Согласно оценочным данным, атопическими заболе­ваниями, к которым относится БА, страдают от 25 до 30% населения Украины [3]. Общеизвестно, что основное значение в патогенезе БА имеет хро­нический воспалительный процесс, ведущей причиной которого явля­ется собственно аллергия. В то же время микроорганизмы — возбуди­тели респираторных инфекций — могут играть роль триггеров, а также усиливать выраженность воспалительного процесса. На связь между инфекциями дыхательных путей и БА обратили вни­мание еще в середине 60-х годов прошлого века [4]. Но несмотря на длительный период изучения этой связи, так окончательно и неясно — играют ли микроорганизмы какую-либо роль в возникновении БА или являются лишь причиной ее обострений [5].

Известно, что развитие инфекции дыхательных путей может приводить к обострению БА. Так, у детей респираторные инфекции предшествовали обострению БА в 14–45% случаев [6]. И хотя считается, что роль инфекционного фактора в развитии обострений БА у взрослых не столь значима, существует мнение, что она недооценивается. Было показано, что респираторные инфекции стали причиной обострения у 37% взрослых пациентов, госпитализированных в течение года с обострением БА [6].

Среди всех возбудителей, поражающих респираторный тракт, особое внимание привлекают атипичные патогены, такие как C. pneumoniae, M. pneumoniae. Это связано с тем, что в отличие от болезней, вызываемых типичными бактериями или респираторными вирусами, заболевания, вызываемые микоплазмами и хламидиями, часто протекают подостро и имеют затяжное течение, потенциально провоцируя развитие обострений БА [7].

Хламидии и микоплазмы являются облигатными внутриклеточными патогенами. Впервые на роль хламидий в возникновении инфекций дыхательных путей обратили внимание в середине 1980-х годов [8]. Впоследствии было показано, что C. pneumoniae являются широко распространенными возбудителями инфекций дыхательных путей [9]. Наиболее часто они вызывают бронхиты и пневмонии, характерной особенностью которых является затяжной кашель. Также они могут быть причиной фарингитов, ларингитов, отитов и риносинуситов.

Микоплазмы были открыты намного раньше, еще в 1945 г., как возбудители атипичной пневмонии [10]. Они являются наименьшими свободно живущими организмами, не образуют клеточную стенку, а потому не чувствительны к β-лактамным антибиотикам [11]. M. pneumoniae наиболее часто вызывает бронхиты, пневмонии, кардиты и артралгии.

Роль этих микроорганизмов как факторов, индуцирующих развитие БА, не доказана. Однако существуют данные, указывающие на то, что первый в жизни приступ БА может быть сопряжен с инфекцией, обусловленной C. pneumoniae или M. pneumoniae [1, 12, 13]. Также, согласно данным Teig et al., C. pneumoniae обнаруживалась методом полимеразной цепной реакции в мокроте у 24% детей, страдающих БА вне рецидива, в то же время эти возбудители не обнаруживались у здоровых детей, не страдающих БА [14], что может свидетельствовать о значимой роли названных микроорганизмов в формировании данного заболевания.

Больше накоплено данных относительно роли хламидий и микоплазм как факторов, инициирующих обострения БА. Показано, что эти возбудители являются триггерами, провоцирующими развитие обострения БА у 5–30% пациентов [1, 15–17]. 

Возможность развития хронической инфекции, обусловленной как C. pneumoniae, так и M. pneumoniae [18], привела к появлению предположения относительно роли этих возбудителей как факторов, способствующих более тяжелому течению БА. В частности, было обнаружено, что инфицирование C. pneumoniae пациентов, страдающих БА, сопровождалось более тяжелыми симптомами, требующими назначения глюкокортикоидов в повышенной дозе. У этих больных также определялись более низкие показатели FEV11 по сравнению с лицами, имеющими БА, но не инфицированными данным возбудителем [19]. Существуют также данные, указывающие на участие M. pneumoniae в развитии затяжных обострений БА [20]. В частности, было показано, что как у детей, так и у взрослых пациентов с БА в период обострения положительные результаты выделения M. pneumoniae из носоглотки отмечаются в 24,7% случаев по сравнению с 5,7% у здоровых лиц контрольной группы [21].

Экспериментальные работы указывают на то, что влияние C. pneumoniae, M. pneumoniae на патогенез БА может быть связано с их воздействием на тканевые базофилы, эпителиальные клетки и макрофаги легких. Так, было показано, что инфицирование животных с экспериментальной БА этими возбудителями приводит к увеличению содержания тканевых базофилов в легочной ткани [22]. Аналогичные результаты были получены при изучении биоптатов легких пациентов с БА [23]. Инфицирование эпителиальных клеток M. pneumoniae in vitro приводило к повышению продукции ими интерлейкина (IL)-8 и TNF-α, относящихся к провоспалительным цитокинам. Появление в легких частиц возбудителя приводит к активации макрофагов, которые секретируют провоспалительные цитокины, разрушают основное вещество соединительной ткани, что в свою очередь приводит к появлению или обострению воспаления [24].

С учетом приведенных данных целесообразным видится назначение противомикробной терапии пациентам с обострением БА. Эффективными в отношении как C. pneumoniae, так и M. pneumoniae являются макролиды, тетрациклины и новые фторхинолоны (левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин). Однако антибактериальная активность этих препаратов имеет существенные различия. В частности, макролиды в отношении M. pneumoniae имеют активность, по крайней мере в 100 раз превышающую таковую фторхинолонов, а в сравнении с тетрациклинами это превосходство еще больше [25, 26]. Среди макролидов наиболее низкую МПК в отношении M. pneumoniae имеет азитромицин [27]. В отношению к C. pneumoniae макролиды также имеют наибольшую активность [28].

Еще одним важным преимуществом макролидов по сравнению с другими препаратами являются их неантибактериальные эффекты [29]. Наиболее значимыми из них являются противовоспалительные свойства, в частности, макролиды повышают продукцию противовоспалительного цитокина (IL-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (IL-1, TNF-α) и лимфоцитами (IL-2), снижают образование медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Также после применения макролидов уменьшается инфильтрация дыхательных путей эозинофилами, а также образование ими эотоксина и RANTES (веществ, регулируемых путем активации, в нормальных условиях экспрессирующихся и секретирующихся Т-клетками) [30].

Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов [31–33].

Также макролиды способны снижать гиперреактивность бронхиального дерева за счет противовоспалительной активности и выраженность бронхообструкции вследствие угнетения высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний [31, 32].

В то же время 14- и 15-членные макролиды, такие как кларитромицин и азитромицин, способны повышать интенсивность фагоцитоза альвеолярными макрофагами секвестрированных нейтрофилов и апоптических клеток бронхов, тем самым способствуя усилению регенеративных процессов в легочной ткани [34, 35].

Хотя использование антибактериальных препаратов в лечении всех пациентов с обострением БА не является общепринятым, показано, что применение макролидов (кларитромицина или азитромицина) у взрослых пациентов с тяжелой стероидзависимой БА сопровождалось существенным улучшением клинических проявлений и даже позволило снизить потребность в глюкокортикоидах [36]. Еще в одном исследовании 16 детей с БА были случайным образом распределены в группы, получавшие плацебо или азитромицин в дозе 10 мг/кг в течение 3 дней в неделю на протяжении 8 нед. В конце лечения в группе, получавшей азитромицин, отмечалось меньшее снижение FEV1 после провокации посредством ингаляции гипертонического солевого раствора. У этих пациентов также отмечалось меньшее содержание нейтрофилов в мокроте. Подобные изменения не обнаруживались у детей, получавших плацебо [37].

Важным фактором, влияющим на эффективность лечения, является соблюдение пациентом режима использования препарата. Чем проще и удобнее схема лечения, тем выше вероятность, что пациент получит его в полном объеме. В этой связи обращает на себя внимание азитромицин как препарат, имеющий длительный период выведения из организма, позволяющий применять его 1 раз в сутки в течение 3–5 дней [38, 39]. Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо проникает в различные органы и ткани, создавая в них высокие концентрации [40]. Показано, что концентрации азитромицина в тканях в десятки–сотни раз превышают сывороточные уровни. В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, что соответствует среде обитания хламидий и микоплазм, а благодаря кумуляции в фагоцитах, способных захватывать и накапливать азитромицин, последний к тому же может прицельно доставляться в очаги бактериального воспаления, вследствие чего концентрация антибиотика в них на 24–36% выше таковой в здоровых тканях [38, 40].

Таким образом, C. pneumoniae и M. pneumoniae являются важными факторами, влияющими на течении БА у взрослых и детей. Наиболее оптимальными препаратами для лечения данных инфекций у пациентов с БА являются макролиды благодаря наличию у них антимикробных, противовоспалительных и иммуностимулирующих свойств. Среди макролидов наиболее оптимальным видится применение азитромицина, имеющего длительный период полувыведения.

Литература

1. Esposito S, Principi N. Asthma in children: are Chlamydia or mycoplasma involved? Paediatric Drugs, 2001; 3: 159–168.
2. Marie M.A.M. Association of Mycoplasma pneumoniae in Asthma Pathogenesis. Tuberculosis and Respiratory Diseases, Vol. 65, № 4, Oct. 2008; 261–268.
3. Пухлик, Б.М. Аллергология Украины: реалии и жизнь/Б.М. Пухлик//Новости медицины и фармации в Украине. – 2009. – № 21 (301). – С. 3–4.
4. McGovern J.P., Thomas O.C. Bacterial Infection in children with respiratory allergy: bacteriologic findings and therapy. Southern medical journal, 1967, 473–480.
5. Blasi F, Cosentini R, Tarsia P, Capone P, Allegra L. Atypical pathogens and asthma:can they influence the natural history of the disease? Monaldi Arch Chest Dis, 2001; 56: 276–280.
6. Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infectionin adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997; 112: 591–596.
7. F. Blasi Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171–181.
8. Grayston JT, Kuo CC, Wang SP, et al: A new Chlamydia psittaci strain, TWAR, isolated in acute respiratory tract infections. N Engl J Med, 1986; 315: 161–168.
9. Dal Molin G, Longo B, Not T, et al: A population based seroepidemiological survey of Chlamydia pneumoniae infections in schoolchildren. J Clin Pathol 2005; 58: 617–620.
10. Rottem S: Interaction of mycoplasmas with host cells. Physiol Rev 2003; 83:417–432.
11. Rios AM, Fonseca-Aten M, Mejias A, et al: Microbiologic and immunologic evaluation of a single high dose of azithromycin for treatment of experimental Mycoplasma pneumoniae pneumonia. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: 3970–3973.
12. Daian CM, Wolff AH, Bielory L. The role of atypical organisms in asthma. AllergyAsthmaProc 2000; 21: 107–111.
13. Micillo E, Bianco A, Auria D, Mazzarella G, Abbate GF. Respiratory infections and asthma. Allergy 2000; 55: Suppl. 61, 42–45.
14. Teig N, Anders A, Schmidt C, et al: Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae in respiratory specimens of children with chronic lung diseases. Thorax 2005; 60: 962–966.
15. Isaacs D, Joshi P. Respiratory infections and asthma. Med J Aust 2002; 177: Suppl, S 50–S51.
16. Allegra L, Blasi F, Centanni S, et al. Acute exacerbations of asthma in adults: role of Chlamydia pneumoniae infection. Eur Respir J 1994; 7: 2165–2168.
17. Biscardi S, Lorrot M, Marc E, Moulin F, Boutonnat-Faucher B, Heilbronner C, et al. Mycoplasma pneumoniae and asthma in children. Clin Infect Dis 2004; 38: 1341–6.
18. Ferrara G, Losi M, Franco F, Corbetta L, Fabbri LM, Richeldi L. Macrolides in the treatment of asthma and cystic fibrosis. Respir Med 2005; 99: 1–10.
19. Black PN, Scicchitano R, Jenkins CR, et al. Serological evidence of infection with Chlamydia pneumoniae is related to the severity of asthma. Eur Respir J 2000; 15: 254–259.
20. Thumerelle C, Deschildre A, Bouquillon C, Santos C, Sardet A, Scalbert M, et al. Role of viruses and atypical bacteria in exacerbations of asthma in hospitalized children: a prospective study in the Nord-Pas de Calais region (France). Pediatr Pulmonol, 2003; 35: 75–82.
21. Gil JC, Cedillo RL, Mayagoitia BG, Paz MD. Isolation of Mycoplasma pneumoniae from asthmatic patients. Ann Allergy, 1993; 70: 23–5.
22. Martin RJ, Chu HW, Honour JM, Harbeck RJ. Airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness after Mycoplasma pneumoniae infection in a murine model. Am J Respir Cell Mol Biol, 2001; 24: 577–82.
23. Martin RJ, Kraft M, Chu HW, Berns EA, Cassell GH. A link between chronic asthma and chronic infection. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 595–601.
24. Waites KB, Talkington DF. Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen. Clin Microbiol Rev 2004; 17: 697–728.
25. Taylor-Robinson D, Bébéar C: Antibiotic susceptibilities of mycoplasmas and treatment of mycoplasmal infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40: 622–630.
26. Izumikawa K, Hirakata Y, Yamaguchi T, et al: In vitro activities of quinupristin-dalfopristin and the streptogramin RPR 106972 against Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42: 698–699.
27. Pullman J, Champlin J, Vrooman PS Jr. Efficacy and tolerability of once-daily oral therapy with telithromycin compared with trovafloxacin for the treatment of community-acquired pneumonia in adults. Int J Clin Pract 2003; 57: 377–84.
28. Block S, Hedrick J, Hammerschlag MR, et al: Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia: Comparative efficacy and safety of clarithromycin vs. erythromycin ethylsuccinate. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 471–477.
29. Карпов, О.И. Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты/О.И. Карпов//Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія. – 2006. – № 1. – С. 1–4.
30. Hatipoglu U, Rubinstein I. Low-dose, long-term macrolide therapy in asthma: an overview. Clin Mol Allergy 2004; 2: 4.
31. Cazzola M, Matera MG, Blasi F. Macrolideandoccult infection in asthma. CurrOpinPulm Med 2004; 10: 7–14.
32. Веселов, А.В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения/А.В. Веселов, Р.С. Козлов//Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 18–32.
33. Синопальников, А.И. Макролиды в лечении инфекций нижних дыхательных путей/А.И. Синопальников//Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14, № 22. – С. 1588–1596.
34. Yamaryo T, Oishi K, Yoshimine H, Tsuchihashi Y, Matsushima K, Nagatake T. Fourteen-member macrolides promote the phos-phatidylserine receptor-dependent phagocytosis of apoptotic neutrophils by alveolar macrophages. Antimicrob Agents Chemother 2003; 47: 48–53.
35. Hodge S, Hodge G, Brozyna S, Jersmann H, Holmes M, Reynolds PN. Azithromycin increases phagocytosis of apoptotic bronchial epithelial cells by alveolar macrophages. Eur Respir J 2006; 28: 486–95.
36. Hahn DL, Bukstein D, Luskin A, Zeitz H. Evidence for Chlamydia pneumoniae infection in steroid-dependent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998; 80: 45–49.
37. Piacentini GL, Peroni DG, Bodini A, et al. Azithromycin reduces bronchial hyper responsiveness and neutrophilic airway inflammation in asthmatic children: a preliminary report. Allergy Asthma Proc 2007; 28: 194–8.
38. Андреева, И.В. Перспективные области клинического применения азитромицина в педиатрии/И.В. Андреева//Клиническая фармакология и терапия. – 2006. – №15 (4). – С. 1–6.
39. Гончар, Е.Е. Эффективность и безопасность назначения азитромицина в клинических условиях пациентам с внебольничной пневмонией нетяжелого течения/Е.Е. Гончар, Л.Ф. Нагорнова//Therapia. – 2009. – № 2 (34).
40. Веселов, А.В. Азитромицин: современные аспекты клинического применения/А.В. Веселов, Р.С. Козлов//Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 18–32.