• уменьшение количества инъекций и, следовательно, более комфортное лечение;
• уменьшение риска постинъекционных осложнений (абсцессов, флебитов, катетерассоциированных инфекций);
• ранняя выписка и продолжение лечения в более привычных и удобных домашних условиях с одновременным снижением риска нозокомиальных инфекций [1].

Что касается комплаентности, то, вопреки распространенным заблуждениям, низкая приверженность к терапии не связана ни с возрастом, ни с полом больного, ни с его семейным или социальным положением, уровнем образования, доходами, ни даже со стоимостью препарата или отсутствием необходимости платить за лекарство [37]. Приверженность к лечению — будь она высокой или низкой — является одной из черт личности человека.

Среди перспективных подходов к улучшению приверженности к терапии можно выделить следующие:

• уменьшение кратности приема антибиотиков;
• сокращение продолжительности терапии;
• выбор приемлемой для пациента или его родителей/опекунов лекарственной формы либо упаковки препарата;
• выведение на рынок медикаментов с улучшенной переносимостью;
• выдача пациенту (либо его родственникам и/или опекунам) письменных инструкций по приему антибиотиков;
• обучение больного;
• использование разных форм напоминания о времени приема очередной дозы [38].

Некоторые из этих подходов вполне могут быть реализованы в ходе ступенчатой терапии. В частности, выше уже отмечалось, что повышению комплаентности способствуют и потому желательны такие характеристики препарата, как наличие многих лекарственных форм для приема внутрь (например, таблеток и сиропов) и кратность применения, соответствующая (или меньше) таковой при использовании парентеральной формы антибиотика.

Миф 6: ступенчатая терапия пригодна для меньшинства больных, а значит, преувеличивать проблему незачем

Вернемся к больным с ВП, госпитализированным в стационар. По оценкам экспертов Американского общества инфекционных болезней (Infections Diseases Society of America — IDSA) и Американского торакального общества (American Thoracic Society — ATS), две трети больных с ВП могут быть переведены с в/в введения антибиотиков на прием их внутрь спустя 3 сут от начала заболевания, а большинство пациентов, не нуждающихся в госпитализации в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) — к 7-му дню госпитализации [24].

Миф 7: существуют более современные технологии использования антибиотиков — проведение полного курса пероральной антибактериальной терапии или перевод больных на прием антибиотиков внутрь после однократного парентерального введения

Действительно, существуют режимы, альтернативные раннему переводу пациентов с в/в на пероральный прием антибиотиков:

• лечение больных с ВП от начала до конца антибиотиками для приема внутрь (например, новыми фторхинолонами);
• введение одной дозы антибиотика в/в перед переводом пациента на прием препарата внутрь.

Например, лечение больных с ВП антибиотиками исключительно для приема внутрь (обычно фторхинолонами) может быть полезной стратегией по снижению расходов на лечение по сравнению со стартовой парентеральной АБТ. В сравнительном исследовании 129 больных с тяжелой формой ВП, госпитализированных в общетерапевтические отделения («не-ОРИТ»), пациенты были рандомизированы в группы пероральной терапии левофлоксацином по 500 мг 2 раза в сутки (n=77) и последовательной терапии цефтриаксоном 2,0 г/сут (с добавлением (n=20) или без добавления кларитромицина (n=17) в/в или внутрь) с последующим переводом на прием антибиотиков внутрь [39]. Клиническая эффективность обоих сравниваемых режимов была одинаковой (92%), длительность терапии — тоже (12,1±8,7 дня в группе левофлоксацина, 13,5±3,6 дня — в группе последовательной терапии). Однако лечение левофлоксацином оказалось экономически более выгодным, в том числе и за счет сокращения времени, которое тратил средний медицинский персонал на введение медикаментов [39].

Сопоставимые клиническая эффективность, продолжительность лечения и длительность пребывания больных с ВП в стационаре установлены и в другом сравнительном исследовании пероральной терапии фторхинолонами и последовательной терапии цефтриаксоном и цефуроксим аксетилом (в комбинации с макролидом или без него) [40].

Ранее уже упоминался метаанализ [7], в котором была продемонстрирована сопоставимая эффективность пероральной и парентеральной АБТ у госпитализированных больных с нетяжелой формой ВП и обычным уровнем иммунитета.

Таким образом, лечение больных с ВП от начала до конца антибиотиками для приема внутрь в ряде случаев может быть альтернативой ступенчатой терапии. Однако у больных с тяжелыми заболеваниями (например, пациентов с ВП, госпитализированных в ОРИТ) лечение следует начинать с парентерального введения антибиотиков. Оптимальная длительность парентеральной терапии точно не установлена. Чаще всего перевод больных на прием антибиотиков внутрь рекомендуется начинать после достижения клинической стабилизации состояния пациента. Исходя из этого, введение одной дозы антибиотика в/в перед переводом больного на прием препарата внутрь может оказаться недостаточным. Данная альтернатива ступенчатой терапии возможна (по крайней мере у части пациентов), но представляется надуманной и в любом случае требует изучения.

Миф 8: переводить больных на прием антибиотиков внутрь следует для долечивания — после завершения стандартного курса парентеральной антибиотикотерапии продолжительностью 5–7–10 сут

Вопрос об оптимальной продолжительности курса АБТ при инфекциях разных локализаций до конца не решен. Поэтому говорить о «стандартном» курсе парентеральной антибиотикотерапии затруднительно. При ВП, например, его по традиции определяют в пределах от 5 до 10 сут.

Больным с тяжелой формой ВП антибиотики на начальном этапе назначаются внутривенно. При этом остается актуальным вопрос о возможности и оптимальных сроках перевода пациентов на прием антибиотиков внутрь. Достоинствами раннего перевода на пероральный прием являются снижение стоимости лечения и возможность ранней выписки из стационара для долечивания в амбулаторных условиях. К предполагаемым недостаткам следует отнести возрастание риска клинических неудач, повторных госпитализаций и смертности, а также увеличение нагрузки на членов семьи и работников системы здравоохранения, оказывающих помощь больному в амбулаторных условиях [41].

Отсутствие качественных данных, касающихся пути введения антибиотиков у тяжелых госпитализированных больных с ВП, длительности терапии, методов оценки клинической стабильности влечет за собой консервативный подход к лечению (длительная парентеральная АБТ) и удлинение сроков пребывания в стационаре [42].

Существует два подхода к определению сроков перевода больных с парентерального введения антибиотиков на прием их внутрь. Первый заключается в достижении стабилизации клинического состояния пациента, а второй — в волевом переводе спустя определенный срок парентеральной АБТ (обычно — 2 и более суток) вне зависимости от достигнутого эффекта [43].

В нашей стране критериями перевода больных на пероральный прием антибиотиков признаны следующие:

• нормальная температура тела во время двух последних измерений с интервалом 8 ч;
• уменьшение выраженности одышки;
• отсутствие нарушения сознания;
• позитивная динамика других симптомов заболевания;
• отсутствие нарушения всасывания в пищеварительном тракте;
• согласие (настроенность) больного на прием препаратов внутрь [6].

По мнению экспертов IDSA/ATS, критериями стабилизации клинического состояния пациента являются:

• температура тела ≤37,8 °С;
• ЧСС ≤100 в 1 мин;
• ЧДД ≤24 в 1 мин;
• систолическое АД ≥90 мм рт. ст.;
• насыщение артериальной крови кислородом (SaO2) ≥90% или напряжение кислорода в артериальной крови (PaO2) >60 мм рт. ст. при дыхании комнатным воздухом;
• способность принимать препараты внутрь;
• отсутствие нарушений сознания [24].

При этом два последних критерия имеют значение для: 1) решения вопроса о выписке больного или 2) перевода его на прием антибиотиков внутрь, но не являются необходимыми для суждения об отсутствии эффекта от АБТ [24].

Второй подход к определению сроков перевода больного на пероральную АБТ тестировался в нескольких исследованиях. Так, в недавно опубликованной работе изучалась возможность раннего перевода больных с тяжелой ВП с в/в введения антибиотиков на прием их внутрь [28]. В окончательный анализ вошли 265 госпитализированных больных старше 18 лет с тяжелой ВП, которые были рандомизированы в 2 группы. Больные первой группы в течение 3 дней получали антибиотики в/в (амоксициллин ± клавулановая кислота ± макролид, либо цефалоспорин II–III поколения ± макролид), затем их переводили на прием антибиотиков внутрь до завершения 10-дневного курса лечения. Критерием перевода больных на прием антибиотиков внутрь было достижение клинической стабильности: снижение ЧДД <25 в 1 мин, SaO2 >90% или PaO2 >55 мм рт. ст., стабильная гемодинамика, снижение температуры тела >1°C в случае лихорадки, отсутствие нарушений сознания, способность принимать лекарства внутрь) [44]. Пациентам второй группы назначали 7-дневный курс теми же антибиотиками в/в (с возможностью продолжения АБТ по усмотрению лечащего врача). Длительность наблюдения за больными составила 28 дней от момента включения в РКИ. Под клинической неэффективностью понимали смерть пациента, пребывание в госпитале в день завершения исследования либо клиническое ухудшение (повышение температуры тела после первоначального улучшения, потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), возврат к в/в введению антибиотиков, повторная госпитализация в связи с реинфекцией легких).

Частота клинических неудач и общая продолжительность АБТ в группах сравнения не различались. Авторы установили, что 81% больных с тяжелой ВП можно переводить на прием антибиотиков внутрь спустя 3 сут внутривенной АБТ, что сопровождается уменьшением длительности пребывания в стационаре примерно на 2 сут (с 11,5±4,9 сут до 9,6±5,0 сут) [28].

Таким образом, эффективность и безопасность раннего перевода большинства больных с тяжелой ВП с в/в на пероральный прием антибиотиков подтверждена в ходе проспективного РКИ. В то же время, если 81% больных с тяжелой формой ВП может быть с успехом переведен на прием антибиотиков внутрь спустя 3 дня парентеральной АБТ, значит, кого-то можно переводить спустя 2 или даже 1 день парентеральной АБТ, а кого-то — спустя 4 и более дней лечения. Охарактеризовать эти группы больных предстоит в последующих исследованиях. Традиционный подход к лечению больных с ВП — «стричь всех под одну гребенку» — больше не может рассматриваться как единственно верный [42].

В недавнем метаанализе ранней ступенчатой терапии у госпитализированных больных со среднетяжелой и тяжелой ВП (6 РКИ) проанализированы результаты у 1219 пациентов [30]. Под ранним переводом больных на прием антибиотиков внутрь понимали перевод спустя 2–4 сут от начала в/в антибиотикотерапии. В 4 РКИ тестировали разные лекарственные формы одного и того же антибиотика, в 2 РКИ — последовательную терапию.

В 5 РКИ эффективность ранней ступенчатой и постоянной в/в терапии оказалась сопоставимой [28, 45–48], в то время как в одном РКИ она была ниже [49]. В целом, у 86,2% больных в группе ранней ступенчатой терапии и у 86,5% пациентов из группы постоянной в/в терапии лечение оказалось эффективным. Длительность пребывания в стационаре в анализируемых РКИ существенно различалась как в группе ранней ступенчатой терапии (4,1–11 сут), так и у пациентов из группы постоянной в/в терапии (8,2–13 сут). В 5 РКИ длительность пребывания в стационаре в группе ранней ступенчатой терапии была меньше, чем в группе постоянной в/в терапии, еще в одном РКИ различия по величине этого показателя отсутствовали.

Согласно результатам метаанализа, ступенчатая терапия не уступала постоянной в/в терапии ни по клинической эффективности, ни по влиянию на смертность или частоту рецидивов (рис. 4). О лучшей переносимости ступенчатой терапии и положительном влиянии на длительность пребывания в стационаре речь шла выше (см. рис. 2 и 3).

Таким образом, большинство больных со среднетяжелой и тяжелой ВП можно переводить на пероральный прием антибиотиков уже в ранние сроки после начала парентеральной АБТ (спустя 2–4 сут). Точное время перевода определяется исходя из сроков достижения клинической стабилизации состояния пациента.

Миф 9: основой антибактериальной терапии инфекций органов дыхания являются ß-лактамы — в комбинации с макролидами или без них. Соответственно, для ступенчатой терапии инфекций данной локализации следует использовать антибиотики этих классов, а не фторхинолоны

В соответствии с действующим в Украине Протоколом оказания помощи больным с ВП, фторхинолоны рассматриваются как альтернативные (ß-лактамам и/или макролидам) средства при амбулаторном лечении пациентов (монотерапия) и при лечении госпитализированных лиц (монотерапия — при госпитализации в терапевтические отделения, в составе комбинации с другими антибиотиками — при госпитализации в ОРИТ) [6].

Эффективность ступенчатой терапии у больных с ВП была подтверждена в исследованиях с цефалоспоринами [50–53], макролидами [54], фторхинолонами — левофлоксацином [55], моксифлоксацином [56], другими антибиотиками.

Согласно данным метаанализа [57], в лечении тяжелых форм ВП фторхинолоны превосходили по эффективности антибиотики других классов, однако эти преимущества не нашли отражения в снижении смертности. Кроме того, фторхинолоны оказались эффективнее комбинации ß-лактама с макролидом. Превосходство фторхинолонов проявлялось в снижении длительности пребывания больных в стационаре по сравнению с другими антибиотиками (на 1–2 дня) (только в исследованиях, где оценивали медиану этого показателя; в исследованиях, сообщавших о средней длительности пребывания в стационаре, различий между сравниваемыми антибиотиками выявлено не было) [57]. В то же время в отдельных исследованиях фторхинолоны превосходили препараты сравнения и по этому параметру, и по влиянию на смертность. Например, в проспективном обсервационном исследовании у госпитализированных больных со среднетяжелой и тяжелой формой ВП монотерапия левофлоксацином сопровождалась снижением смертности по сравнению с лечением комбинацией цефалоспорина III поколения и макролида (ОР 0,39; 95% ДИ 0,17–0,87). При этом статистически значимые различия в длительности пребывания в стационаре и длительности лечения отсутствовали [55]. Или: в ретроспективное когортное исследование в 6 госпиталях в Техасе (2005–2007 гг.) были включены 495 больных с ВП; 313 (63%) человек получали левофлоксацин, 182 (37%) — ежесуточно цефтриаксон плюс макролид. Использование медицинских ресурсов оценивали по длительности пребывания в стационаре и длительности в/в введения антибиотиков. Оба параметра оказались существенно ниже в группе больных, получавших левофлоксацин: длительность пребывания в стационаре 4,6±0,17 сут по сравнению с 5,4±0,22 сут, p <0,01, длительность в/в введения антибиотиков 3,6±0,17 сут по сравнению с 4,8±0,21 сут, p<0,01 [58].

«Новые» фторхинолоны неоднократно сравнивали и друг с другом. Так, в ретроспективном исследовании [59] изучали эффективность лечения 3868 больных с ВП в 609 госпиталях США, которые в промежутке времени с 2004 по 2005 г. получали в/в левофлоксацин или в/в моксифлоксацин. После формирования двух когорт было установлено, что у больных, получавших левофлоксацин, длительность пребывания в стационаре оказалась равной 5,83±0,15 дня, в то время как у получавших моксифлоксацин — 6,37±0,18 дня. В данном случае преследовались скорее административные, а не исследовательские цели, поэтому нельзя исключить, что некоторые важные данные были утрачены. На результаты могли также повлиять те или иные формулярные ограничения, вместе с особенностями клинической практики в отдельных учреждениях. Наконец, больных, получавшие моксифлоксацин, подбирали к таковым, получавшим левофлоксацин, в то время как обратного подбора сделано не было [25, 59].

В завершение следует напомнить, что из 4 зарегистрированных в Украине «новых» (или «респираторных») фторхинолонов:

• гемифлоксацин не имеет лекарственной формы для парентерального введения;
• из-за неприемлемого профиля безопасности в 2008 г. в США запрещено использование гатифлоксацина;
• в июле 2008 г. ввиду повышенного риска НЛП со стороны печени Европейское медицинское агентство рекомендовало использовать таблетки моксифлоксацина у больных с ВП только при невозможности применять другие антибиотики.

Таким образом, именно левофлоксацин, завоевавший мировое признание, следует рассматривать в качестве приоритетного фторхинолона для проведения ступенчатой терапии у больных с ВП.

Миф 10: ступенчатая терапия — один из вариантов деэскалационной терапии

Как указывалось выше, под ступенчатой терапией понимают двухэтапное применение антиинфекционных препаратов с переходом с парентерального на непарентеральный (как правило, пероральный) путь введения в возможно более короткие сроки с учетом клинического состояния пациента [1]. Деэскалационная же терапия предполагает первоначальное назначение антибиотика (или комбинации антибиотиков), спектр действия которого (которых) охватывает практически всех возможных возбудителей заболевания, с последующим переходом (после получения результатов микробиологического исследования) на целенаправленную АБТ препаратом (препаратами) более узкого спектра действия. При этом подчеркивается необходимость сокращения сроков АБТ до разумной достаточности [60].

Появление концепции деэскалационной терапии продиктовано следующими обстоятельствами. На протяжении десятилетий доминирующей схемой применения антибиотиков у тяжелых больных была так называемая восходящая: если не «работали» препараты первого ряда, назначали антибиотики более мощные (второго ряда). В условиях низкого уровня резистентности к антибиотикам такой подход к назначению лечения был клинически и экономически оправданным. Однако во второй половине 80–90-х годах прошлого столетия человечество столкнулось с  проблемой повсеместного роста резистентности (устойчивости) клинически значимых микроорганизмов к наиболее применяемым антибиотикам. До достижения определенного порога (для каждой нозологической единицы — разного) резистентность не трансформировалась в клинические неудачи. Однако после преодоления данного «порога» случаи неуспеха АБТ лавинообразно нарастали.

В изменившихся условиях принципиальное значение приобретает своевременное и адекватное (по спектру действия, разовой и суточной дозе, своевременности назначения, длительности применения, способности противостоять факторам защиты бактерий и не допускать возникновения новых защитных механизмов) применение антибиотиков. Неадекватная стартовая эмпирическая АБТ по сравнению с адекватной сопровождается статистически значимым увеличением смертности (как общей, так и атрибутивной, то есть обусловленной собственно инфекционным заболеванием), длительности пребывания больного в стационаре, расходов на лечение. Эти данные, полученные, главным образом, в ходе исследований у больных с тяжелыми инфекциями нижних дыхательных путей и кровотока [61–67], легли в основу концепции деэскалационной АБТ. Внедрение принципов деэскалационной АБТ в клиническую практику, как полагают, позволит повысить эффективность терапии при одновременном сокращении расходов на лечение (не столько путем снижения расходов на приобретение и введение антибиотиков, сколько за счет уменьшения длительности пребывания больного в стационаре) и минимизации риска появления резистентности в процессе лечения.

Таким образом, ступенчатая и деэскалационная терапия — суть разные технологии разумного использования антибиотиков.

Заключение

В любом деле нужно вовремя ставить точку. Поэтому вместо краткого изложения аргументации против мифов о ступенчатой терапии попробуем сформулировать те же десять положений в «демифологизированном» виде:

1. Введение антибиотиков внутрь во многих случаях эквивалентно и предпочтительнее их парентерального применения.

2. Антибиотики, которые при ступенчатой терапии вводятся парентерально и применяются внутрь, должны иметь сходный или идентичный спектр активности. Антибиотик для приема внутрь может быть тем же, что использовался для парентерального введения, принадлежать к тому же самому классу и, в ряде случаев, к другому классу антибиотиков.

3. При лечении больных с тяжелыми бактериальными инфекциями антибиотики сначала следует вводить парентерально (как правило, внутривенно). Большинство пациентов в разные сроки могут быть с успехом переведены на пероральный прием антибиотиков. При некоторых инфекциях (инфекционный эндокардит, менингит, абсцесс мозга, орбитальный целлюлит, другие инфекции центральной нервной системы и эндофтальмит) перевод больных на прием антибиотиков внутрь невозможен — в силу тяжести собственно инфекции и/или локализации инфекционного процесса.

4. Внедрение ступенчатой терапии — при сохранении высокой клинической эффективности, присущей парентеральному введению антибиотиков на протяжении всего курса лечения — обеспечивает немалую экономическую выгоду для стационаров.

5. Наряду с преимуществами для стационаров, ступенчатая терапия предоставляет выгоду и для пациентов — за счет уменьшения количества инъекций и, следовательно, более комфортного лечения; снижение риска постинъекционных осложнений (абсцессов, флебитов, катетерассоциированных инфекций); ранней выписки и продолжения лечения в более привычных и удобных домашних условиях вместе со снижением риска нозокомиальных инфекций.

6. Несмотря на наличие критериев исключения, ступенчатая терапия пригодна для большинства пациентов.

7. Проведение полного курса пероральной антибактериальной терапии и перевод больных на прием антибиотиков внутрь после однократного парентерального введения или парентеральной антибиотикотерапии на протяжении одних суток могут быть альтернативами ступенчатой терапии. Однако у больных с тяжелыми заболеваниями лечение следует начинать с парентерального введения антибиотиков. Оптимальная длительность парентеральной терапии точно не установлена и требует дальнейшего изучения.

8. При внебольничной пневмонии и многих других инфекциях больных можно переводить на пероральный прием антибиотиков уже в ранние сроки после начала парентеральной антибиотикотерапии (спустя 2–4 сут). Точное время перевода определяется исходя из сроков достижения клинической стабилизации состояния пациента.

9. У больных с внебольничными пневмониями ступенчатая терапия эффективна при использовании ß-лактамов (в комбинации с макролидами или без них) и фторхинолонов. Из «респираторных» фторхинолонов для проведения ступенчатой терапии лучше всего подходит левофлоксацин.

10. Ступенчатая и деэскалационная терапия — суть разные технологии разумного использования антибиотиков.

Источники

1. Страчунский, Л.С., Розенсон, О.Л. Ступенчатая терапия: новый подход к применению антибактериальных препаратов / Л.С. Страчунский, О.Л. Розенсон // Клин. фармакол. тер. – 1997. –№ 6 (4).
2. Lelekis M., Gould I.M. Sequential antibiotic therapy for cost containment in the hospital setting: why not? J. Hosp. Infect. 2001; 48: 249-257.
3. Shah P.M. Sequential or switch treatment — which criteria should be fulfilled? Int. J. Antimicrob. Agents 2000; 16: 301–302.
4. Ramírez J.A.; Community-Acquired Pneumonia Organization Investigators. Worldwide perspective of the quality of care provided to hospitalized patients with community-acquired pneumonia: results from the CAPO international cohort study. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2005; 26 (6): 543-52.
5. Peyrani P., Christensen D., LaJoie A.S., Nakamatsu R., Arnold F., Schulz P., et al. Antibiotic therapy of hospitalized patients with community-acquired pneumonia: an international perspective from the CAPO Cohort Study. J. Ky. Med. Assoc. 2006; 104 (11): 513-517.
6. Протокол надання медичної допомоги хворим на негоспітальну та нозокоміальну (госпітальну) пневмонію у дорослих осіб: етіологія, патогенез, класифікація, діагностика, антибактеріальна терапія. Затверджений наказом МОЗ України від 19.03.2007 р. № 128.
7. Marras T.K., Nopmaneejumruslers C., Chan C.K. Efficacy of exclusively oral antibiotic therapy in patients hospitalized with non-severe community-acquired pneumonia: a retrospective study and meta-analysis. Am. J. Med. 2004; 116: 385–93.
8. Lacy C.F., Armstrong L.L., Goldman M.P., et al., eds. Drug Information Handbook. 15th ed. Hudson, OH: Lexi-Comp; 2007.
9. Lourenco R. Enteral feeding: Drug/nutrient interaction. Clin. Nutr. 2001; 20 (2): 187–193.
10. Gilbar P.J. A guide to enteral drug administration in palliative care. J. Pain Symptom Manage. 1999; 17: 197–207.
11. Halm E.A., Switzer G.E., Mittman B.S., et al. What factors influence physicians' decisions to switch from intravenous to oral antibiotics for community-acquired pneumonia? J. Gen. Intern. Med. 2001; 16 (9): 599-605.
12. Ramirez J.A. Managing antiinfective therapy of community-acquired pneumonia in the hospital setting: focus on switch therapy. Pharmacotherapy. 2001; 21 (7 Pt 2): 79S-82S.
13. Huang V., Gortney J.S. Risk of serotonin syndrome with concomitant administration of linezolid and serotonin agonists. Pharmacotherapy 2006; 26: 1784–1793.
14. Pelz R.K., Lipsett P.A., Swoboda P.A., et al. Enteral fluconazole is well absorbed in critically ill surgical patients. Surgery 2002; 131: 534–540.
15. Centers for Medicare & Medicaid Services, Office of the Actuary, National Health Statistics Group. The nation’s health dollar, calendar year 2007: where it went [pie chart]. [CMS Website.] Available at: http://www.cms.hhs.gov/NationalHealthExpendData/ downloads/PieChartSourcesExpenditures2007.pdf. Дата посещения 17.04.2009.
16. Niederman M.S., McCombs J.S., Unger A.N., Kumar A., Popovian R. The cost of treating community-acquired pneumonia. Clin. Ther. 1998; 20: 820-837.
17. Nicolau D.P. The challenge of prescribing treatment for respiratory tract infections. Am. J. Manag. Care 2000; 69 (suppl): S419-S426.
18. Dresser L.D., Niederman M.S., Paladino J.A. Cost-effectiveness of gatifloxacin vs ceftriaxone with a macrolide for the treatment of community-acquired pneumonia. Chest 2001; 119: 1439-1448.
19. Orrick J.J., Segal R., Johns T.E., Russell W., Wang F., Yin D.D. Resource use and cost of care for patients hospitalised with community acquired pneumonia: impact of adherence to Infectious Diseases Society of America guidelines. Pharmacoeconomics. 2004; 22: 751-757.
20. Frei C.R., Burgess D.S. Cost-effectiveness of 4 empiric antimicrobial regimens in patients with community-acquired pneumonia. Formulary. 2005; 40: 298-303.
21. Sun H.K., Nicolau D.P., Kuti J.L. Resource utilization of adults admitted to a large urban hospital with community-acquired pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae. Chest 2006; 130: 807-814.
22. DeFrances C.J., Lucas C.A., Buie V.C., Golosinskiy A. 2006 national hospital discharge survey. Natl. Health Stat. Rep. 2008; 1-20.
23. Kung H.C., Hoyert D.L., Xu J., Murphy S.L. Deaths: final data for 2005. Natl. Vital Stat. Rep. 2008; 56: 1-120.
24. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin. Infect. Dis. 2007; 44 (suppl): S27-S72.
25. Restrepo M.I., Frei C.R. Health economics of use fluoroquinolones to treat patients with community-acquired pneumonia. Am. J. Med. 2010; 123, S39–S46.
26. Nathan R.V., Rhew D.C., Murray C., Bratzler D.W., Houck P.M., Weingarten S.R. In-hospital observation after antibiotic switch in pneumonia: a national evaluation. Am. J. Med. 2006; 119 (6): 512.e1-7.
27. Ramirez J.A., Vargas S., Ritter G.W., et al. Early switch from intravenous to oral antibiotics and early hospital discharge: a prospective observational study of 200 consecutive patients with community-acquired pneumonia. Arch. Intern. Med. 1999; 159 (20): 2449-2454.
28. Oosterheert J.J., Bonten M.J., Schneider M.M., Buskens E., Lammers J.W., Hustinx W.M. Effectiveness of early switch from intravenous to oral antibiotics in severe community acquired pneumonia: multicentre randomised trial. BMJ 2006; 333 (7580): 1193.
29. Rhew D.C., Tu G.S., Ofman J., et al. Early switch and early discharge strategies in patients with community- acquired pneumonia: a meta-analysis. Arch. Intern. Med. 2001; 161 (5): 722-727.
30. Athanassa Z., Makris G., Dimopoulos G., Falagas M.E. Early switch to oral treatment in patients with moderate to severe community-acquired pneumonia: a meta-analysis. Drugs 2008; 68: 2469-2481.
31. Hoнuков, B.E. Внебольничная пневмония: ступенчатая терапия левофлоксацином/В.Е. Hoнuков, О.В. Макарова, В.Е. Маликов // Пульмонология. – 2003. – № 13 (2). – С. 97–100.
32. Wawruch M., Bozekova L., Krcmery S., et al. Cost-effectiveness analysis of switching from intravenous to oral administration of antibiotics in elderly patients. Bratisl. Lek. Listy 2004;105 (10-11): 374-378.
33. Cunha B.A. Principles of antibiotic formulary selection for P&T committees. Part 5: the cost of antimicrobial therapy. Pharm. Ther. 2003; 28: 662-665.
34. van Zanten A.R., Engelfriet P.M., van Dillen K., van Veen M., Nuijten M.J., Polderman K.H. Importance of nondrug costs of intravenous antibiotic therapy. Crit. Care 2003; 7: R184-R190.
35. Cosgrove S.E. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clin. Infect. Dis. 2006; 42 (suppl. 2): S82-S89.
36. Wilcox M.H. Implementation of sequential therapy programs — a microbiologist’s view. J. Infect. 998; 37 Suppl 1: 51-54.
37. Kardas P. Patient compliance with antibiotic treatment for respiratory tract infections. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 49: 897-903.
38. Березняков, И.Г. Пути повышения приверженности к приему антибиотиков / И.Г. Березняков // Фармация Казахстана. – 2010. – № (2). – 13–16.
39. Wasserfallen J.B., Erard V., Cometta A., Calandra T., Lamy O. Cost-effectiveness of full-course oral levofloxacin in severe community-acquired pneumonia. Eur. Respir. J. 2004; 24: 644-648.
40. Lode H., File T.M. Jr., Mandell L., Ball P., Pypstra R., Thomas M., for the 185 Gemifloxacin Study Group. Oral gemifloxacin versus sequential therapy with intravenous ceftriaxone/oral cefuroxime with or without a macrolide in the treatment of patients hospitalized with community-acquired pneumonia: a randomized, open-label, multicenter study of clinical efficacy and tolerability. Clin Ther. 2002; 24: 1915-1936.
41. Березняков, И.Г. Внебольничные пневмонии/И.Г. Березняков. – Донецк: издатель Заславский А.Ю., 2009.
42. Mills G.D., Laing R. Severe community acquired pneumonia. BMJ 2006; 333; 1181-2.
43. Castro-Guardiola A., Viejo-Rodriguez A.L., Soler-Simon S., et al. Efficacy and safety of oral and early-switch therapy for community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Am. J. Med. 2001; 111: 367–74.
44. Weingarten S.R., Riedinger M.S., Hobson P., Noah M.S., Johnson B. Evaluation of a pneumonia practice guideline in an interventional trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1110-5.
45. Siegel R.E., Halpern N.A., Almenoff P.L., Lee A., Cashin R., Greene J.G. A prospective randomized study of inpatient IV antibiotics for community-acquired pneumonia: the optimal duration of therapy. Chest 1996; 110: 965-971.
46. Omidvari K., de Boisblanc B.P., Karam G., Nelson S., Haponik E., Summer W. Early transition to oral antibiotic therapy for community-acquired pneumonia: duration of therapy, clinical outcomes, and cost analysis. Respir. Med. 1998; 92: 1032-1039.
47. Norrby S.R., Petermann W., Willcox P.A., Vetter N., Salewski E. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in the treatment of hospitalized patients with pneumonia. Scand. J. Infect. Dis. 1998; 30: 397-404.
48. Yaqub A., Khan Z. Comparison of early intravenous to oral switch amoxicillin/clavulanate with parenteral ceftriaxone in treatment of hospitalized patients with community acquired pneumonia. Pak. J. Med. Sci. 2005; 21: 259-266.
49. Castro-Guardiola A., Viejo-Rodriguez A.L., Soler-Simon S., et al. Efficacy and safety of oral and early-switch therapy for community-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Am. J. Med. 2001; 111: 367-374.
50. Van den Brande P., Vondra V., Vogel F., et al. Sequential therapy with cefuroxime followed by cefuroxime axetil in community-acquired pneumonia. Chest 1997; 112 (2): 406-415.
51. Hamilton-Miller J. Cefixime for switch therapy. Chemotherapy 1998; 44 Suppl 1: 24-27.
52. Dagan R., Syrogiannopoulos G., Ashkenazi S., et al. Parenteral-oral switch in the management of paediatric pneumonia. Drugs 1994; 47 Suppl 3: 43-51.
53. Fernandez P., San Martin L. [Community acquired pneumonia: from intravenous to oral cephalosporin sequential therapy]. Rev. Med. Chil. 2000; 128 (3): 267-272.
54. Parola D. Dell’Orso D., Terzano C. [Efficacy and safety of clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia]. Recenti Prog. Med. 2000; 91 (1): 12-5.
55. Querol-Ribelles J.M., Tenías J.M., Querol-Borrás J.M., Labrador T., Nieto A., González-Granda D., et al. Levofloxacin versus ceftriaxone plus clarithromycin in the treatment of adults with community-acquired pneumonia requiring hospitalization. Int. J. Antimicrob. Agents 2005; 25: 75–83.
56. Drummond MF, Becker DL, Hux M, et al. An economic evaluation of sequential i.v./po moxifloxacin therapy compared to i.v./po co-amoxiclav with or without clarithromycin in the treatment of community-acquired pneumonia. Chest. Aug 2003;124(2):526-35.
57. Vardakas K.M., Siempos I.M., Grammatikos A.M., Athanassa Z., Korbilia I.P., Falagas M.F. Respiratory fluoroquinolones for the treatment of community-acquired pneumonia: a meta-analysis of randomized controlled trials. CMAJ 2008; 179: 1269-1277.
58. Frei C.R., Jaso T.C., Mortensen E.M., et al. Medical resource utilization among community-acquired pneumonia patients initially treated with levofloxacin 750 mg daily versus ceftriaxone 1000 mg plus azithromycin 500 mg daily: a US-based study. Curr. Med. Res. Opin. 2009; 25: 859-868.
59. Schein J., Janagap-Benson C., Grant R., Sikirica V., Doshi D., Olson W. A comparison of levofloxacin and moxifloxacin use in hospitalized community-acquired pneumonia (CAP) patients in the US: focus on length of stay. Curr. Med. Res. Opin. 2008; 24: 895-906.
60. Kollef M. Appropriate empirical antibacterial therapy for nosocomial infections: getting it right the first time. Drugs 2000; 63 (20): 2157-68.
61. Alvarez-Lerma F. Modification of empiric antibiotic treatment in patients with pneumonia acquired in the intensive care unit. ICU-Acquired Pneumonia Study Group. Intensive Care Med. 1996; 22: 387-94.
62. Luna C.M., Vujacich P., Niederman M.S., et al. Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest 1997; 111: 676-85.
63. Rello J., Gallego M., Mariscal D., Soňora R., Valles J. The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 196-200.
64. Kollef M.H., Ward S. The influence of mini-BAL cultures on patient outcomes: implications for the antibiotic management of ventilator-associated pneumonia. Chest 1998; 113: 412-20.
65. Leibovici L., Shraga I., Drucker M., Konigsberger H., Samra Z., Petlik S.D. The benefit of appropriate empirical antibiotic treatment in patients with bloodstream infection. J. Intern. Med. 1998; 244: 379-86.
66. Kollef M.H., Sherman G., Ward S., Frazer V.J. Inadequate antimicrobial treatment of infections: a risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest 1999; 115: 462-74.
67. Ibrahim E.H., Sherman G., Ward S., Frazer V.J., Kollef M.H. The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patient outcomes in the ICU setting. Chest 2000; 118: 146-55.