Изучение механизма реализации экологически и производственно обусловленного кардио- и вазотоксического действия металлов позволит разработать эффективные лечебно-профилактические мероприятия по предотвращению развития сердечно-сосудистой патологии.

Как известно, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смертности в Украине. Каждый пятый гражданин трудоспособного возраста в нашей стране имеет сердечно-сосудистое заболевание [1, 2].

Общепризнано, что факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний являются артериальная гипертензия (АГ), отягощенная по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность, атерогенная дислипидемия, сахарный диабет (СД), избыточная масса тела, возраст, мужской пол, курение, злоупотребление алкоголем. Наряду с этими, давно установленными в клинической и превентивной кардиологии факторами, до сих пор не нашли своего надлежащего места экзогенные химические воздействия, связанные с неблагоприятной экологией — одной из реалий нынешнего века. Между тем клинико-гигиенические и экспериментальные исследования, которые на протяжении многих лет проводятся в Институте медицины труда АМН Украины, а также некоторых других научных организациях Украины, свидетельствуют о значительной роли ксенобиотиков в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний.

Масштабы современного производства и использования химических веществ в промышленности, сельском хозяйстве и быту чрезвычайно велики и создают реальную угрозу для здоровья не только работников, но и всего населения. По данным Укргидрометцентра загрязнение атмосферного воздуха промышленных городов Украины превышает предельно допустимую концентрацию (ПДК) в десятки раз. На одного жителя страны ежегодно приходится около 300 кг вредных веществ техногенного происхождения [3, 4].

Среди химических веществ, которые загрязняют объекты внешней среды (атмосферный воздух и воздух рабочей зоны, водоемы, почву, пищевые продукты), тяжелые металлы и их соединения образуют значительную группу ксенобиотиков, оказывающих антропогенное влияние на среду обитания и здоровье человека [4, 5]. Основную часть металлов, загрязняющих атмосферный воздух городов промышленных регионов, составляют железо и свинец [6].

В условиях эксперимента на животных, а также в процессе эпидемиологических и клинических исследований нами было установлено атерогенное действие свинца, сероуглерода, оксида углерода, фтора и других соединений, гипертензивный эффект свинца, кадмия, ртути, фосфорорганических соединений, кардиотоксическое действие тяжелых металлов, хлорорганических и других соединений. Была обоснована и впервые предложена классификация химических веществ по патогенетическим особенностям их воздействия на сердечно-сосудистую систему [7].

Как известно, взгляды ученых на патогенез атеросклероза в последние десятилетия изменились. Как было показано в работах Д.Д. Зербино [2], формирование атеросклеротических бляшек и атеротромбоз связаны с воспалительными процессами в сосудистой стенке как эндогенного, так и экзогенного характера. Установлена роль NO и эндотелиальной дисфункции в развитии коронарной патологии и АГ, расширились представления об оксидантном стрессе. Немаловажную роль в этих процессах играют тяжелые металлы, загрязняющие воздух рабочей зоны и окружающей среды. Обсуждаются предложения о включении в число факторов риска развития метаболического синдрома накопления в организме таких металлов, как железо и свинец [8–10].

Свинец — один из глобальных загрязнителей окружающей среды (ВОЗ, 1980)

Несмотря на то, что в последнее время существенно сократилось использование свинца в различных отраслях производства, этот металл продолжает занимать лидирующие позиции среди техногенных химических загрязнителей [11]. Свинец и его соединения характеризуются высокой токсичностью и высокой способностью к кумуляции как в экосистемах, так и в организме человека и животных, чем можно объяснить опасность его воздействия даже в низких дозах [12].

Накопление свинца в депо в течение жизни и способность выхода его из депо в определенных условиях (например, вследствие остеопороза в постменопаузальный период, при ряде интеркурентных заболеваний, стрессовых ситуациях и др.) может ускорить формирование метаболического синдрома, развитие АГ, атеросклероза и его осложнений. Так, согласно данным Л.М. Шафрана и соавторов [13], выведение свинца из организма увеличивается с возрастом (особенно в 60–70 лет у женщин) (рис.1).

В наших экспериментальных исследованиях было показано [14, 15], что после воздействия ацетата свинца значительно увеличивалось его содержание в аорте, крови, печени, сердце и почках, что приводило к развитию свинцовой интоксикации у подопытных животных. В субхроническом эксперименте было показано, что свинец способен накапливаться в сосудистой стенке — наблюдалось повышение содержания свинца в аорте в 10 раз по сравнению с контрольным уровнем, что в дальнейшем приводит к развитию вазотоксических эффектов. При воздействии свинца наблюдалось существенное увеличение генерации активных форм кислорода, что способствовало развитию оксидантного стресса, а также нарушению обмена NO в организме подопытных животных.

В сосудистой стенке экспонированных свинцом крыс отмечали нарушения продукции и обмена NO. Свинец разнонаправленно влиял на активность конститутивной (cNOS) и индуцибельной (іNOS) изоформ NO-синтазы: повышал активность индуцибельной и конститутивной изоформ сразу после окончания экспозиции, однако через месяц после прекращения введения свинца в большей степени снижалась активность конститутивной изоформы, от которой главным образом зависит регуляция сосудистого тонуса и артериального давления (АД) (рис. 2).

В аорте животных при воздействии свинца депонирование NO происходило преимущественно за счет высокомолекулярных нитрозотиолов, что свидетельствует об активации процессов нитрозилирования SH-групп белков и может приводить к изменению их функциональной активности. Снижение уровня низкомолекуляных нитрозотиолов при воздействии свинца возможно вследствие уменьшения пула низкомолекулярных тиолов в аорте, поскольку свинец, как типичный представитель тиоловых ядов, блокирует свободные тиоловые группы.

Нарушения продукции и обмена NO при воздействии свинца приводят к изменению функциональных свойств сосудистой стенки: нарушению эндотелийзависимого расслабления при сохраненной реакции на эндотелийнезависимые нитровазодилататоры, что свидетельствует о выраженной эндотелиальной дисфункции.

Таким образом, полученные нами экспериментальные данные свидетельствуют о непосредственном влиянии свинца на сосудистую стенку. Выявленные нарушения имеют стойкий характер, поскольку сохраняются после прекращения экспозиции, что может быть обусловлено высокими кумулятивными свойствами свинца.

В патогенезе вазотоксического действия свинца важную роль играет оксидантный стресс, в развитии которого весомое значение может иметь повышенное накопление в организме свободного пула Fe2+ вследствие нарушения порфиринового обмена [16, 17]. Этот вопрос заслуживает особого внимания. Как видно из представленной схемы (рис. 3), свинец блокирует феррохелатазу — фермент, который участвует во включении железа в молекулу протопорфирина, — вместо гема образуется Zn-протопорфирин и свободный пул Fe2+.

Нарушение синтеза гема, который входит не только в состав гемоглобина, но и других металлопротеинов (NO-синтазы, гуанилатциклазы, каталазы, миелопероксидазы и др.), накопление высокореактивного свободного пула Fe2+ вносят существенный вклад в изменение системы NO, развитие оксидантного и нитрозильного стресса.

Накопление железа в ткани печени и селезенки наглядно продемонстрировано в гистологических образцах, полученных после интраперитонеального введения ацетата свинца белым крысам в дозе 6,25 мг на 100 г массы тела в течение 3 нед [18].

Зависимость концентрации сывороточного железа от содержания свинца в крови нами была выявлена у рабочих завода по производству хрустального стекла (рис. 4) (содержание свинца в воздухе в 100 раз превышало предельно допустимую концентрацию в течение 3 мес (R=0,56118; N=119; P<0,0001).

Железо — один из возможных факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии

При анализе результатов проспективных эпидемиологических исследований (когорта из 45 720 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет), проведенных в Куопио (Финляндия) в рамках выполнения известной Программы по изучению факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) (Kuopio Ischaemic Heart Disease Risk Faktor Study), была отмечена зависимость частоты случаев СД и ИБС при «нагрузке» организма железом, не достигающей уровня, необходимого для проявления клинически выраженного гемохроматоза (то есть при содержании железа в организме от 4 до 10 г) [19].

Более того, в ряде зарубежных работ было показано, что содержание сывороточного ферритина (один из маркеров содержания железа в организме) повышается с увеличением возраста как у мужчин, так и у женщин, а число компонентов, составляющих метаболический синдром, прямо зависит от содержания сывороточного ферритина [8].

Аналогичные результаты были получены ранее в проспективном популяционном исследовании (в когорте из 9920 мужчин и женщин), проведенном ранее в Канаде H.I. Morrison et al. [20], в котором была также отмечена связь частоты случаев смерти вследствие острого инфаркта миокарда с повышенным содержанием сывороточного железа и холестерола.

Исследования, проведенные в Греции A. Tzonou et al. [21], также подтверждают, что употребление избыточного количества железа с продуктами питания или в составе витаминов повышает риск поражения коронарных артерий как у мужчин, так и у женщин, особенно в пожилом возрасте.

По данным T. Tom Matthews [22], употребление в течение месяца более 50 мг железа с пищевыми продуктами повышает риск развития ИБС у пожилых мужчин в 3 раза, а ежедневное употребление 9 мг железа в составе мультивитаминов — от 7 до 17 раз.

Большое число публикаций, соответствующих принципам доказательной медицины, подтверждает роль повышенного накопления железа в развитии инсулинорезистентности как проявления метаболического синдрома с последующим развитием АГ, атеросклероза и их осложнений [23–27].

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют, что флеботомия с удалением некоторого объема крови, применение хелаторов железа, ограничение употребления в пищу «красного» мяса (источник гемового железа) снижают резистентность к инсулину, риск развития СД 2-го типа и его осложнений, в частности отложение коллагена, пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке, развитие нефропатии, АГ [28–32].

Условия для повышенного поступления железа и его соединений в организм человека создают достаточно мощные антропогенные источники загрязнения окружающей и производственной среды — предприятия железорудной промышленности, в том числе металлургические комбинаты, металлообрабатывающие, машиностроительные, ферросплавные, химические, лакокрасочные предприятия, сварочное производство и др.

Даже при соблюдении ПДК для железа (4–6 мг/м3) в условиях сталелитейного, сварочного производства в течение смены в организм работающего возможно поступление от 32 до 48 мг железа [33–35].

Эпидемиологическое изучение распространенности СД по регионам Украины, проведенное под руководством профессора Б.Н. Маньковского [36], свидетельствует, что в Днепропетровской области, регионе Криворожского железорудного бассейна, СД диагностируется почти в 2 раза чаще (23,64%), чем в Киеве (12,16%). Эти данные свидетельствуют о возможной роли производственных факторов, в частности металлов, как техногенных загрязнителей, в патогенезе метаболического синдрома и развитии СД.

Наши данные клинического обследования рабочих, контактирующих со свинцом, и электросварщиков показали, что с увеличением содержания железа в организме повышается частота патологии сердечно-сосудистой системы, а также нарушается углеводный обмен (рис. 5, 6) [37].

Полученные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о роли свинца и железа в развитии сердечно-сосудистой патологии. Важное значение в патогенезе вазо- и кардиотоксического действия этих металлов имеет развитие оксидантного стресса. Нарушение продукции и обмена NO и развитие эндотелиальной дисфункции вследствие возникновения относительного дефицита NO характерно для воздействия свинца. Выявленные нарушения имеют стойкий характер, так как сохраняются после прекращения экспозиции, что может быть обусловлено высокими кумулятивными свойствами свинца. Оценка метаболизма железа в организме (насыщение трансферрина железом и/или уровня ферритина в сыворотке крови), определение содержания свинца в биосредах, метаболитов порфиринового обмена также необходимы, как определение показателей углеводного и липидного обменов.

Литература

1. Коваленко, В.М. Хвороби системи кровообігу в Україні: проблеми і резерви збереження здоров'я населення / В.М. Коваленко, А.П. Дорогой // Серце і судини. – 2003. – № 2. – С. 4–10.
2. Зербіно, Д.Д. Інсульт та професія / Д.Д. Зербіно, Н.З. Гринчишин, І.І. Цюк // Український медичний часопис. – 2007. – № 5 (61). – С. 31–43.
3. Опыт биомониторинга профессиональной экспозиции тяжелых металлов свинца и кадмия / В.Ф. Демченко, Л.Г. Александрова, И.Н. Андрусишина [и др.] // Гигиена труда. – 2001. – Вып. 32. – С. 230–236.
4. Приоритетные аспекты проблем медицинской экологии в Украине (взгляд токсиколога) / И.М. Трахтенберг [и др.] // Совр. пробл. токсикол. – 1998. – № 1. – С. 5–9.
5. Prozialeck W.C. The Vascular System as a Target of Metal Toxicity / W.C. Prozialeck, J.R. Edwards, D.W. Nebert [et al.] // Toxicological Sciences. – 2008. – Vol. 102 (2). – P. 207–218.
6. Lagorio S. Air pollution and lung function among susceptible adult subjects: a panel study / S. Lagorio, F. Forastiere , R. Pistelli R. [et al.] // Environ. Health. – 2006. – Vol. 5. – P. 5–11.
7. Трахтенберг, И.М. Проблема кардиовазотоксического действия экзогенных химических веществ / И.М. Трахтенберг, В.А. Тычинин // Український кардіологічний журнал. – 2003. – № 5. – С. 108–113.
8. Jehn M. Serum ferritin and risk of the metabolic syndrome in U.S. adults / M. Jehn, J.M. Clark, E. Guallar // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 2422–2428.
9. Sullivan J.I. Macrophage Iron, Hepcidin, and Atherosclerotic Plaque Stability / J.I. Sullivan // Experimental Biology and Medicine. – 2007. – Vol. 232 (8). – P. 1014–1020.
10. Nawrot T.S. Low-Level Environmental Exposure to Lead Unmasked as Silent Killer / T.S. Nawrot, J.A. Staessen // Circulation. – 2006. – Vol. 114. – P. 1347–1349.
11. Lustberg M. Blood lead levels and mortality / M. Lustberg, E. Silberheld // Arch. Intern. Med. – 2002. – Vol. 162. – P. 2443–2449.
12. Park S.K. Low-Level Lead Exposure, Metabolic Syndrome, and Heart Rate Variability: The VA Normative Aging Study / S.K. Park, J. Schwartz, M. Weisskopf // Environ. Health Perspect. – 2006. – Vol. 114 (11). – P. 1718–1724.
13. Пыхтеева, Е.Г. Мониторинг содержания свинца и ртути в моче при профессионально обусловленном воздействии / Е.Г. Пыхтеева, Д.В. Большой, Н.Г. Гончаренко // Гигиена труда. – 2004. – Вып. 35. – С. 170–179.
14. Вазотоксична дія свинцю: роль порушень в системі оксиду азоту / О.Л. Апихтіна [та ін.] // Український журнал з проблем медицини праці. – 2007. – № 3 (11). – С. 56–62.
15. Апихтіна, О. Л. Вазотоксична дія свинцю: ендотеліальна дисфункція як наслідок порушень у системі ендогенного оксиду азоту / О.Л. Апихтіна // Журнал АМН України. – 2009. – Т. 15, № 2. – С. 346–354.
16. Oteiza P.I. 5-Aminolevulinic acid induces iron release from ferritin / P.I. Oteiza, C.G. Kleinman, M. Demasi, E.J. Bechara // Arch. Biochem. Biophys. – 1995. – Vol. 316 (1). – P. 607–611.
17. Лубянова, И.П. Особенности метаболизма железа при воздействии свинца в условиях производства / И.П. Лубянова, О.М. Михайлик, Р.А. Дудченко [и др.] // Гигиена труда. – 2003. – Вып. 34, том 2. – С. 706–725.
18. Mykhaylyk O. Iron overload upon occupational lead exposure / O. Mykhaylyk, N. Dudchenko, I. Lubyanova, S. Lugovskiy // Macro and Trace Elements. - 21. Workshop, 18th- and 19th, 2002. – Main Building of the Friedrich-Schiller-University, Jena. – Schubert – Verlag. – Leipzig. – 2002. – P. 1059–1067.
19. Fleming D.J. Iron status of the free-living, elderly Framingham Heart Study cohort: an iron-replete population with a high prevalence of elevated iron stores / D.J. Fleming, P.F. Jacques, K.L. Tucker [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2001. – Vol. 73 (3). – P. 638–646.
20. Morrison H.I., Semenciw R.M., Maj Y., Wigl D.T. Serum iron and risk fatal acute myocardial infarction. // Epidemiology. – 1994. – N 5. – P. 243–246.
21. Tzonou A. Dietary Iron and Coronary Heart Disease Risk: A Study from Greece / A. Tzonou, P. Lagiou, A. Trichopoulou [et al.] // Am. J. Epidemiol. – 1998. – Vol. 147, № 2. – P. 161–166.
22. Tom Matthews T. The Dangers of Iron / T. Tom Matthews // The American Journal of Epidemiology. – 1998. – Vol. 147. – P. 161–166.
23. Sullivan J.L. Stored Iron and Vascular Reactivity / J.L. Sullivan // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. – 2005. – Vol. 25. – P. 1532.
24. Song Y. A prospective study of Red Meat Consumption and Type 2 Diabetes in Middle-Aged and Elderly Women.The WHS / Y. Song , J.E. Manson, J.E. Buring, S. Liu // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27. – P. 2108–2115.
25. Jiang R. Dietary iron intake and blood donations in relation to risk of type 2 diabetes in men: a prospective cohort study / R. Jiang, J. Ma, A. Ascherio [et al.] // Am J Clin Nutr; 2004; 79: 70–75.
26. Wrede C.E. Association between serum ferritin and the insulin resistance syndrome in a representative population / C.E. Wrede, R. Buettner, L.C. Bollheimer // Eur. J. Endocrinol. – 2006. – Vol. 154. – P. 333–340.
27. Bozzini С. Prevalence of body iron excess in the metabolic syndrome / C. Bozzini, D. Girelli, O. Olivieri O. [et al.] // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28 (8). – P. 2061–2063.
28. Porreca E. Antiproliferative effect of desferrioxamine on vascular smooth muscle cells in vitro and in vivo / E. Porreca, S. Ucchino, C. Di Febbo [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. – 1994. – Vol. 14. – P. 299–304.
29. Lee T.S. Iron-deficient diet reduces atherosclerotic lesions in apoE-deficient mice / T.S. Lee, C.C. Pan, A.L. Huang, L.Y. Chau // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 1222–1229.
30. Fernandez-Real J.M. Iron stores, blood donation, and insulin sensitivity and secretion / J.M. Fernandez-Real, A. Lopez-Bermejo, W. Ricart // Clinical Chemistry. – 2005. – Vol. 51, № 7 – P. 1201–1205.
31. Duffy S.J. Iron chelation improves endothelial function in patients with coronary artery disease / S.J. Duffy, E.S. Biegelsen, M. Holbrook [et al.] // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 2799–2804.
32. Сameron N.E. Effects of an extracellular metal chelator on neurovascular function in diabetic rats / N.E. Сameron, M.A. Cotter // Diabetologia – 2001. – Vol. 44. – P. 621–628.
33. Doherty M.J. Total body iron overload in welder's siderosis / M.J. Doherty, M. Healy, S.G. Richardson, N.C. Fisher // Occup. Environ. Med. – 2004. – Vol. 61 (1). – P. 82–85.
34. Bigert C. Blood markers of inflammation and coagulation and exposure to airborne particles in employees in the Stockholm underground / C. Bigert, M. Alderling, M. Svartengren [et al] // Occupational and Environmental Medicine. – 2008. – Vol. 65. – P. 655–658.
35. Апderson G.J. Меchanism of irоп 1оаding апd toxicity / G.J. Апderson // Ат. J. Нетаlog. – 2007. – Vol. 82. – P. 1128–1131.
36. Маньковский, Б.Н. Современная диагностика сахарного диабета: результаты исследования Диа Скрин 50 / Б.Н. Маньковский // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. – 2007. – № 1 (18). – С. 18.
37. Лубянова, И.П. Хроническая интоксикация железом как профессиональное заболевание / И.П. Лубянова // Український журнал з проблем медицини праці. – 2005 – № 2. – С. 3–11.