Распространенность гемофилии в большинстве стран мира составляет 15–20 случаев на 100 000 мужчин. В Украине зарегистрировано около 3000 больных гемофилией [3]. Однако необходимо учитывать, что количество таких больных неуклонно увеличивается, что связывают с возрастанием числа мутаций в Х-хромосоме и успехами лечения заболевания, позволяющими больным достичь репродуктивного возраста [3].

   Причиной кровоточивости при гемофилии А является нарушение первой фазы свертывания крови — образование тромбопластина. Для заболевания характерен преимущественно гематомный тип кровоточивости (табл. 1). Особенностью геморрагического синдрома при гемофилии является поздний (отсроченный) характер кровотечений. Это связано с тем, что первичную остановку кровотечения обеспечивают тромбоциты, которые при этом заболевании качественно и количественно не изменены. Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии А связана с концентрацией антигемофильного фактора VIII (табл. 2), при этом степень недостаточности антигемофильного фактора подвержена колебаниям на протяжении жизни.

   Диагноз гемофилии А устанавливают на основании семейного анамнеза (возможна спонтанная форма вследствие новой мутации гена, при которой семейный анамнез отсутствует), клинической картины и данных лабораторных исследований (табл. 3). Обычно гемофилию А диагностируют уже в раннем возрасте, часто — сразу после рождения на основании кровотечения из перевязанной пуповины, наличия кефалогематомы или кровоизлияний под кожу. Однако заболевание может проявиться в любом возрасте.

Представляем случай гемофилии А, диагностированной у взрослого.

Больной К., 25 лет, поступил в клинику гематологии Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военный клинический госпиталь» (ГВМКЦ «ГВКГ») МО Украины 11 ноября 2009 г. с жалобами на кровянисто-сукровичные выделения из носа. Отмечал также общую слабость, периодическую головную боль и повышение температуры тела до субфебрильных цифр в вечернее время на протяжении недели, предшествовавшей госпитализации.

27 октября больной перенес септопластику по поводу искривления носовой перегородки. Ближайший послеоперационный период протекал без осложнений. 28 октября был выписан из отделения. При осмотре перед выпиской отмечали умеренные реактивные проявления со стороны слизистой оболочки носа. В послеоперационный период амбулаторно принимал амоксициллин/клавулановую кислоту по 1000 мг 2 раза в сутки (5 дней), нимесулид по 100 мг 2 раза в сутки (3 дня), а также использовал назальный гель Виброцил 2 раза в сутки (10 дней). На 3-и сутки после выписки отметил появление кровянисто-сукровичных выделений из носа, которые не прекращались на протяжении последующих 10 дней.

Считал себя практически здоровым. Простудными заболеваниями болел редко. Заболеваний, сопровождающихся повышенной кровоточивостью, у членов семьи пациента не было. При случайных травмах длительных кровотечений ранее не отмечал. Боль в суставах не беспокоила.

При поступлении в отделение состояние больного было расценено как удовлетворительное.

Правильного телосложения, удовлетворительного питания (рост 173 см, масса тела 67 кг, индекс массы тела 22,4 кг/м2).

Температура тела 36,6 °С. Артериальное давление (АД) 120/70 мм рт. ст., пульс 88 в 1 мин, частота дыхательных движений (ЧДД) 18 в 1 мин.

Кожные покровы бледные, чистые. Пальпаторно щитовидная железа не увеличена, периферические лимфатические узлы не изменены.

Границы сердечной тупости: правая по правому краю грудины, верхняя — третье межреберье, левая — по левой срединно-ключичной линии.

Сердечная деятельность ритмичная, тоны звучные, над верхушкой сердца и в точке Боткина выслушивали короткий систолический шум, не связанный с І тоном. Акценты ІІ тона на основании сердца отсутствовали.

Перкуторно над легкими определяли ясный легочный тон. При аускультации выслушивали везикулярное дыхание.

Язык чистый, влажный. Живот при поверхностной пальпации мягкий, безболезненный. Нижний край печени пальпировали у края правой реберной дуги по правой срединно-ключичной линии. Селезенка перкуторно 10 см. Отделы толстого кишечника при пальпации не были изменены.

Пастозность и отеки голеней и стоп отсутствовали. Крупные суставы не изменены.

В общем анализе крови: эритроциты 3,91∙1012/л, гемоглобин 113 г/л, тромбоциты 366∙109/л, лейкоциты 9,7∙109/л (э. 1%, п. 1%, с. 50%, л. 39%, м. 9%), СОЭ 22 мм/ч.

В биохимическом анализе крови: билирубин общий 14 мкмоль/л, глюкоза 5,9 ммоль/л, аланиновая трансаминаза (АЛТ) 35 ЕД/л, аспарагиновая трансаминаза (АСТ) 19 ЕД/л, общий белок 68,1 г/л, креатинин 106 мкмоль/л, железо 6,8 ммоль/л.

В общем анализе мочи: удельная плотность 1014, белок не выявлен, лейкоциты 1–2 в поле зрения, эритроциты единичные в препарате.

На электрокардиограмме: ЧСС 86 в 1 мин. Ритм синусовый, неправильный (единичные суправентрикулярные экстрасистолы). Вертикальное положение электрической оси сердца. Умеренные диффузные изменения миокарда.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки: легкие без видимых очаговых и инфильтративных изменений. Корни легких структурны, синусы свободны. диафрагма расположена обычно. Контуры сердца без особенностей.

При рентгенологическом исследовании придаточных пазух носа: затемнение верхнечелюстных пазух с остаточной полостью, отек слизистой оболочки по нижней стенке лобных пазух, больше выраженный справа.

Больного осмотрел отоларинголог, который с учетом данных рентгенологического исследования придаточных пазух носа установил диагноз: острый полисинусит.

В связи с наличием длительного геморрагического синдрома в послеоперационный период на фоне нормального количества тромбоцитов пациент обследован в целях выявления нарушений гемостаза. При скрининговом исследовании крови в Институте гематологии и трансфузиологии АМН Украины были выявлены признаки гипокоагуляционного синдрома (дефицита в аутокоагуляционном тесте), увеличение продолжительности капиллярного кровотечения и повышение содержания фибриногена (6,3 г/л). В связи с обнаруженными изменениями было проведено расширенное исследование крови, которое показало наличие следующих изменений: фактор Виллебранда — 156,8% (нормальные значения для пациентов с 0 (І) группой крови 41,1–125,9%), фактор VIII — 35,28% (нормальные значения 50–150%).

Наличие у пациента дефицита фактора VIII дало основание установить диагноз гемофилии А, а с учетом степени его снижения и выраженности клинических проявлений — легкое течение этого заболевания. Было рекомендовано введение фактора свертывания крови VIII плазматического (по 500 МЕ 2 раза в сутки на протяжении 5 дней).

Заместительная терапия, позволяющая восполнить уровень фактора VIII в плазме крови больного, является сегодня основным методом лечения больных гемофилией. С этой целью ранее широко использовали криопреципитат и свежезамороженную плазму крови, однако их применение ассоциировано с высокой частотой выявления среди больных гемофилией маркеров вирусных гепатитов В и С, достигающей 80–90%. В связи с этим при лечении больных гемофилией рекомендовано использовать препараты фактора свертывания крови VIII плазматического, прошедшие двойную (тепловую и химическую) инактивацию вирусов (Иммунат, Коэйт-ДВИ). Перспективными в этом отношении являются рекомбинантные препараты факторов свертывания крови, полученные генно-инженерным путем (Когенэйт ФС), которые полностью исключают инфицирование вирусами, передаваемыми с донорской кровью, а также пересадка пациенту гена, отвечающего за синтез фактора VIII.

В настоящее время существует несколько подходов к лечению гемофилии [3]:

1. Лечение в связи с возникновением кровотечения (по обращаемости). Следует отметить, что использование данного метода не предотвращает развитие тяжелых проявлений болезни (межмышечных и забрюшинных гематом, кровоизлияний в органы центральной нервной системы), а также ассоциируется с высокой частотой прогрессирующих артропатий. Применяют в странах с недостаточным обеспечением средствами заместительной терапии.

2. Лечение на дому при легких геморрагических кризах (носовых кровотечениях, кровотечениях из десен, поверхностных ранах и при первых симптомах посттравматического кровотечения в сустав).

3. Профилактический метод, при котором профилактическое применение препаратов фактора VIII начинают после появления первых признаков кровотечения в целях поддержания показателя на уровне более 5%. Опыт применения такого подхода в развитых странах Европы, насчитывающий 30 лет, продемонстрировал его эффективность для профилактики поражения суставов, а также для социальной адаптации больных гемофилией. Однако у 15–30% пациентов вырабатываются антитела к фактору VIII, которые способны ингибировать белок фактора VIII, как собственного, так и вводимого в целях замещения.

Больному был установлен клинический диагноз:

Гемофилия А, легкая форма. Постгеморрагическая железодефицитная анемия, легкое течение. Острый полисинусит. Состояние после оперативного лечения по поводу искривления носовой перегородки.

В связи с диагностированным острым вторичным полисинуситом больной получал ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в сутки. На фоне антибактериальной терапии температура тела нормализовалась. Осуществлен курс введения фактора свертывания крови VIII плазматического (препарат Иммунат по 500 МЕ 2 раза в сутки на протяжении 5 дней). Кровянистые выделения из носа прекратились.

17 ноября больной был выписан из отделения под наблюдение отоларинголога и гематолога по месту жительства. Было рекомендовано продолжить прием гатифлоксацина в дозе 400 мг и флуконазола — 400 мг в сутки на протяжении 5 дней, препарат железа сульфата по 320 мг 2 раза в день в течение 2,5 мес.

19 ноября (на 3-и сутки после выписки из стационара) у больного вновь повысилась температура тела (до 37,6 °С) и появился жидкий стул до 10–15 раз в сутки с примесью алой крови. В связи с новыми жалобами 26 ноября больной вновь обратился в ГВМКЦ «ГВКГ» и был госпитализирован в проктологическое отделение этого лечебного учреждения.

При поступлении в отделение состояние больного расценивали как среднетяжелое.

Температура тела 37,6 °С. АД 120/80 мм рт. ст., пульс 94 в 1 мин, ЧДД 18 в 1 мин.

Кожные покровы бледные, чистые. Пальпаторно щитовидная железа не увеличена, периферические лимфатические узлы не изменены.

Патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы и органов дыхания не выявлены.

Язык чистый, влажный. Живот при поверхностной пальпации мягкий, при глубокой пальпации чувствительный по ходу ободочной кишки. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Свободная жидкость в брюшной полости не определена. При осмотре перианальной области особенностей не выявлено.

Пастозность и отеки голеней и стоп отсутствовали.

По данным ректороманоскопии: слизистая оболочка кишечника инфильтрирована, гиперемирована, местами с мелкими эрозиями размером до 0,2 см, петехиальными кровоизлияниями и налетами фибрина (мембранами).

В общем анализе крови: эритроциты 4,2∙1012/л, гемоглобин 132 г/л, тромбоциты 266∙109/л, лейкоциты 7,5∙109/л (э. 1%, п. 3%, с. 56%, л. 36%, м. 2%), СОЭ 12 мм/ч.

В биохимическом анализе крови: билирубин общий 4,6 мкмоль/л, глюкоза 5,2 ммоль/л, АЛТ 23 ЕД/л, АСТ 39 ЕД/л, мочевина 3,9 ммоль/л, креатинин 103 мкмоль/л, общий белок 74 г/л. Протромбиновый индекс 100%, фибриноген 3,96 г/л, фибриноген В отрицательный.

В общем анализе мочи: удельная плотность 1009, белок не выявлен, лейкоциты 1–2 в поле зрения, эритроциты единичные в препарате.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости: печень не увеличена, эхогенность ткани печени обычная. Желчный пузырь не увеличен, толщина стенок 2 мм, без конкрементов. Общий желчный проток 4 мм. Поджелудочная железа визуализируется в области головки и тела, размеры не увеличены, контуры ровные, эхогенность незначительно диффузно повышена. Селезенка не увеличена, структура однородная.

На основании клинических данных и учитывая связь жалоб больного с длительной антибактериальной терапией, а также результаты ректороманоскопического исследования, в том числе выявление фибринозных пленок на поверхности слизистой оболочки толстой кишки, установлен диагноз:

Псевдомембранозный колит, течение средней тяжести.

Гемофилия А, легкая форма.

Псевдомембранозный колит является дисбактериозом кишечника с преимущественным размножением условно-патогенного токсинообразующего штамма Clostridium difficile вследствие воздействия различных предрасполагающих факторов (ишемия кишки, хирургическое вмешательство на органах брюшной полости, уремия, сердечная недостаточность, травматический шок и др.), однако наиболее часто — вследствие приема антибиотиков. Поражение кишечника при псевдомембранозном колите связано с продукцией C. difficile энтеротоксина А (инициирующего повреждение колоноцитов и вызывающего диарею) и цитотоксина В (оказывающего цитопатогенетическое действие) [2].

Изменения слизистой оболочки толстой кишки у больных с псевдомембранозным колитом зависят от тяжести заболевания и могут варьировать от незначительной эритемы и отека слизистой оболочки (при легком течении) до образования псевдомембран (фибринозных пленок на участках некроза эпителия слизистой оболочки кишки в виде бляшек серовато-желтого цвета диаметром до 2 см на слегка приподнятом основании) на фоне резко выраженных воспалительно-геморрагических изменений.

Легкие формы псевдомембранозного колита можно предположить при наличии диареи без изменения общего состояния пациента на фоне приема антибиотиков, особенно группы линкомицина, клиндамицина, тетрациклина, ампициллина и цефалоспоринов. Отмена антибиотиков у пациентов с легким течением заболевания способствует прекращению поносов в течение 3–4 сут.

При среднетяжелых и тяжелых формах псевдомембранозного колита отмена антибиотика не облегчает состояния пациента. Стул частый, водянистый, содержит примеси слизи и крови. Характерно наличие жалоб общего характера (повышение температуры тела, появление признаков интоксикации), боли в животе, ложных позывов к дефекациии (тенезмов). Тяжелое течение характеризуется присоединением симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия, артериальная гипотензия), возникновением признаков дегидратации и электролитных нарушений, а также возможны перфорация кишки и формирование токсического мегаколона. Основным в лечении пациентов со среднетяжелыми/тяжелыми формами заболевания является этиотропная терапия с применением антибактериальных средств, к которым чувствителен C. difficile (ванкомицина и метронидозола). Как правило, ее проводят на фоне регидратационной терапии (в зависимости от тяжести состояния перорально или инфузионно). Для связывания токсина клостридий в кишечнике рекомендовано назначение энтеросорбентов. После проведения курса этиотропной терапии показаны мероприятия, направленные на нормализацию кишечного биоценоза, для чего рекомендованы препараты, содержащие некоторые штаммы Lactobacillus, Bifidobacteria и др.

В соответствии с установленным диагнозом больной получал: ванкомицин по 500 мг внутрь 4 раза в сутки, метронидазол по 500 мг 3 раза в сутки, месалазин по 1000 мг 3 раза в сутки, комбинацию лактобактерий в виде препарата Йогурт и витамины группы В.

Больной был осмотрен гематологом, который, учитывая стабильные показатели гемограммы, отсутствие выраженного желудочно-кишечного кровотечения, не рекомендовал повторное введение фактора свертывания крови VIII.

На протяжении последующей недели состояние больного значительно улучшилось. Частота дефекаций постепенно уменьшилась до 1–2 раз в сутки. По данным ректороманоскопии в динамике (2 декабря) отмечена значительная положительная динамика — уменьшение количества эрозий и налетов фибрина.

По данным посева кала: патогенные энтеробактерии семейства кишечных не обнаружены.

Больной выписан из отделения 7 декабря. Жалобы отсутствовали, частота дефекаций — один раз в сутки, скрытая кровь в кале не выявлена. Рекомендовано продолжить прием месалазина по схеме с постепенным снижением дозы препарата и его отменой на протяжении 3 нед, а также прием антидиарейного микробного лекарственного средства.

Особенность представленного случая в том, что заболевание проявилось только во взрослом возрасте. Вероятно, это было обусловлено небольшим снижением содержания фактора свертывания крови VIII (до 35,3%), что в соответствии с критериями А.А. Баранова [1] характерно для субклинической формы гемофилии. Относительно высокое содержание фактора VIII в плазме крови больного не позволило развиться выраженному желудочно-кишечному кровотечению вследствие псевдомембранозного колита как осложнения антибактериальной терапии, которую больному проводили в связи с вторичным полисинуситом. Не исключено также, что в данном случае имеет место спорадическая форма гемофилии вследствие «новой» мутации в хромосоме Х, что подтверждает отсутствие указаний о наличии заболеваний, связанных с проявлениями геморрагического синдрома, у родственников больного. Однако дочери этого пациента станут носительницами измененной хромосомы Х и передадут ее половине своих сыновей.

Литература

1. Баранов, А.А. Детские болезни/А.А. Баранов. – М.: ГОЭТАР, 2002. – 880 с.
2. Ерюхин, Н.А. Псевдомембранозный колит и «кишечный сепсис» — следствие дисбактериоза, вызванного антибиотиками/Н.А. Ерюхин и др.//Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 1997. – № 2. – С. 108–111.
3. Новак, В.Л. Гемофилия: клиника, диагностика и лечение/В.Л. Новак, В.Е. Логинский, А.В. Стасишин//Мистецтво лікування. – 2006. – № 1. – С. 18–22.