Эпидемиология

Данные недавно завершенных эпидемиологических исследований привлекли внимание к важности профилактики СН путем модификации образа жизни задолго до манифестации заболевания. В исследовании Health ABC (Health Aging, Body, and Composition) частота случаев СН в популяции людей пожилого возраста составила 13,6 на 1000 человеко-лет с большей вероятностью выявления случаев СН у мужчин и представителей негроидной расы. Интересно, что в этой когорте высокая частота смертности и повторных госпитализаций, связанных с СН, была ассоциирована с модифицируемыми факторами риска. Аналогичный вывод был сделан в исследовании Physicians´ Health с участием 20 900 здоровых мужчин среднего возраста: у участников с нормальной массой тела, никогда не куривших, регулярно выполнявших физические упражнения, употреблявших алкоголь в умеренных количествах и на завтрак предпочитавших злаки, фрукты и овощи, выявляли более низкий риск развития СН [3].

Расовые и половые различия в развитии и прогрессировании СН были освещены в нескольких публикациях. В исследовании Health ABC 6 из 8 модифицируемых факторов риска (курение, повышение частоты сердечных сокращений, ишемическая болезнь сердца, гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), неконтролируемая артериальная гипертензия (АГ) и снижение скорости клубочковой фильтрации) чаще отмечали у представителей негроидной, чем европеоидной расы [4], особенно в популяции более молодого возраста [5]. Вызывает тревогу, что у 1 из 100 представителей негроидной расы в возрасте <50 лет может развиться СН с АГ и почечной недостаточностью в качестве основных проявлений. Однако наиболее мощной детерминантой прогноза у госпитализированных с СН были не раса и не пол, а пожилой возраст [6, 7].

Патогенез

Микрорибонуклеиновая кислота (микроРНК)

Возрастающий объем данных литературы предоставил доказательства потенциально важной роли, которую может играть микроРНК в патогенезе СН и гипертрофии миокарда [8, 9]. МикроРНК представляет собой одноцепочечные некодирующие молекулы РНК длиной от 21 до 23 нуклеотидов, транскрибируемых с генов микроРНК, которые регулируют экспрессию гена через модуляцию мессенджера сигналов РНК, что приводит к остановке синтеза белка [10]. Различную экспрессию некоторых микроРНК наблюдали при сравнении тканей в норме и при кардиомиопатии [11], а изменения экспрессии микроРНК — после разгрузки желудочков сердца с помощью механических вспомогательных устройств [12, 13]. Поскольку каждая микроРНК может быть связана с массивом однонаправленных процессов, потенциальная возможность управления такими сигналами для обратного развития патологических фенотипов является многообещающей, что было продемонстрировано в исследованиях, подтверждающих эту концепцию [14]. По сути, они могут представлять потенциальные мишени для терапии в целях замедления или обратного развития кардиального ремоделирования либо фиброза.

Модифицированные натрийуретические пептиды

Некоторые важные наблюдения касались динамических адаптаций, происходящих при СН, главным образом значительного разнообразия системы натрийуретического пептида. У пациентов с выраженной СН был выявлен альтернативный сплайсинг1 белков натрийуретических пептидов В-типа, которые оказывают слабый вазодилататорный эффект, приводя, кроме того, к сохранению либо усилению натрийуретических эффектов [15]. Отмечено, что другой «мутантный» предсердный натрийуретический пептид, обнаруженный у человека, ассоциирован с усиленным диуретическим, натрийуретическим и вазодилататорным эффектом по сравнению с таковым, свойственным дикому2 типу этого белка [16]. При прогрессировании заболевания определяемые уровни эндогенных натрийуретических пептидов могут оказаться сниженными отчасти вследствие наличия альтернативных форм (многие из которых обладают сниженной биоактивностью), что может отражать скорее относительный дефицит, чем избыточную функцию натрийуретического пептида [17]. Эти наблюдения значительно расширили наше понимание важности и многообразия системы натрийуретического пептида (адекватной либо неадекватной), что дает основание ожидать большего в будущем.

Терапия СН с помощью стволовых клеток

Возникший в последнее время интерес к использованию данного метода касался резидентных кардиальных стволовых клеток, которые могут дифференцироваться во множество типов клеток, включая кардиомиоциты [18]. Небольшая часть или побочная популяция стволовых клеток обусловливает экспрессию маркеров Kit и Sca1 на клеточной поверхности [19], и такие клетки могут генерировать кардиомиоциты in vitro и in vivo. Другая популяция обусловливает экспрессию фактора транскрипции Isl1, позволяя клеткам дифференцироваться в эндотелиальные, эндокардиальные, гладкомышечные линии клеток, клетки проводящей системы, линии клеток правого желудочка и предсердных миоцитов во время развития сердца эмбриона [20]. Кардиальные стволовые клетки в настоящее время могут быть изолированы и размножены из образцов биопсии миокарда человека. Созданы так называемые индуцированные полипотентные стволовые клетки, имеющие сходство с эмбриональными стволовыми клетками, что предполагает потенциальную возможность проведения аутологичной регенеративной терапии [21]. Такие клетки требуют 3 или 4 специфичных факторов транскрипции (как вариант «репрограммирующего коктейля») и в принципе могут генерировать все типы клеток млекопитающих. Доказано, что процессы изоляции, выделения клеток, их выживаемости, пролиферации, электромеханической интеграции и стабильности в отношении безопасности представляют большую проблему, но сейчас в США под эгидой Национальных институтов здравоохранения США осуществляют несколько новых протоколов клинических исследований. Несмотря на улучшение нашего понимания биологических процессов, клинические исследования до настоящего времени пока принесли очень скромные результаты, что обусловливает гораздо больший объем работы как в лабораторных, так и в клинических условиях.

Новые взгляды на кардиоренальную физиологию

Результаты некоторых групп исследователей свидетельствуют, что венозный застой является важным вмешивающимся фактором при кардиоренальном синдроме как у пациентов со стабильным течением хронической СН [22], так и у больных с выраженной СН, госпитализированных в связи с острой декомпенсацией [23]. Концепция венозного застоя является еще одной точкой зрения в отношении недостаточной перфузии почечной артерии. Осознание, что повышенное давление в правом предсердии обусловливает по меньшей мере часть проблемы, стало причиной более слаженного междисциплинарного подхода к наиболее оптимальному уменьшению застоя. В настоящее время установлен баланс между фармакологическими и экстракорпоральными способами удаления жидкости из организма, особенно когда натрийуретический эффект на диуретическую терапию снижен [24]. Предметами интереса стали также функция канальцев и почечная перфузия с выявленной обратной связью между экскрецией с мочой N-терминального фрагмента натрийуретического пептида про-В-типа (NT-proBNP) и NT-proBNP плазмы крови, а также прямой связью между экскрецией с мочой NT-proBNP и почечным плазмотоком (независимо от клубочковой фильтрации) [25].

В то же время концепция недостаточной перфузии артерий не была забыта — при введении натрийуретического пептида через специальный катетер отмечено увеличение клубочковой фильтрации и экскреции натрия с мочой [26]. Поскольку детерминанты недостаточной перфузии артерий могут быть мультифакторными, был проведен другой важный эксперимент с участием человека для подтверждения этой концепции [27]. Новую процедуру проверили, применяя селективную технику катетерной почечной симпатической абляции у пациентов с тяжелой рефрактерной АГ, что способствовало значительному и стойкому снижению артериального давления (АД). Будет интересно применить эти новые методы у пациентов с далекозашедшей СН, нечувствительных к агрессивной диуретической терапии вследствие развития констрикции почечной артерии.

Диагностика СН

Определение уровня натрийуретического пептида

Одно из наиболее важных достижений этого года фокусировалось на возможном расширении применения оценки уровня натрийуретического пептида с целью выбора медикаментозной терапии для пациентов с СН. Так, в исследовании TIME-CHF (Trial of Intensified versus Standard Medical Therapy in Elderly Patients with Congestive Heart Failure) были рандомизированы 499 пациентов в возрасте >60 лет для сравнения эффективности терапии, основанной на оценке уровня NT-proBNP, с таковой на основе оценки симптомов. Исследователи не обнаружили значительных различий между двумя группами в выживаемости или частоте госпитализаций вследствие любой причины, однако выявили некоторые преимущества в группах пациентов в возрасте 60–75 лет [28]. В исследовании PRIMA (Effect of NT-proBNP Guided Treatment of Chronic Heart Failure) рандомизировали 345 пациентов (из 2900 скринированных госпитализированных с повышенным уровнем NT-proBNP ≥1700 пг/мл) для определения эффективности алгоритмизованного подхода, который включал немедленную интенсификацию терапии СН в любое время, когда значение NT-proBNP превышало индивидуализированное целевое значение, и стандартной терапии. В группе пациентов, у которых лечение базировалось на оценке уровня NT-proBNP, не выявлено значительных различий в количестве дней выживаемости вне лечебного учреждения по сравнению с показателями в группе пациентов, где лечение основывалось на оценке симптомов [29]. Эти данные согласуются с предварительными результатами нескольких более мелких одноцентровых исследований и свидетельствуют о недостатке сведений в пользу оценки уровня натрийуретического пептида для коррекции специфической терапии. Однако значительный интерес к этой стратегии сохраняется и предполагает необходимость проведения дополнительных клинических исследований.

Несколько исследователей подняли вопрос о том, как лучше интерпретировать уровень натрийуретического пептида у пациентов с СН. По предварительным данным исследования PRIMA по оценке этого показателя в динамике наблюдения установлено, что почти у 80% пациентов достигали индивидуализированного целевого значения в течение годичного периода наблюдения после выписки из стационара [29]. Более того, лучшие исходы отмечены у 58% пациентов с целевыми значениями NT-proBNP, которые сохранялись в течение >75% амбулаторных визитов, по сравнению с показателями у тех пациентов, у которых не поддерживались целевые значения показателя [29]. Очевидно, что изменения уровня натрийуретического пептида согласуются с отдаленным прогнозом, как было проиллюстрировано в анализе исследования Val-HeFT (Valsartan in Heart Failure Trial) [30]. В клинической практике рассматривают необходимость снижения показателя, превышающего определенный уровень, но только значительное его снижение (>80%) благоприятно влияет на отдаленный прогноз у пациентов с далекозашедшей СН [31].

Новые биомаркеры

Несмотря на продолжающийся поиск новых биомаркеров, некоторые циркулирующие метаболические и трофические маркеры, доступные в клинической практике, ассоциируются с долговременным прогнозом при синдроме СН. Достаточно назвать некоторые из них: низкий уровень эстрадиола [32], тестостерона [33] и высокий уровень кобаламина в сыворотке крови [34], а также дефицит витамина D [35] и низкий уровень липопротеинов низкой плотности [36]. Низкий уровень коэнзима Q также ассоциировался с неблагоприятным прогнозом при СН [37]. Кроме того, наличие альбуминурии было признано еще одним мощным прогностическим маркером неблагоприятного исхода, который может отражать лежащий в основе механизм патологических изменений сосудов. В субисследовании CHARM (Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity) с участием 2310 пациентов с СН определяли коэффициент альбумин мочи/креатинин в начале и на протяжении периода наблюдения. У 30% пациентов исследователи обнаружили микроальбуминурию, а у 11% — макроальбуминурию независимо от нарушенной или сохраненной функции ЛЖ. Наличие альбуминурии любой степени выраженности было независимым предиктором неблагоприятных кардиальных событий [38].

Несмотря на продолжающееся изучение при СН прогностической роли таких новых маркеров, как ST2 и галектин-3 [39–41], больше внимания сфокусировано на биомаркерах — предикторах развития СН. В когорте пациентов пожилого возраста в исследовании Framingham Heart Study высокий уровень лептина в сыворотке крови ассоциировался с повышенным риском развития СН, хотя имел ограниченный прогностический потенциал за пределами клинических переменных [42]. Напротив, уровень резистина был предиктором развития СН у пациентов в нескольких когортах [43, 44]. Метаболический синдром также был расценен как фактор риска СН [45]. Повышение уровня глюкозы натощак само по себе не является мощным фактором риска развития СН независимо от связанной с ним вероятности возникновения впоследствии сахарного диабета [46]. В обширных эпидемиологических базах данных миелопероксидаза [47], интерлейкин-6 [48] и мочевая кислота [49] продемонстрировали предсказующую способность в отношении развития СН. Эти наблюдения до определенной степени обосновывают важную концепцию о том, что усиленный оксидантный стресс и воспаление могут участвовать в развитии СН независимо от коронарных событий.

Генетическое обследование

В последнее время мы стали свидетелями более широкой доступности клинического генетического тестирования для диагностики специфических кардиомиопатий, что совпало с 50-й годовщиной первого клинического описания гипертрофической кардиомиопатии [50]. С получением доступа к генетическим данным мы начинаем понимать, что различные саркомерные мутации могут быть ассоциированы с разными типами экспрессии фенотипов. В частности, более значительные разрушения строения миофиламентов являются результатом мутации генетического кода со сдвигом рамки в большей степени, чем в мутации, приводящей к образованию миссенс-кодона. Это может объяснить различный характер диастолических нарушений при разных генных мутациях [51]. Таким образом, знание специфических мутаций в будущем окажется полезным для прогнозирования фенотипа и, возможно, даже для поиска целенаправленных подходов к лечению.

Были опубликованы практические рекомендации в отношении генетической диагностики кардиомиопатий [52]. В целом рекомендации подчеркивают мощную доказательную базу, которая существует для генетических детерминант гипертрофической кардиомиопатии и аритмогенной дисплазии правого желудочка. При дилатационной кардиомиопатии нарушения проводимости и аритмии могут свидетельствовать о такой специфической этиологии, как мутации гена ламина А/С, предвещающие неблагоприятный прогноз [53]. Поэтому можно считать обоснованными решения о более раннем применении медицинских устройств у пациентов данной категории [52]. Несмотря на то, что определение специфических генных мутаций полезно для расчета последующих рисков у носителей мутации среди членов семьи, отсутствие какой-либо выявляемой мутации в генах не означает, что результат отрицательный, поскольку обусловливающая патологию мутация может быть неизвестной. Другими словами, низкая специфичность теста остается камнем преткновения для некоторых патологических состояний. Независимо от фенотипа настоятельно рекомендована генетическая или семейная консультация, а также документированный сбор всестороннего семейного анамнеза. Пациентам следует разъяснить вопросы передачи заболевания и семейный риск [52]. В рекомендациях также подчеркнута роль клинического скрининга, включающего сбор анамнеза, клиническое и эхокардиографическое обследование, регистрацию электрокардиограммы, а также регулярное проведение некоторых специфических тестов на выявление определенных типов кардиомиопатии.

Лечение СН

Обновление рекомендаций

Появилось большое количество клинических рекомендаций крупных профессиональных обществ, но новые рекомендации скорее усовершенствованы, чем фундаментально изменены. В пересмотре как европейских, так и американских руководств рекомендовано основанное на полученных подтверждающих данных более широкое одобрение определения уровня натрийуретического пептида, даже несмотря на то, что больше внимания уделено диагностическому его определению в острых ситуациях. Представлено несколько усовершенствованных рекомендаций по проведению дополнительной вазодилататорной терапии, основанных на данных исследования A-HeFT (African American Heart Failure Trial) и новых обсервационных исследований, свидетельствующих о потенциальном увеличении преимуществ для всех пациентов, кроме афроамериканцев, при проведении дополнительной терапии гидралазином в сочетании с изосорбида динитратом [54]. Также расширены показания к проведению терапии с помощью механических устройств, а критерии включения упрощены до фракции выброса (ФВ) ЛЖ ≤35%. Ослаблено внимание в отношении контроля сердечного ритма у пациентов с СН и фибрилляцией предсердий, что связано с нейтральными результатами исследования AF-CHF (Atrial Fibrillation in Congestive Heart Failure) [55]. В то же время, учитывая отсутствие положительных результатов, рекомендации в отношении подходов к лечению при СН с сохраненной фракцией выброса (СНСФВ) остались практически неизменными. Американское общество эхокардиографии предложило оптимизировать диагностические критерии диастолической дисфункции [56]. В американских руководствах широко обсуждалось надлежащее лечение пациентов, госпитализированных с СН, базирующееся на мнении экспертов о поддержании или инициации основанных на доказательствах хорошо переносимых схем фармакологической терапии во время обострений.

Применение медицинских устройств при СН

Кардиальная ресинхронизирующая терапия (КРТ) по-прежнему эффективна в лечении пациентов с далекозашедшей СН. Основное внимание было направлено на изучение потенциального расширения стандартных клинических показаний к проведению КРТ. Представлены результаты двух важных исследований: в первом из них 24-месячный период наблюдения европейской когорты исследования REVERSE (Resynchronization Reverses Remodeling in Systolic Left Ventricular Dysfunction) предоставил важные сведения об обратном ремоделировании и клиническом улучшении при использовании комбинированной конечной точки эффекта. Применение КРТ обусловливало благоприятную реакцию у пациентов с ФВ ЛЖ ≤40% и продолжительностью комплекса QRS ≥120 мс, но только при наличии умеренно выраженных симптомов СН (функциональный класс согласно Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (New York Heart Association) I–II) [57]. Вероятность обратного ремоделирования ЛЖ была наибольшей у пациентов с СН неишемической этиологии или при значительной задержке проведения импульса либо механической задержке. В недавно опубликованных результатах исследования MADIT-CRT (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial with Cardiac Resynchronization Therapy) продемонстрировано снижение относительного риска смерти или событий, связанных с CН, на 34%, а также отмечено обратное ремоделирование при применении КРТ в сочетании с имплантируемым кардиовертером-дефибриллятором по сравнению с использованием только имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора у 1820 лиц с ФВ ЛЖ ≤30% и продолжительностью комплекса QRS ≥130 мс (рис. 1). Преимущества в большой степени зависели от уменьшения количества событий, развившихся вследствие СН, особенно у пациентов с продолжительностью комплекса QRS ≥150 мс [58]. Эти результаты обосновывают значение КРТ как стандартной терапии для пациентов со значительным замедлением проводимости при наличии всего спектра симптомов хронической систолической СН. Однако в отличие от медикаментозной терапии КРТ является инвазивным и дорогостоящим методом и поэтому должна быть объектом дальнейшей тщательной проверки, несмотря на продемонстрированные клинические преимущества или «сопутствующую» обратимость ремоделирования ЛЖ. Очевидно, спустя несколько месяцев состоится дискуссия (как при пересмотре рекомендаций, так и в случае принятия решений о материальной компенсации) относительно всех «за» и «против» одобрения традиционных правил соблюдения точных критериев включения/исключения из доказательной базы исследований по сравнению с более жесткой поддержкой только в группах пациентов с выраженным клиническим эффектом (т. е. пациентов с уширенным комплексом QRS, в основном ≥150 мс).

Одним из основных ограничений исследований с медицинскими устройствами было предположение, что эти устройства, будучи однажды имплантированными, будут обеспечивать эквивалентные преимущества независимо от различных условий либо их функционирования. Оптимизацию метода КРТ широко обсуждали и тестировали при помощи сложных визуализационных технологий, но пошаговое рассмотрение нескольких простых параметров (таких как уверенность в правильном положении электрода, максимальное увеличение процента бивентрикулярной кардиостимуляции, выявление и лечение лежащей в основе аритмии, оптимизация атриовентрикулярной задержки проведения импульса, а также обеспечение адекватного лечения заболевания, приведшего к СН) может обеспечить преимущества в подгруппе пациентов без клинического эффекта на КРТ [59]. Возможности методов визуализации в отношении отбора подходящих для КРТ кандидатов и прогнозировании реакции на такое лечение являются условными и не имеют прямых доказательств [60].

Физические нагрузки при СН

Рутинная общедоступная оценка переносимости физической нагрузки остается полезным прогностическим инструментом в популяции больных с СН [61], а отсутствие улучшения после программы физических упражнений свидетельствует о неблагоприятном прогнозе [62]. Однако потенциальные риски и преимущества физической нагрузки высокой интенсивности не были уточнены. Участники исследования, спонсированного Национальными институтами здравоохранения США, HF-ACTION (Heart Failure: A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training), получали либо обычные рекомендации относительно физических нагрузок, либо структурированную программу, включающую физическую нагрузку в течение 3 мес под наблюдением (по 40 мин 5 раз в неделю), а в дальнейшем — аэробные упражнения в домашних условиях. Первичные результаты исследования HF-ACTION продемонстрировали общий нейтральный эффект программы физических нагрузок на комбинированные конечные точки (смертность и госпитализацию в связи с СН), но лучшее общее состояние здоровья у 2331 пациента с хронической систолической СН [63, 64]. Исследователи предприняли попытку дальнейшего анализа данных в зависимости от приверженности к рекомендованному режиму физических нагрузок и обнаружили дозозависимый характер связи между регулярными аэробными нагрузками и исходами у пациентов (с умеренным улучшением первичной конечной точки, включающей смерть от всех причин или госпитализацию по всем причинам — отношение шансов 0,95; 95% доверительный интервал 0,92–0,98; p=0,003). По результатам исследования HF-ACTION получено подтверждение безопасности, обладающее важным значением для пациентов, а также врачей при разработке программы физических нагрузок. Кроме того, результаты данного исследования предоставили обоснование для возмещения материальных затрат по кардиальной реабилитации для пациентов данной популяции и акцентировали внимание на необходимости твердо придерживаться агрессивной модификации образа жизни.

Новые взгляды на лечение миокардита

Несмотря на разочаровавшие результаты, спустя десятилетие диагноз и лечение миокардита остаются в основном эмпирическими. После достижения прогресса в лечении других заболеваний, вызванных вирусом, потенциал снижения вирусной нагрузки в пределах миокарда у пациентов с так называемой персистенцией вируса по-прежнему рассматривают в качестве гипотезы. В исследовании BICC (Beta-Interferon in Chronic Viral Cardiomyopathy), результаты которого были представлены в 2008 г. на ежегодном заседании Американской ассоциации сердца, уменьшение выраженности симптомов и снижение вирусной нагрузки (включая аденовирус, энтеровирус и/или парвовирус) в образцах биоптатов эндомиокарда 143 пациентов были в большей степени ассоциированы с лечением бета-интерфероном, чем плацебо. Однако не было обнаружено различий или изменений в структуре сердца либо функционального состояния миокарда между группами, несмотря на то, что терапия бета-интерфероном оказалась безопасной [65]. Хотя персистенцию вируса все еще связывают с худшим прогнозом [66], преимущества антивирусной терапевтической стратегии остаются спорными, особенно при необходимости инвазивной оценки и с учетом высокой стоимости терапии.

В то же время для пациентов без доказательств персистенции вирусов результаты нового рандомизированного исследования предполагают обеспечение некоторых преимуществ иммуносупрессивной терапии. В исследовании TIMIC (Tailored Immunosuppression in Inflammatory Cardiomyopathy) 85 лиц с хронической систолической дисфункцией ЛЖ и подтвержденным продолжающимся воспалением в миокарде были рандомизированы для получения азатиоприна и преднизолона или плацебо. Дополнительная иммуносупрессивная терапия при ее добавлении к стандартному медикаментозному лечению на протяжении не менее 6 мес ассоциировалась с более высокой степенью обратного ремоделирования по сравнению с показателем при использовании плацебо [67]. Эти данные были косвенно подтверждены относительно положительными механистическими данными об уменьшении размеров некроза миокарда, наблюдающемся при инфузии циклоспорина во время перкутанного коронарного вмешательства при остром инфаркте миокарда [68], что свидетельствовало о важности сохраняющейся иммунной активности в прогрессировании СН.

Лечение СНСФВ

В исследовании I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), результаты которого ожидали с большим нетерпением, рандомизировали 4128 пациентов в возрасте >60 лет с симптомной СНСФВ (ФВ ЛЖ >45%) для получения ирбесартана или плацебо. В этом масштабном и тщательно выполненном исследовании у пациентов, которым уже проводили продолжительную фоновую терапию, не выявили значительных преимуществ ирбесартана в отношении конечных точек (смертности и госпитализации в связи с СН) [69] (рис. 2). Это был разочаровывающий результат. Данные исследования I-PRESERVE также подкрепили нашу концепцию о том, что СНСФВ кардинально отличается от систолической СН механизмами, которые еще полностью не определены.

Легочные и системные вазодилататоры

Расширенные показания к применению ингибиторов фосфодиэстеразы-5 у пациентов с умеренно выраженными симптомами легочной гипертензии были подтверждены результатами нескольких исследований, показавшими улучшение функциональной способности и снижение сопротивления легочных сосудов. В то же время у пациентов с легочной гипертензией, ассоциированной с заболеваниями левых отделов сердца, наблюдали наличие сохраненного транспульмонального потребления натрийуретического пептида, сочетанное с уменьшением высвобождения циклического гуанозинмонофосфата. Согласно этим данным можно предположить относительный дефицит медиаторов сосудорасширяющей реакции у пациентов с повышенной резистентностью легочных сосудов. Они также подтверждают потенциальные преимущества ингибиторов фосфодиэстеразы-5 или более новых растворимых активаторов гуанилатциклазы (цинацигуат или BAY 58-2667) в комбинации с донаторами азота оксида [70–72]. В ряде продолжающихся в настоящее время клинических исследований изучают потенциальные терапевтические преимущества этих средств.

В связи с сохраняющейся надеждой на эндогенные вазодилататорные белки как потенциальные терапевтические средства оценивали релаксин (гормон беременности, синтезируемый для угнетения сокращений матки, который усиливает размягчение и удлинение шейки матки, а также растяжимость лобкового симфиза во время родов). У 234 лиц с уровнем АД от нормального до повышенного внутривенное введение релаксина приводило к быстрому и стойкому уменьшению одышки, положительной тенденции к снижению частоты сердечно-сосудистой смерти и повторной госпитализации в связи с СН в течение 60 сут (3–10% в сравнении с 17%; p=0,06) и сердечно-сосудистой смерти (0–6% в сравнении с 14%; p=0,04) в течение среднего периода наблюдения 4,5 мес [73]. Скоро начнутся клинические исследования ранней фазы данного и ряда других эндогенных вазодилататорных компонентов.

Виды терапии, защищающие почки

Учитывая, что ухудшение функции почек продолжает быть основной сопутствующей патологией и помехой для эффективного лечения острой декомпенсированной СН, продолжается поиск ренопротекторных препаратов. В прошлом году мы стали свидетелями официального одобрения толваптана — первого перорального препарата, антагониста системы вазопрессина. Его роль в сохранении функции почек остается в значительной степени неясной, но толваптан при некоторых состояниях приводит к уменьшению гипонатриемии и, как оказалось, усиливает выделение жидкости без значительных гемодинамических нарушений [74]. В отношении применения другого обнадеживающего класса препаратов-кандидатов — антагонистов рецептора к аденозину А1 — возникло множество препятствий. Предварительные результаты исследования PROTECT (Placebo-controlled Randomized Study of the Selective A1 Adenosine Receptor Antagonist Rolofylline for Patients Hospitalized with Acute Heart Failure and Volume Overload to Assess Treatment Effect on Congestion and Renal Function Trial), посвященного изучению эффективности внутривенного введения ролофиллина, были обнародованы во время заседания Европейского кардиологического общества. Отмечено отсутствие значительных различий в основных исходах между ролофиллином и плацебо при использовании кардиальных и почечных конечных точек, несмотря на значительное уменьшение выраженности симптомов у 2033 пациентов, госпитализированных в связи с СН [75]. В частности, ролофиллин не снижал частоту нарушения функции почек по сравнению с плацебо (15% в сравнении с 13,7%), хотя продемонстрировал тенденцию к более высокой частоте инсультов и эпилептических припадков. Возникли большие проблемы в отношении дальнейшей разработки препаратов этого класса.

Фармакологическая инотропная поддержка

Фармакологическая поддержка больных с терминальной СН (стадия D) остается серьезной проблемой. С того момента, как пациент становится зависимым от инотропных средств, его прогноз является неблагоприятным, а выбор инфузионной формы инотропных препаратов (добутамина или милринона) для постоянного применения не оказывает существенного влияния на отдаленные исходы [76]. Поиск безопасных и эффективных вазоактивных препаратов продолжается, а в последней публикации результатов исследования ESSENTIAL (Studies of Oral Enoximone Therapy in Advanced Heart Failure) обращено внимание на проблемы в изучении медикаментозной терапии у пациентов данной популяции, поскольку эноксимон продемонстрировал нейтральное влияние на исходы [77]. В то же время в исследовании HORIZON-HF (Hemodynamic, Echocardiographic, and Neurohormonal Effects of Istaroxime, a Novel Intravenous Inotropic and Lusitropic Agent: a Randomized Controlled Trial in Patients Hospitalized with Heart Failure) изучен другой подход с применением препарата истароксима, угнетающего активность натриево-калиевой аденозинтрифосфатазы и одновременно стимулирующего изоформу 2 кальциевой аденозинтрифосфатазы саркоплазматического ретикулума [78]. Внутривенное применение истароксима обусловило быcтрое гемодинамическое улучшение с соответствующим снижением частоты сердечных сокращений и улучшением эхокардиографических показателей диастолической функции. Однако у истароксима, как и у многих предшествующих вазоактивных препаратов, путь к одобрению долог и тернист.

Хирургическое лечение при далекозашедшей СН

Опубликовано еще одно предположение, возникшее в исследовании STICH (Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure) [79]. Оно заключается в отсутствии преимуществ хирургической реконструкции желудочков (ХРЛ) (или модифицированной операции Дора) при шунтировании коронарных артерий у пациентов с систолической СН (ФВ ЛЖ ≤35%) и передневерхушечной дисфункцией, несмотря на большее уменьшение индексированного показателя систолического объема ЛЖ в группе пациентов после ХРЛ. Одни сторонники ХРЛ могут по-прежнему верить, что была допущена системная ошибка отбора, при которой в исследование не включали тех пациентов, которые могли бы получить преимущества от этой процедуры, тогда как другие утверждают, что ухудшение диастолической растяжимости вследствие уменьшения объема ЛЖ может также обусловить отсутствие преимуществ при выполнении данной операции. Тем не менее представленные достаточно разочаровывающие результаты убеждают, что не следует рутинно выполнять ХРЛ во время шунтирования коронарных артерий.

Новейшие разработки медицинских устройств

В многоцентровых клинических исследованиях было апробировано несколько медицинских устройств, поддерживающих новые концепции лечения СН. Опубликованные данные исследования MOMENTUM (Multicenter Trial of the Orqis Medical Cancion System for the Enhanced Treatment of Heart Failure Unresponsive to Medical Therapy) демонстрируют относительно нейтральные результаты применения новых устройств при тяжелом течении острой СН [80]. Также были представлены результаты многоцентрового исследования безопасности и эффективности другого нового имплантируемого устройства, которое передает электрические сигналы без последующего возбуждения во время рефрактерного периода для улучшения сократимости сердца (модуляция кардиальной сократимости — МКС). В исследовании FIX-HF-5 (Evaluation of the Safety and Efficacy of the OPTIMIZER System With Active Fixation Leads in Subjects With Heart Failure Resulting From Systolic Dysfunction) были рандомизированы 428 пациентов с далекозашедшей СН (ФВ ЛЖ ≤35% и неуширенный комплекс QRS) для выполнения МКС или для лечения без МКС [81]. Установлено, что МКС не улучшала первичные исходы по эффективности анаэробной пороговой величины [82]. Однако в группе пациентов, находящихся в менее тяжелом состоянии (функциональный класс СН III согласно классификации NYHA, ФВ ЛЖ ≤25%; n=185), исследователи обнаружили, что при проведении МКС можно было улучшить параметры физической нагрузки и показатели качества жизни [82]. Несмотря на гипотетический характер, эти результаты являются крайне обнадеживающими, поскольку свидетельствуют о том, что данный метод лечения требует наличия некоторого резерва для улучшения сократимости. Тем не менее параметры физических нагрузок являются в клинических исследованиях непростыми для достижения конечными точками по различным, не до конца установленным причинам.

Механические вспомогательные устройства и аппараты для вспомогательного кровообращения

Одобрение применения устройства HeartMate II (Thoratec Corporation, Pleasanton, California) как нового поколения системы непульсирующего вспомогательного устройства желудочков (ВУЖ) чрезвычайно необходимо для развития этого направления. Продолжительное наблюдение за пациентами с установленным HeartMate II предоставило данные, подтверждающие его долговременную безопасность и надежность [83]. Тем не менее установлен риск возникновения гастроинтестинальных и внутричерепных кровотечений. Непульсирующий характер поддержки кровообращения ассоциировался у некоторых пациентов с приобретенными коагулопатиями [84]. Разработаны и меньшие по размеру устройства, хотя они все еще находятся на стадии ранней клинической разработки [85, 86], а пилотные исследования с участием пациентов, находящихся в менее тяжелом состоянии, пребывают в фазе планирования. Вопросы, посвященные адекватному отбору пациентов, соотношению стоимости и эффективности, лечению в периоперационный период и организации медицинской помощи в отношении ВУЖ, будут, вероятно, по-прежнему представлять существенные проблемы и сопровождаться продолжающимся изучением [87, 88].

Ведение больного

Проблема повышения частоты повторных госпитализаций в связи с СН находилась в фокусе публичных сообщений как суррогатный показатель качества медицинской помощи и врачебного профессионализма [89]. Часто высказывают предположение, что многие из повторных госпитализаций можно предотвратить, и основной инициативой Американского колледжа кардиологии было снижение частоты повторных госпитализаций на 20% в 2012 г. (кампания «От больницы к дому»). Во многих случаях частота повторных госпитализаций снижается благодаря назначению медикаментозной терапии и применению медицинских устройств. Предсказующие модели повторных госпитализаций в равной степени неадекватны, поскольку необязательно учитывают многие факторы окружающей среды и социальные факторы, а также не всегда точно характеризуют тяжесть заболевания или сопутствующую патологию [90]. Существует много споров вокруг методологии того, как определить предотвращаемость повторных госпитализаций, а также о целесообразности коррекции статистических данных. Следовательно, у нас до сих пор нет подходов к изучению данного вопроса, в связи с чем возникает необходимость повторной госпитализации у отдельных пациентов, что может быть поводом для усовершенствований. Дистанционный мониторинг остается привлекательной концепцией ведения пациента с СН, но требует ресурсов и логистики, а также адекватных доказательств. Данные, полученные при использовании таких медицинских устройств, как интраторакальный импеданс, продолжают проливать свет на клиническую стабильность отдельных пациентов [91–93] и даже на проблему диастолической СН [94]. Однако, как всякий диагностический инструмент, исследования по оценке эффективности имеют непростой дизайн, а интерпретация необъяснимых отклонений сигналов импеданса является проблемой.

Выводы

Представленные новые данные свидетельствуют о том, что год характеризовался впечатляющим прогрессом в отношении изучения СН. Несмотря на то, что основные препараты и терапевтические подходы с использованием медицинских устройств в большинстве случаев остались неизменными, увеличившийся объем знаний, полученный на основе большого числа публикаций, выделит вопросы для дальнейшей научно-исследовательской работы. Отмечено значительное возрастание научных исследований в области ведения пациентов с далекозашедшей СН, которые могут получить преимущества от медицинских устройств (как КРТ, так и ВУЖ). Это может быть выражено в виде оптимизации критериев отбора пациентов (с использованием биомаркеров либо других фенотипов), а также изучения стратегий оптимизации лечения после выполнения процедуры. Целесообразность тестирования и проведения терапевтических вмешательств предположительно будет изучена в свете возрастающих затрат здравоохранения и увеличения количества нормативных документов. Вероятно, будут определены показатели качества работы, независимо от того, существуют ли прямые доказательства их эффективности. Как было отмечено, формируется ряд новых направлений диагностических и терапевтических подходов, и мы надеемся в ближайшем будущем увидеть достижения в ранней профилактике патологических механизмов развития и декомпенсации СН.

Литература

1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 guidelines for the diagnosis and management of heart failure in adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2009; 53: e1–90.
2. Konstam MA, Jessup M, Francis GS, Mann DL, Greenberg B. Advanced heart failure and transplant cardiology: a subspecialty is born. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 834–6.
3. Djousse L, Driver JA, Gaziano JM. Relation between modifiable lifestyle factors and lifetime risk of heart failure. JAMA 2009; 302: 394–400.
4. Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, Kritchevsky SB, et al. Epidemiology of incident heart failure in a contemporary elderly cohort: the health, aging, and body composition study. Arch Intern Med 2009; 169: 708–15.
5. Bibbins-Domingo K, Pletcher MJ, Lin F, et al. Racial differences in incident heart failure among young adults. N Engl J Med 2009; 360: 1179–90.
6. Fonarow GC, Abraham WT, Albert NM, et al. Age- and genderrelated differences in quality of care and outcomes of patients hospitalized with heart failure (from OPTIMIZE-HF). Am J Cardiol 2009; 104: 107–15.
7. Yancy CW, Abraham WT, Albert NM, et al. Quality of care of and outcomes for African Americans hospitalized with heart failure: findings from the OPTIMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure) registry. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1675–84.
8. Rao PK, Toyama Y, Chiang HR, et al. Loss of cardiac microRNAmediated regulation leads to dilated cardiomyopathy and heart failure. Circ Res 2009; 105: 585–94.
9. Sucharov C, Bristow MR, Port JD. miRNA expression in the failing human heart: functional correlates. J Mol Cell Cardiol 2008; 45: 185–92.
10. Mann DL. MicroRNAs and the failing heart. N Engl J Med 2007; 356: 2644–5.
11. Naga Prasad SV, Duan ZH, Gupta MK ,et al. A unique microRNA profile in end-stage heart failure indicates alterations in specific cardiovascular signaling networks. J Biol Chem 2009; 284: 27487–99.
12. Matkovich SJ, Van Booven DJ, Youker KA, et al. Reciprocal regulation of myocardial microRNAs and messenger RNA in human cardiomyopathy and reversal of the microRNA signature by biomechanical support. Circulation 2009; 119: 1263–71.
13. Schipper ME, van Kuik J, de Jonge N, Dullens HF, de Weger RA. Changes in regulatory microRNA expression in myocardium of heart failure patients on left ventricular assist device support. J Heart Lung Transplant 2008; 27: 1282–5.
14. Suckau L, Fechner H, Chemaly E, et al. Long-term cardiac-targeted RNA interference for the treatment of heart failure restores cardiac function and reduces pathological hypertrophy. Circulation 2009; 119: 1241–52.
15. Pan S, Chen HH, Dickey DM, et al. Biodesign of a renal-protective peptide based on alternative splicing of B-type natriuretic peptide. Proc Natl Acad Sci U S A 2009; 106: 11282–7.
16. McKie PM, Cataliotti A, Huntley BK, Martin FL, Olson TM, Burnett JC Jr. A human atrial natriuretic peptide gene mutation reveals a novel peptide with enhanced blood pressure-lowering, renalenhancing, and aldosterone-suppressing actions. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1024–32.
17. Niederkofler EE, Kiernan UA, O’Rear J, et al. Detection of Endogenous B-type natriuretic peptide at very low concentrations in patients with heart failure. Circ Heart Fail 2008; 1: 258–64.
18. Segers VF, Lee RT. Stem-cell therapy for cardiac disease. Nature 2008; 451: 937–42.
19. Mouquet F, Pfister O, Jain M, et al. Restoration of cardiac progenitor cells after myocardial infarction by self-proliferation and selective homing of bone marrow-derived stem cells. Circ Res 2005; 97: 1090–2.
20. Moretti A, Caron L, Nakano A, et al. Multipotent embryonic isl1 progenitor cells lead to cardiac, smooth muscle, and endothelial cell diversification. Cell 2006; 127: 1151–65.
21. Tulloch NL, Pabon L, Murry CE. Get with the (re)program: cardiovascular potential of skin-derived induced pluripotent stem cells. Circulation 2008; 118: 472–5.
22. Damman K, van Deursen VM, Navis G, Voors AA, van Veldhuisen DJ, Hillege HL. Increased central venous pressure is associated with impaired renal function and mortality in a broad spectrum of patients with cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 582–8.
23. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, et al. Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 589–96.
24. Ali SS, Olinger CC, Sobotka PA, et al. Loop diuretics can cause clinical natriuretic failure: a prescription for volume expansion. Congest Heart Fail 2009; 15: 1–4.
25. Linssen GC, Damman K, Hillege HL, Navis G, van Veldhuisen DJ, Voors AA. Urinary N-terminal prohormone brain natriuretic peptide excretion in patients with chronic heart failure. Circulation 2009; 120: 35–41.
26. Chen HH, Cataliotti A, Schirger JA, Martin FL, Harstad LK, Burnett JC Jr. Local renal delivery of a natriuretic peptide a renalenhancing strategy for B-type natriuretic peptide in overt experimental heart failure. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1302–8.
27. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275–81.
28. Pfisterer M, Buser P, Rickli H, et al. BNP-guided vs symptom-guided heart failure therapy: the Trial of Intensified vs Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure (TIMECHF) randomized trial. JAMA 2009; 301: 383–92.
29. Eurlings L, Pinto Y. NT-proBNP guided management of chronic heart failure based on an individual target value: the PRIMA study. Paper presented at: Late Breaking Clinical Trial, American College of Cardiology Scientific Sessions; March 29, 2009; Orlando, FL.
30. Masson S, Latini R, Anand IS, et al. Prognostic value of changes in N-terminal pro-brain natriuretic peptide in Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial). J Am Coll Cardiol 2008; 52: 997–1003.
31. Miller WL, Hartman KA, Grill DE, Burnett JC Jr., Jaffe AS. Only large reductions in concentrations of natriuretic peptides (BNP and NT-proBNP) are associated with improved outcome in ambulatory patients with chronic heart failure. Clin Chem 2009; 55: 78–84.
32. Jankowska EA, Rozentryt P, Ponikowska B, et al. Circulating estradiol and mortality in men with systolic chronic heart failure. JAMA 2009; 301: 1892–901.
33. Caminiti G, Volterrani M, Iellamo F, et al. Effect of long-acting testosterone treatment on functional exercise capacity, skeletal muscle performance, insulin resistance, and baroreflex sensitivity in elderly patients with chronic heart failure a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 919–27.
34. Zafarullah H, Shahbaz AU, Alturkmani R, et al. Elevated serum cobalamin in patients with decompensated biventricular failure. Am J Med Sci 2008; 336: 383–8.
35. Pilz S, Marz W, Wellnitz B, et al. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3927–35.
36. Mehra MR, Uber PA, Lavie CJ, Milani RV, Park MH, Ventura HO. High-density lipoprotein cholesterol levels and prognosis in advanced heart failure. J Heart Lung Transplant 2009; 28: 876–80.
37. Molyneux SL, Florkowski CM, George PM, et al. Coenzyme Q10: an independent predictor of mortality in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1435–41.
38. Jackson CE, Solomon SD, Gerstein HC, et al. Albuminuria in chronic heart failure: prevalence and prognostic importance. Lancet 2009; 374: 543–50.
39. Rehman SU, Mueller T, Januzzi JL Jr. Characteristics of the novel interleukin family biomarker ST2 in patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1458–65.
40. Boisot S, Beede J, Isakson S, et al. Serial sampling of ST2 predicts 90-day mortality following destabilized heart failure. J Card Fail 2008; 14: 732–8.
41. de Boer RA, Voors AA, Muntendam P, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ. Galectin-3: a novel mediator of heart failure development and progression. Eur J Heart Fail 2009; 11: 811–7.
42. Lieb W, Sullivan LM, Harris TB, et al. Plasma leptin levels and incidence of heart failure, cardiovascular disease, and total mortality in elderly individuals. Diabetes Care 2009; 32: 612–6.
43. Butler J, Kalogeropoulos A, Georgiopoulou V, et al. Serum resistin concentrations and risk of new onset heart failure in older persons: the health, aging, and body composition (Health ABC) study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29: 1144–9.
44. Frankel DS, Vasan RS, D’Agostino RB Sr., et al. Resistin, adiponectin, and risk of heart failure the Framingham offspring study. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 754–62.
45. Suzuki T, Katz R, Jenny NW, et al. Metabolic syndrome, inflammation, and incident heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study. Circ Heart Fail 2008; 1: 242–8.
46. Nichols GA, Koro CE, Kolatkar NS. The incidence of heart failure among nondiabetic patients with and without impaired fasting glucose. J Diabetes Complications 2009; 23: 224–8.
47. Tang WH, Katz R, Brennan ML, et al. Usefulness of myeloperoxidase levels in healthy elderly subjects to predict risk of developing heart failure. Am J Cardiol 2009; 103: 1269–74.
48. Bahrami H, Bluemke DA, Kronmal R, et al. Novel metabolic risk factors for incident heart failure and their relationship with obesity: the MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1775–83.
49. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417,734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med 2009; 266: 558–70.
50. Maron BJ, Maron MS, Wigle ED, Braunwald E. The 50-year history, controversy, and clinical implications of left ventricular outflow tract obstruction in hypertrophic cardiomyopathy: from idiopathic hypertrophic subaortic stenosis to hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 191–200.
51. Theis JL, Bos M, Theis JD, et al. Expression patterns of cardiac myofilament proteins: genomic and protein analysis of surgical myectomy tissue from patients with obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Circ Heart Fail 2009; 2: 325–33.
52. Hershberger RE, Lindenfeld J, Mestroni L, Seidman CE, Taylor MR, Towbin JA. Genetic evaluation of cardiomyopathy – a Heart Failure Society of America practice guideline. J Card Fail 2009; 15: 83–97.
53. Pasotti M, Klersy C, Pilotto A, et al. Long-term outcome and risk stratification in dilated cardiolaminopathies. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1250–60.
54. Mullens W, Abrahams Z, Francis GS, et al. Usefulness of isosorbide dinitrate and hydralazine as add-on therapy in patients discharged for advanced decompensated heart failure. Am J Cardiol 2009; 103: 1113–9.
55. Roy D, Talajic M, Nattel S, et al. Rhythm control versus rate control for atrial fibrillation and heart failure. N Engl J Med 2008; 358: 2667–77.
56. Nagueh SF, Appleton CP, Gillebert TC, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr 2009; 10: 165–93.
57. Linde C, Abraham WT, Gold MR, St. John Sutton M, Ghio S, Daubert C. Randomized trial of cardiac resynchronization in mildly symptomatic heart failure patients and in asymptomatic patients with left ventricular dysfunction and previous heart failure symptoms. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1834–43.
58. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med 2009; 361: 1329–38.
59. Mullens W, Grimm RA, Verga T, et al. Insights from a cardiac resynchronization optimization clinic as part of a heart failure disease management program. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 765–73.
60. Hawkins NM, Petrie MC, Burgess MI, McMurray JJ. Selecting patients for cardiac resynchronization therapy: the fallacy of echocardiographic dyssynchrony. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1944–59.
61. Hsich E, Gorodeski EZ, Starling RC, Blackstone EH, Ishwaran H, Lauer MS. Importance of treadmill exercise time as an initial prognostic screening tool in patients with systolic left ventricular dysfunction. Circulation 2009; 119: 3189–97.
62. Tabet JY, Meurin P, Beauvais F, et al. Absence of exercise capacity improvement after exercise training program: a strong prognostic factor in patients with chronic heart failure. Circ Heart Fail 2008; 1: 220–6.
63. O’Connor CM, Whellan DJ, Lee KL, et al. Efficacy and safety of exercise training in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 1439 –50.
64. Flynn KE, Pina IL, Whellan DJ, et al. Effects of exercise training on health status in patients with chronic heart failure: HF-ACTION randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 1451–9.
65. Schultheiss HP. Interferon beta-1b in patients with chronic viral cardiomyopathy. Paper presented at: Late-Breaking Clinical Trials, 2008 American Heart Association Scientific Sessions; November 11, 2008; New Orleans, LA.
66. Kuethe F, Sigusch HH, Hilbig K, et al. Detection of viral genome in the myocardium: lack of prognostic and functional relevance in patients with acute dilated cardiomyopathy. Am Heart J 2007; 153: 850–8.
67. Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart J 2009; 30: 1995–2002.
68. Piot C, Croisille P, Staat P, et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008; 359: 473–81.
69. Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, et al. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction. N Engl J Med 2008; 359: 2456–67.
70. Melenovsky V, Al-Hiti H, Kazdova L, et al. Transpulmonary B-type natriuretic peptide uptake and cyclic guanosine monophosphate release in heart failure and pulmonary hypertension: the effects of sildenafil. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 595–600.
71. Stehlik J, Movsesian MA. Combined use of PDE5 inhibitors and nitrates in the treatment of pulmonary arterial hypertension in patients with heart failure. J Card Fail 2009; 15: 31–4.
72. Lapp H, Mitrovic V, Franz N, et al. Cinaciguat (BAY 58-2667) improves cardiopulmonary hemodynamics in patients with acute decompensated heart failure. Circulation 2009; 119: 2781–8.
73. Teerlink JR, Metra M, Felker GM, et al. Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure (Pre-RELAX-AHF): a multicentre, randomised, placebo-controlled, parallel-group, dose-finding phase IIb study. Lancet 2009; 373: 1429–39.
74. Udelson JE, Orlandi C, Ouyang J, et al. Acute hemodynamic effects of tolvaptan, a vasopressin V2 receptor blocker, in patients with symptomatic heart failure and systolic dysfunction: an international, multicenter, randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1540–5.
75. Metra M. Effects of rolofylline in patients with acute heart failure syndrome and renal impairment: findings from the PROTECT study. Paper presented at: Late-Breaking Clinical Trial in Hot Line III Session, European Society of Cardiology Congress 2009; September 1, 2009; Barcelona, Spain.
76. Gorodeski EZ, Chu EC, Reese JR, Shishehbor MH, Hsich E, Starling RC. Prognosis on chronic dobutamine or milrinone infusions for stage D heart failure. Circ Heart Fail 2009; 2: 320–4.
77. Metra M, Eichhorn E, Abraham WT, et al. Effects of low-dose oral enoximone administration on mortality, morbidity, and exercise capacity in patients with advanced heart failure: the randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group ESSENTIAL trials. Eur Heart J 2009; 30: 3015–26.
78. Gheorghiade M, Blair JE, Filippatos GS, et al. Hemodynamic, echocardiographic, and neurohormonal effects of istaroxime, a novel intravenous inotropic and lusitropic agent: a randomized controlled trial in patients hospitalized with heart failure. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2276–85.
79. Jones RH, Velazquez EJ, Michler RE, et al. Coronary bypass surgery with or without surgical ventricular reconstruction. N Engl J Med 2009; 360: 1705–17.
80. Greenberg B, Czerska B, Delgado RM, et al. Effects of continuous aortic flow augmentation in patients with exacerbation of heart failure inadequately responsive to medical therapy: results of the Multicenter Trial of the Orqis Medical Cancion System for the Enhanced Treatment of Heart Failure Unresponsive to Medical Therapy (MOMENTUM). Circulation 2008; 118: 1241–9.
81. Abraham WT, Burkhoff D, Nademanee K, et al. A randomized controlled trial to evaluate the safety and efficacy of cardiac contractility modulation in patients with systolic heart failure: rationale, design, and baseline patient characteristics. Am Heart J 2008; 156: 641–8.e1.
82. Abraham WT. Multicenter randomized controlled trial of cardiac contractility modulation in patients with advanced heart failure. FIX-HF-5 Trial. Paper presented at: Late Breaking Clinical Trials I, Congestive Heart Failure, American College of Cardiology 2009 Scientific Sessions; March 29, 2009; Orlando, FL.
83. Pagani FD, Miller LW, Russell SD, et al. Extended mechanical circulatory support with a continuous-flow rotary left ventricular assist device. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 312–21.
84. Klovaite J, Gustafsson F, Mortensen SA, Sander K, Nielsen LB. Severely impaired von Willebrand factor-dependent platelet aggregation in patients with a continuous-flow left ventricular assist device (HeartMate II). J Am Coll Cardiol 2009; 53: 2162–7.
85. Meyns B, Klotz S, Simon A, et al. Proof of concept: hemodynamic response to long-term partial ventricular support with the synergy pocket micro-pump. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 79–86.
86. Esmore D, Kaye D, Spratt P, et al. A prospective, multicenter trial of the VentrAssist left ventricular assist device for bridge to transplant: safety and efficacy. J Heart Lung Transplant 2008; 27: 579–88.
87. Hernandez AF, Shea AM, Milano CA, et al. Long-term outcomes and costs of ventricular assist devices among Medicare beneficiaries. JAMA 2008; 300: 2398–406.
88. Kirklin JK, Naftel DC, Stevenson LW, et al. INTERMACS database for durable devices for circulatory support: first annual report. J Heart Lung Transplant 2008; 27: 1065–72.
89. Aranda JM Jr., Johnson JW, Conti JB. Current trends in heart failure readmission rates: analysis of Medicare data. Clin Cardiol 2009; 32: 47–52.
90. Ross JS, Mulvey GK, Stauffer B, et al. Statistical models and patient predictors of readmission for heart failure: a systematic review. Arch Intern Med 2008; 168: 1371– 86.
91. Small RS, Wickemeyer W, Germany R, et al. Changes in intrathoracic impedance are associated with subsequent risk of hospitalizations for acute decompensated heart failure: clinical utility of implanted device monitoring without a patient alert. J Card Fail 2009; 15: 475–81.
92. Catanzariti D, Lunati M, Landolina M, et al. Monitoring intrathoracic impedance with an implantable defibrillator reduces hospitalizations in patients with heart failure. Pacing Clin Electrophysiol 2009; 32: 363–70.
93. Perego GB, Landolina M, Vergara G, et al. Implantable CRT device diagnostics identify patients with increased risk for heart failure hospitalization. J Interv Card Electrophysiol 2008; 23: 235–42.
94. Zile MR, Bourge RC, Bennett TD, et al. Application of implantable hemodynamic monitoring in the management of patients with diastolic heart failure: a subgroup analysis of the COMPASS-HF trial. J Card Fail 2008; 14: 816–23.