Инсульт и ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС) в настоящее время остаются главными причинами смерти больных с АГ [9]. Повышение артериального давления (АД) является наиболее мощным предиктором инсульта [61, 94, 96], более значимым, чем инфаркт миокарда (ИМ). Так, по данным S. MacMahon et al. [64], повышение диастолического АД на 10 мм рт. ст. в течение 10 лет сопровождается увеличением часто­ты инсульта на 56%, а ИМ — на 37%.

Повышение риска ССЗ и смерти при АГ ассоциировано с ремоделированием мелких артерий [96]. В исследовании O.N. Mathiassen [66] продемонстрировано наличие связи между увеличением значения соотношения толщина медии–просвет мелких артерий у людей с АГ и повышением риска сердечно-сосудистых событий в течение последующих 10 лет наблюдения. Ремоделирование сосудов отражает структурные изменения, происходящие в сердечно-сосудистой системе, свидетельствует о зависимости между уровнем АД и резервом коронарного кровотока [34], а также между структурными изменениями артериол сетчатки и выраженностью гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), риском смерти от ИБС и инсульта [93].

Увеличение жесткости крупных артерий является следствием связанного с АГ изменения эластических компонентов артериальной стенки [92]. Согласно данным исследования M. Yambe et al. [95], скорость брахиально-лодыжечной пульсовой волны как признак артериальной жесткости предсказывает вероятность прогрессирования изменений показателей АД у молодых пациентов за 3-летний период от оптимального уровня до явной АГ, что дало основание рассматривать этот показатель в качестве независимого предиктора развития АГ.

Подтверждением влияния АГ на развитие дисфункции эндотелия являются результаты исследования R. Реdrіnеlli et al. [73], которые показали взаимосвязь между сопротивлением периферических сосудов, толщиной сосудистой стенки и уровнем АД. При АГ была доказана дисфункция эндотелия для периферической, коронарной микро- и макроциркуляции и почечного кровотока [77]. Развитие эндотелиальной дисфункции связывают с уменьшением образования NO, а также с увеличением выработки вазоконстрикторных агентов [87], длительной гемодинамической перегрузкой артерий, повышением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой, симпатоадреналовой и других нейрогормональных систем [32], извращением дилатирующей реакции эндотелия на обычные стимулы [6]. В клинических исследованиях получены данные о положительных результатах влияния на функциональное состояние эндотелия препаратов, увеличивающих уровень NO, — антагонистов кальция (АК) [62].

У лиц с АГ ГЛЖ ассоциируется с повышенным риском развития ССЗ и смертности [92]. Большинство данных было получено в отношении лиц европеоидной расы. Результаты исследования C.J. Rodrigues et al. [78] подтвердили, что наличие ГЛЖ у латиноамериканцев примерно в 3 раза повышает риск сердечно-сосудистых событий при сравнении частоты их развития в нижнем и верхнем квартилях массы миокарда левого желудочка (ЛЖ). Электрокардиографические (ЭКГ) признаки ГЛЖ являются маркером худшего прогноза у пациентов с АГ [80, 92]. Результаты исследования M. Candida et al. [21] позволили предположить, что диастолическая и систолическая функции ЛЖ у пациентов с АГ ухудшаются раньше, чем это ожидается при развитии гипертензивного сердца. Показана зависимость между снижением систолической и диастолической скорости движения стенок миокарда на уровне митрального кольца и увеличением массы миокарда ЛЖ у  ациентов с АГ (при величинах массы миокарда ЛЖ, находящихся в пределах современных границ нормы). Исследования S.D. Solomon et al. [85] продемонстрировали, что снижение АД чрезвычайно важно для улучшения диастолической функции, независимо от наличия ГЛЖ, базового АД или возраста. Имеются данные, что более эффективная регрессия ЭКГ-признаков ГЛЖ на фоне антигипертензивной терапии снижает риск развития фибрилляции предсердий [71] и внезапной смерти [90]. Также установлено, что повышенное АД и его суточный профиль являются фактором риска развития застойной СН. Так, в проспективном популяционном исследовании с участием здоровых лиц без ГЛЖ, СН или сосудистых заболеваний в анамнезе, но с повышенным ночным АД, особенно в сочетании с отсутствием характерного снижения ночного АД, дополнительный риск развития застойной СН превзошел показатели, характерные для традиционных офисных измерений [50].

Главной задачей при лечении пациента с АГ является достижение целевого уровня АД [42]. В пересмотре рекомендаций по лечению АГ (2009 г.) Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов наиболее эффективной в данном случае признана комбинированная терапия, базирующаяся на 4 антигипертензивных препаратах: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II, АК и диуретики [76].

АК применяются в клинической практике более 40 лет. Первые представители этой группы (нифедипин и верапамил) зарекомендовали себя как эффективные антигипертензивные препараты, в связи с чем в начале 90-х годов прошлого столетия они стали одними из самых широко используемых препаратов при лечении пациентов с АГ и ИБС [11]. Однако в 1995 г. были опубликованы данные метаанализа C.D. Fulberg et al. [38], показавшие рост показателя смертности у пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией при приеме короткодействующего нифедипина в дозе 50 мг/сут на 6%, 60 мг/сут — на 18% и в дозе 80 мг/сут — в 2,8 раза. Спустя год было сообщено [37, 72], что при их применении повышается также риск развития злокачественных опухолей. В настоящее время короткодействующие формы дигидропиридиновых АК рекомендованы Украинской ассоциацией кардиологов только для купирования неосложненных гипертензивных кризов [8].

Возобновление интереса к производным дигидропиридина связано с тем, что у препаратов этой группы отсутствуют нежелательные побочные эффекты, присущие другим антигипертензивным препаратам первой линии. АК не приводят к развитию метаболических нарушений, свойственных диуретикам и β-адреноблокаторам, при их назначении не возникает кашель, который может появиться при применении иАПФ. Дигидропиридиновые АК не влияют на атриовентрикулярную проводимость, липидный и углеводный обмен и чувствительность тканей к инсулину, не изменяют электролитный баланс [11, 12].

Одной из наиболее известных является классификация АК, предложенная в 1996 г. T. Toyo-oka et al. [89] (табл. 1).

АК разделяют на три группы: фенилалкиламины (верапамил), производные бензотиазепина (дилтиазем) и дигидропиридины [83]. Основным механизмом действия АК является блокада поступления ионов кальция внутрь клеток гладкомышечной ткани через специальные каналы, за счет чего достигается периферический вазодилатирующий эффект и ассоциированное с ним антигипертензивное действие. АК различаются между собой по выраженности действия на сосуды, миокард и проводящую систему сердца (табл. 2) [9]. Дигидропиридиновые АК преимущественно влияют на сосуды и оказывают незначительное действие на миокард, недигидропиридиновые препараты (верапамил и дилтиазем) характеризуются сочетанием сосудистых и миокардиальных эффектов [4, 5].

Кроме выраженного антигипертензивного эффекта, АК имеют ряд важных свойств [4, 5]:

• способствуют обратному развитию ГЛЖ, которая является независимым фактором риска возникновения СН, ИБС, нарушений ритма сердца;
• обладают нефропротекторными свойствами и, таким образом, замедляют процесс поражения почек при АГ;
• обладают противовоспалительным действием вследствие подавления экспрессии рецепторов плазминогена на макрофагах [28];
• не обладают отрицательными метаболическими эффектами.

Выраженное вазодилатирующее действие дигидропиридиновых АК, особенно представителей I поколения, является причиной ряда побочных эффектов препаратов этой группы, которые развиваются вследствие рефлекторного повышения тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы (тахикардия, гиперемия кожных покровов) [11]. Нежелательным эффектом препаратов этой группы являются не связанные с задержкой натрия и воды периферические отеки вследствие нарушения соразмерности прекапиллярного (артериального) и посткапиллярного (венозного) отделов сосудистого русла и повышения фильтрационного давления в капиллярах [2].

Производные бензотиазепина (дилтиазем) и фенилалкинамина (верапамил), снижающие частоту сердечных сокращений (ЧСС), заняли свое место в современных рекомендациях по лечению больных с АГ, стабильной стенокардией [11].

Данные клинических исследований показали, что АК не имеют отрицательного влияния на толерантность к углеводам, не вызывают ухудшения показателей уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом (СД), не влияют на чувствительность тканей к инсулину, а также нейтральны в отношении влияния на показатели липидного обмена [36, 39, 40]. Положительным моментом действия АК является их антиангинальное действие, особенно выраженное у пациентов с АГ и ИБС [67, 68, 75]. В ряде исследований показано уменьшение прогрессирования атеросклеротического поражения венечных, сонных и периферических артерий под влиянием АК, в том числе у пациентов с АГ, что связано с их положительным влиянием на функциональное состояние эндотелия [49, 54, 57].

Отдельные АК имеют различную доказательную базу, что следует учитывать при их назначении (табл. 3). При выборе конкретного препарата необходимо учитывать селективность и продолжительность действия, что позволит обеспечить постоянную концентрацию в крови и минимальное количество побочных эффектов [1].

Дигидропиридиновые производные пролонгированного действия (ІІ и ІІІ поколения) характеризуются длительным периодом полувыведения, что предотвращает развитие побочных эффектов, свойственных АК І поколения [10]. Эффективность и безопасность длительного лечения дигидропиридиновыми АК больных с АГ доказана в ряде исследований, таких как HOT, INSIGHT, ALLHAT, INVEST. Согласно данным исследований Syst-Eur, STOP-2, NORDIL, Syst-China, STONE [27, 30, 44, 52], лечение с помощью АК уменьшает сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пациентов с АГ. В настоящее время не рекомендованы для лечения больных с АГ короткодействующие дигидропиридиновые производные, которые могут иметь неблагоприятное влияние на течение АГ, в основном за счет повышения риска развития ИМ и смертности у пациентов пожилого возраста [16, 17, 41, 79].

Терапия АК предпочтительна для лечения больных среднего и пожилого возраста, с изолированной систолической гипертензией, дислипидемией, СД, поражением паренхимы почек, стабильной стенокардией, нарушением периферического кровообращения [42].

Дигидропиридиновые АК длительного действия широко используются в настоящее время в качестве антигипертензивных препаратов первой линии [14]. Препараты этой группы являются высокоэффективными антигипертензивными средствами с выраженными нейропротекторными свойствами, которые способны эффективно предотвращать развитие инсультов [13]. В исследовании STONE (Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly) [43] было показано, что лечение пациентов пожилого возраста с АГ нифедипином с 12-часовым действием в течение 30 мес приводит к снижению риска инсульта в 2,3 раза и других сердечно-сосудистых событий в 2,4 раза. Имеются данные об уменьшении прогрессирования когнитивных расстройств сосудистого генеза или связанных с возрастом (например, болезнь Альцгеймера) на фоне лечения АК [84].

Доказана способность дигидропиридиновых АК уменьшать выраженность атеросклеротического поражения, проявлять антиагрегантные, антиоксидантные и ангиопротекторные свойства, усиливать эффект статинов [91] без негативного влияния на углеводный обмен [7].

Фелодипин — АК группы дигидропиридиновых производных [70, 74] с высокой сосудистой селективностью, имеющий широкую доказательную базу при ССЗ [19, 59]. Обладает в 10 раз более выраженной вазоселективностью по сравнению с нифедипином, при этом не оказывает прямого действия на миокард [9, 17, 51]. Снижение АД может сопровождаться транзиторным увеличением ЧСС [65], после прекращения лечения не наблюдается синдрома отмены [9, 55]. Фелодипин оказывает легкое натрийуретическое и диуретическое действие [23]. Он одинаково эффективно снижает как систолическое, так и диастолическое АД в горизонтальном и вертикальном положении, не вызывая постуральных реакций [9]. Антигипертензивный эффект фелодипина в дозе 5–10 мг 1 раз в сутки сопоставим с таковым амлодипина (5–10 мг/сут), атенолола (50–100 мг/сут) и более выражен, чем эффект лекарственных форм нифедипина с замедленным высвобождением (10–20 мг 2 раза в сутки) или каптоприла (25–50 мг 2 раза в сутки) [9].

Согласно данным многоцентрового исследования, проведеного A. Bossini et al. [18], фелодипин у больных с «мягкой» АГ способствует значительному снижению АД по сравнению с плацебо, существенно не влияет на ЧСС и хорошо переносится больными [20]. Антигипертензивный эффект препарата сохраняется в течение 22–24 ч. В исследовании, проведенном T.C.J. Fagan [35], также было показано, что фелодипин является эффективным антигипертензивным препаратом с хорошей переносимостью как у лиц пожилого возраста, так и у молодых.

В крупном рандомизированном проспективном исследовании Stop-Hypertension-2 сравнивали антигипертензивный эффект комбинации β-адреноблокатор/диуретик и монотерапии иАПФ, комбинации β-адреноблокатор/диуретик и монотерапии АК. Антигипертензивный эффект во всех группах был значительным и сопоставимым, одинаковым было также влияние всех схем лечения на смертность и сердечно-сосудистые осложнения [45, 46]. Однако субанализ исследования Stop-Hypertension-2 в подгруппе больных с изолированной АГ показал, что комбинация иАПФ/АК эффективнее, чем β-адреноблокатор/диуретик, предотвращает развитие фатального и нефатального инсульта у пациентов пожилого возраста при одинаковом снижении АД [30].

В проспективном исследовании HOT (the Hypertension Optimal Treatment), в котором принимали участие около 20 тыс. пациентов, оценивали безопасность и клиническую эффективность монотерапии фелодипином и его комбинаций с иАПФ или β-адреноблокатором. Изучали влияние снижения АД на развитие сердечно-сосудистых осложнений, а также на смертность пациентов вследствие АГ. Под влиянием терапии АД снижалось в среднем на 26–30/20–24 мм рт. ст. [53]. Результаты исследования НОТ показали, что фелодипин как в виде моно-, так и комбинированной терапии существенно снижает АД, способствует снижению частоты сердечно-сосудистых событий (нефатального ИМ, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти) и увеличению продолжительности жизни больных [22, 60]. В этом исследовании было еще раз доказано, что сердечно-сосудистая смертность у больных с диастолическим АД менее 80 мм рт. ст. ниже, чем у пациентов с диастолическим АД ниже 90 мм рт. ст. [47]. В исследовании F.H.H. Leenen et al. [56] было показано, что дигидропиридиновые АК, такие как нифедипин пролонгированного действия и фелодипин, обеспечивали примерно одинаковое снижение АД, более выраженное, чем антигипертензивный эффект эналаприла.

Антигипертензивный эффект фелодипина (10 мг/сут) равен антигипертензивному эффекту лозартана (100 мг/сут). При этом в группе фелодипина чаще отмечали головную боль и отеки, в группе лозартана — мышечную слабость [24].

В многоцентровом проспективном двойном слепом рандомизированном исследовании FEVER (The Felodipine Event Reduction) [58] было показано, что комбинированная терапия фелодипином и гидрохлоротиазидом в дозе 12,5 мг/сут способствовала снижению первичной конечной точки (фатальный и нефатальный инсульт) на 27%, вторичных конечных точек (всех кардиоваскулярных событий на 35%, смерти от любой причины на 31%, коронарных событий на 32%, СН на 30%, сердечно-сосудистой смерти на 33% и злокачественных новообразований на 36%).

Дополнительное назначение больным, получающим β-адреноблокатор или диуретик при тяжелой АГ фелодипина, обеспечивало более выраженный антигипертензивный эффект по сравнению с дополнительным назначением нифедипина пролонгированного действия или нитрендипина [88]. Фелодипин может быть использован у больных с сопутствующим СД, дисфункцией почек или бронхиальной астмой [88].

Согласно данным многоцентрового исследования «ФАУСТ» (Felodip All Ukrainian Study) [14], использование фелодипина пролонгированного действия в дозе 5–10 мг/сут у больных с мягкой и умеренной АГ обеспечивает достоверное снижение АД как офисного (на 35/19 мм рт. ст.), так и среднесуточного (на 22,8/11 мм рт. ст.). В комбинации с метопрололом-ретард у больных с мягкой и умеренной АГ фелодипин в дозе 5–10 мг способствовал достижению целевого уровня АД у 92,4% пациентов согласно данным офисного измерения и у 57,7% — согласно данным суточного его мониторирования. При использовании фелодипина в качестве монотерапии целевого уровня АД достигли 94% больных согласно данным офисного измерения и 62,8% — согласно данным суточного мониторирования.

В многоцентровом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании, проведенном при участии больных с изолированной систолической АГ І ст., было показано, что при применении фелодипина в дозе 2,5–5–10 мг в течение 52 нед, кроме выраженного антигипертензивного эффекта, наблюдалась меньшая частота развития ГЛЖ (у 7% больных группы фелодипина по сравнению с 24% в группе плацебо, р<0,01) и улучшение качества жизни таких больных [17]. Эти данные подтверждают результаты исследования P.A. Todd et al. [88], согласно которым терапия фелодипином в дополнение к антигипертензивному эффекту способна вызывать значительный регресс ГЛЖ.

Имеются данные о нефропротекторных свойствах фелодипина. Установлено, что монотерапия фелодипином или комбинированная терапия фелодипином и иАПФ позволяет снизить риск возникновения альбуминурии/протеинурии у пациентов с АГ, а у лиц с нефропатией увеличивает продолжительность додиализного периода [33, 48]. Следует отметить, что механизм реализации нефропротекторного действия фелодипина близок к таковому у иАПФ [48].

В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании FEMINA [29] сравнивали антиангинальный эффект метопролола и фелодипина. Было показано, что добавление фелодипина к терапии метопрололом способствовало увеличению времени до развития депрессии сегмента ST на 43 с, снижению выраженности депрессии сегмента ST при выполнении максимальной нагрузки и максимальной депрессии сегмента ST. Результаты исследования свидетельствуют, что комбинированная терапия метопрололом и фелодипином предпочтительнее монотерапии фелодипином у больных с сохраняющимися симптомами ишемии миокарда, несмотря на терапию β-адреноблокатором. Антиангинальный эффект фелодипина также подтвержден в исследованиях P. Sangiogio et al. [81] и H. Emanuelsson et al. [31].

В рандомизированном двойном слепом исследовании V-HеFT III (Vasodilator-Heart Failure Trial) c участием 450 мужчин с хронической СН, получавших оптимальную терапию (эналаприл в 97% и диуретик в 89% случаев), дополнительно назначали фелодипин (5 мг/сут) в среднем на протяжении 18 мес. Через 3 мес лечения в группе фелодипина выявляли увеличение фракции выброса ЛЖ (на 2,1%) и снижение плазменного уровня предсердного натрийуретического пептида, однако без улучшения переносимости физических нагрузок, качества жизни, а также уменьшения необходимости в госпитализации. В группах фелодипина и плацебо смертность и количество госпитализаций была одинаковой. В этом исследовании фелодипин показал себя как безопасный препарат, который может улучшать переносимость физических нагрузок и качество жизни после лечения в течение двух лет [25].

В исследовании R.M. Schaferl et al. [82] сравнивали частоту возникновения случаев побочных вазодилатирующих эффектов (периферических отеков, приливов/ощущений жара, головной боли и головокружения) у пациентов пожилого возраста, принимавших амлодипин (5–15 мг/сут) или фелодипин (2,5–10 мг/сут). Было показано, что фелодипин длительного высвобождения реже вызывал побочные вазодилатирующие эффекты, чем амлодипин (соответственно в 32 и 43% случаев) при одинаковом антигипертензивном эффекте [26].

Таким образом, пролонгированные дигидропиридиновые АК являются эффективными антигипертензивными средствами, безопасными при длительной терапии, в связи с чем занимают одно из ведущих мест в лечении АГ и относятся к препаратам первой линии в лечении АГ. Они не имеют побочных эффектов, характерных как для представителей группы производных дигидропиридинового ряда І поколения (избыточной вазодилатации и активации симпатоадреналовой системы), так и для других антигипертензивных препаратов первой линии (ухудшение липидного спектра крови, усугубление метаболических нарушений, снижение чувствительности тканей к инсулину, способность провоцировать кашель, снижение сократимости миокарда ЛЖ, замедление атриовентрикулярной проводимости и др.).

Дигидропиридиновый АК фелодипин — это препарат с высокой сосудистой селективностью, имеющий широкую доказательную базу при различных заболеваниях сердечно-сосудистой системы. Фелодипин обладает выраженным антигипертензивным эффектом, хорошей переносимостью и безопасен при длительной терапии больных с АГ.

Литература

1. Белоусов, Ю.Б. Классы антигипертензивных препаратов: стратегия и тактика выбора первого препарата/Ю.Б. Белоусов, Э.Б. Тхостова//Сердце. Журнал для практикующих врачей. – 2002. – № 5. – C. 220–226.
2. Бобров, В.А. Левовращающий изомер амлодипина: перспективы применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией/В.А. Бобров, И.В. Давыдова//Therapia. – 2007. – № 3. – С. 49–53.
3. Дзяк, Г.В. Современные подходы к лечению пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца/Г.В. Дзяк, А.А. Ханюков//Здоров’я України. – 2009. – № 20 (225). – С. 33–35.
4. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология/В.Г. Кукес. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. – 133–145, 166–167.
5. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология блокаторов медленных кальциевых каналов/В.Г. Кукес, В.П. Фисенко. – М.: Ремедиум, 2003.
6. Малая, Л.Т. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы/Л.Т. Малая, А.Н. Корж, Л.Б. Балковая. – Х.: Торсинг, 2000. – 432 с.
7. Подзолков, В.И. Антигипертензивная терапия и концепция нефропротекции/В.И. Подзолков, В.В. Самойленко, В.А. Булатов//Сердце. Журнал для практикующих врачей. – 2003. – № 3. – С. 128– 131.
8. Рекомендації Української Асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії/Е.П. Свищенко и др. – К.: ПП ВМБ, 2008. – 80 с.
9. Свищенко, Е.П. Артериальная гипертензия. Практическое руководство/под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 2001. – 528 с.
10. Сидоренко, Б.А. Антагонисты кальция/Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский. – М., 1997. – 244 с.
11. Сидорова, Л.Л. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — опять первые?/Л.Л. Сидорова//Therapia. – 2007. – № 7–8. – С. 40–42.
12. Сидорова, Л.Л. Эффективная органопротекция — современная стратегия лечения сердечно-сосудистых заболеваний/Л.Л. Сидорова//Therapia. – 2009. – № 10 (40). – С. 37–43.
13. Сиренко, Ю.Н. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии/Ю.Н. Сиренко//Новости медицины и фармации. – 2009. – № 18 (292). – С. 3–4.
14. Антигипертензивная эффективность фелодипина у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования «ФАУСТ»)/Ю.Н. Сиренко и др.//Укр. кардіол. журн. – 2005. – № 6. – С. 56–62.
15. Antonicelli R., Omboni S., Giovanni D.C. et al. Smooth blood pressure control obtained with extended–release felodipine in elderly patients with hypertension: evaluation by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring// Drugs Aging. – 2002. – Vol. 19 (7). – P. 541–551.
16. Baranda A.B., Mueller C.A., Alonso R.M. et al. Quantitative determination of the calcium channel antagonists amlodipine, lercanidipine, nitrendipine, felodipine, and lacidipine in human plasma using liquid chromatography–tandem mass spectrometry//Ther. Drug Monit. – 2005. – Vol. 27. – P. 44–52.
17. Black H. R., Elliott W. J., Weber M. A. et al. One–Year Study of Felodipine or Placebo for Stage 1 Isolated Systolic Hypertension Hypertension//2001. – Vol. 38. – P. 118–1123.
18. Bossini A., Di Verili C., Cavallotti G. et al. Felodipine ER formulatiom in the treatment of mild hypertension: efficacy and tolerability vs placebo//Br. J. Pharmacol. – 1990. – V. 30. – P. 567–571.
19. Campbell L. M. Felodipine–ER once daily as monotherapy in hypertension//Cardiovasc Pharmacol. – 1990. – Vol. 15. – P. 569 – 573.
20. Campbell L. M., Ross J., Goves J. A dose–finding, placebo–controlled study of extended–release felodipine once daily in Treatment of hypertension//Cardiovasc. Pharmacol. – 1989. – Vol. 14. – P. 869 – 873.
21. Candida M., Borges C., Colombo R.C.R. et al. Longitudinal mitral annulus velocities are reduced in hypertensive subjects with or without left ventricle hypertrophy//Hypertension. – 2006. – Vol. 47. – P. 854–860.
22. Capewell S. A Trial of the Calcium Antagonist Felodipine in Hypertensive Type II Diabetic Patients//Diabetic Medicine. – 1989. – Vol. 6. – P. 809 – 812.
23. Casarini D.E., Carmona A.K., Plavnik F.L. et al. Calcium channel blockers as inhibitors of angiotensin I.converting enzyme//Hypertension. – 1995. – Vol. 26. – P. 1145–1148.
24. Chan J.C., Ctitchley J.A., Lappe J.I. et al. Randomized, double–blind, parallel study of the anti–hypertensive efficacy and safety of losartan potassium compared with felodipine ER in elderly patients with mild to moderate hypertension//J. Hum. Hypertens. – 1995. – Vol. 9. – P. 765–771.
25. Cohn I.N., Ziesche S.M., Larrye E.L., Anderson G. F. and The V–He–FT Study Group. Effect of felodipine on short–term exercise and neurohormone and long–term mortality in heart failure: Results of V–HeFT YIII//Circulation. – 1995, V.92. – P. I–143.
26. Corradi L., Colombo G., Ravera E. et al. Clinical Interest of Once-Daily Felodipine Extended-Release in Patients with Mixed and Exertional Angina. Results of a double-blind crossover study versus amlodipine//Clin. Drag. Invest. – 1995. – Vol. 9 (6). – P. 324–333.
27. Dahlof B., Hansson L., Lindholm L.H. et al. Swedish trial in old patients with hypertension (STOP–Hypertension): analyses performed up to l992//Clin. Exp. Hypertension. – 1993. – Vol. 15. – P. 925–939.
28. Das R., Burke T., Van Wagoner D.R. et al. L–Type Calcium Channel Blockers Exert an Antiinflammatory Effect by Suppressing Expression of Plasminogen Receptors on Macrophages//Circ. Res. – 2009. – Vol. 105. – P. 167–175.
29. Dunselman P., Liem A.H., Verdel G. et al. Addition of felodipine to metoprolol vs replacement of metoprolol by felodipine in patients with angina pectoris despite adeguate beta–blockade. Result of the felodipine ER and metoprolol CR in angina (FEMINA) Study//Eur. Heart J. – 1997. – Vol. 18. – P. 1755–1764.
30. Ekbom T., Linjer E., Hedner T. et al. Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP–Hypertension–2//Blood Press. – 2004. – Vol. 13. – P. 137–141.
31. Emanuelsson H., Egstrup K., Nikus K. et al. Antianginal efficacy of the combination of felodipine–metoprolol 10/100 mg with each drug alone in patients with stable effort–induce angina pectoris: A multicenter parallel group study//Am. H. J. – 1999. – Vol. 137. – P. 854–862.
32. ENCORE Investigators. Effect of nifedipine and cerivastatin on coronary endothelial function in patients with coronary artery: the ENCORE Study (Evaluation of nifedipine and Cerivastatine On Recovery of coronary Endothelial function)//Circulation. – 2003. – Vol. 103. – P. 422–428.
33. Epstein M. Calcium antagonists and renal disease//Kidney Int. – 1998. – Vol. 54. – P. 1771–1784.
34. Erdogan D., Yildirim I., Cifci O. et al. Effects of normal blood pressure, prehypertension, and hypertension on coronary microvascular function//Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 593–599.
35. Fagan T.C.J. Blood pressure reduction and tolerability of felodipine er in older and younger hypertensive patients. The felodipine er in the elderly versus young working group//Am. Geriatr. Soc. – 1997 – Vol. 45(6). – P. 712–717.
36. Ficek J., Kokot F., Chudek J. et al. Influence of antihypertensive treatment with perindopril, pindolol or felodipinon plasma leptin concentration in patients with essential hypertension//Horm. Metab. Res. – 2002. – Vol. 34. – P. 703–708.
37. Fulberg C.D., Pahor M., Psaty B.M. The unnecessary controversy//Eur. Heart J. – 1996. – Vol. 17. – P.1142–1147.
38. Fulberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose–related increase in mortality in patients with coronary heart disease//Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 1326–1331.
39. Furukawa T., Nukada T., Miura R. et al. Differential blocking action of dihydropyridine Ca2+ antagonists on a T-type Ca2+ channel (alpha1G) expressed in xenopus oocytes//J. Cardiovasc. Pharmacology. – 2005. – Vol. 45. – P. 241–246.
40. Ganz M.B., Saska B.A. Safety and efficacy of therapeutically equivalent doses of sustained–release formulations of isradipine and felodipine//Congest. Heart Failure. – 2003. – Suppl. 2. – P. 1–4.
41. Grassi G., Seravalle G., Turri C. Short-versus long-term effects of different dihydropyridines on sympathetic and baroreflex function in hypertension//Hypertension. – 2003. – Vol. 41. – P. 558–562.
42. Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)/Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al.//European Heart J. – 2007. – Vol. 28. – P. 1462–1536.
43. Hamet P., Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE)//J. Hypertension. – 1996. – Vol. 14 (Suppl. 4). – P. S9–S14.
44. Hansson L., Dahlof B., Ekbom T. et al. Key learnings from the STOP Hypertension study: an update on the progress of the on going Swedish study of antihypertensive treatment in the elderly//Cardiovasc. Drug Ther. – 1990. – Vol. 4. – P. 1253–1256.
45. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: car– Correspondence: Anthony Markham, Adis International diovascular mortality and morbidity in the Swedish Trial in Limited, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, Mairangi Old Patients with Hypertension–2 study//Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 1751–1766.
46. Hansson L. STOP-Hypertension- 2 and best practice for the future//Heart. – 2000. – Vol. 84. – P. 12–14.
47. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood–pressure lowering and low dose aspirin m patents with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial//Lancet. – 1998. – Vol. 351. – P. 1755–1762.
48. Herlitz H., Harris k., Risler T. et al. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study//Nephrol. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 16. – P. 2158–2165.
49. Hishikawa K., Luscher T. Felodipine inhibits free–radical production by cytokines and glucose in human smooth muscle cells//Hypertension. – 1998. – Vol. 32. – P. 1011–1015.
50. Ingelsson E., Bjorklund–Bodegard K., Lind L. et al. Diurnal blood pressure pattern and risk of congestive heart failure//JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 2859–2866.
51. Izzedine H., Launay–Vacher V., Deray G. et al. Nelfinavir and felodipine: a cytochrome P450 3A4-mediated drug interaction//Clin. Pharmacol. Ther. – 2004. – Vol. 75. – P. 362–363.
52. Johannesson M., Dahlof B., Lindholm L.H. et al. The costeffectiveness of treating hypertension in elderly people . an analysis of the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP Hypertension)//J. Intern. Med. – 1993. – Vol. 234. – P. 317–323.
53. Jonsson B., Hansson L., Stalhammar N.O. Health economics in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study: costs and costeffectiveness of intensive blood pressure lowering and low–dose aspirin in patients with hypertension//J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 472–480.
54. Kokkas B., Papadopoulos C., Mironidou M. et al. Comparison of felodipine and nitroglycerin actions on vasomotion physiology//Int. J. Immunopathol. Pharmacology. – 1999. – Vol. 12. – P. 37–42.
55. Kotchen T.A., Mansour G., Mansour A.J. Calcium channel blockers (felodipine) and pediatric essential hypertension//Curr. Hypertens. Rep. – 2003. – Vol. 5. – P. 484–485.
56. Leenen F.H.H., Myers M.G., Joyner C.D. et al. Differential effects of once–daily antihypertensive drugs on blood pressure, left ventricular mass and sympsthetic activity: Nifedipine-GITS versus felodipine-ER versus enalaprile//Can. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 18. – P. – 1285–1293.
57. Lindholm L.H., Persson M., Alaupovic P. et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the antihypertensive treatment and lipid profile in a north of Sweden efficacy evaluation (ALPINE study)//J. Hypertension. – 2003. – Vol. 21. – P. 1563–1574.
58. Liu L., Zhang, Liu G. et al. The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-Controlled trial in Chinese hypertensive patients//J. Hypertens. – 2005. – Vol. 23. – P. 2157–2172.
59. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine//Drugs. – 1985. – Vol. 29 (Suppl. 2). – P. 46 – 58.
60. Lopes A.A., Andrade J., Noblst A.C.B. et al. Reduction in diastolic Blood Pressure and cardiovascular Mortality in nondiabetic Hypertensive Patients. A Reanalysis of the HOT Study//Arg. Bras. Cardiol. – 2001. – Vol. 77. – P. 132–137.
61. Luepker R.V., Arnett D.K., Jacobs D.R. Jr. et al. Trends in blood pressure, hypertension control, and stroke mortality: the Minnesota Heart survey//Am. J. Med. – 2006. – Vol. 119. – P. 42–49.
62. Luscher T.F. Endothelial dysfunction as a therapeutic target. The ENCORE trials//Eur. Heart J. – 2000. – Vol. 2 (Suppl. D). – P. 20–25.
63. Mackay J., Mensah G. The Atlas of Heart Disease and Stroke. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2004
64. MacMahon S., Peto R., Cutler J. et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, Prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias// Lancet. – 1990. – Vol. 335 (8692). – P. 765–774.
65. Manzo B.A., Matalka M.S., Ravnan S.L. Evaluation of a therapeutic conversion from amlodipine to felodipine//Pharmacotherapy.– 2003. – Vol. 23. – P. 1508–1512.
66. Mathiassen O.N., Buus N.H., Sihm I. et al. Small artery structure is an independent predictor of cardiovascular events in essential hypertension//J. Hypertens. – 2007. – Vol. 25. – P. 1021–1026.
67. Mayer O. Calcium channel blockers in the treatment of hypertension and ischemic coronary disease. Conflicts in their evaluation//Cas. Lek. Cesk. – 1998. – Vol. 6. – P. 216–219.
68. Menzin J., Lang K., Elliott W.J. et al. Adherence to calcium channel blocker therapy in older adults: a comparison of amlodipine and felodipine//J. Int. Med. Res. – 2004. – Vol. 32. – P. 233–239.
69. Meredith P.A., Elliot H.L., Kaplan N.//Oxford Textbook of Medicine. 4th ed., 2004.
70. Miglioranca L.H., Barrientos-Astigarraga R.E., Schug B.S. Felodipine quantification in human plasma by high-performance liquid chromatography coupled to tandem mass spectrometry//J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. – 2005. – Vol. 25. – P. 217–223.
71. Okin P.M., Wachtell K., Devereux R.B. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy and decreased incidence of new–onset atrial fibrillation in patients with hypertension//JAMA. – 2006. – Vol. 296. – P. 1242–1248.
72. Pahor M., Guralnik J.M., Salive M.E. et al. Do calcium channel blockers increase risk of cancer?//Am. J. Hypertens. – 1996. – Vol. 9. – P. 695–699.
73. Pedrinelli R., Dell’Omo G., Catapano G. et al. Relationship between carotid wall thickness and forearm blood flow reserve in hypertension//Coron. Artery Dis. – 1995. – Vol. 6. – P. 845–850.
74. Petersen K.U. In vitro release of felodipine from original brand and generic products//Arzneimittelforschung. – 2003. – Vol. 53. – P. 40–43.
75. Poder P., Eha J., Antila S. Pharmacodynamic interactions of levosimendan and felodipine in patients with coronary heart disease//Cardiovasc. Drugs Ther. – 2003. – Vol. 17. – P. 451–458.
76. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document/Mancia G., Laurentb S., Agabiti–Roseic E. et al.//J. Hypertension. – 2009. – Vol. 27. – P. 1–38.
77. Rizzoni D., Porteri E., Castellano M. et al. Endothelial dysfunction in hypertension is independent from the etiology and from vascular structure//Hypertension. – 1998. – Vol. 31, Pt 2. – P. 335–341.
78. Rodrigues C.J., Lin R., Sacco RL. et al.Prognostic implications of left ventricular mass among Hispanics. The Nothern Manhattan study//Hypertension. – 2006. – Vol. 48. – P. 87–92.
79. Romito R., Pansini M.I., Perticone F. et al. Comparative effect of lercanidipine, felodipine, and nifedipine GITS on blood pressure and heart rate in patients with mild to moderate arterial hypertension: the lercanidipine in adults (LEAD) study//J. Clin. Hypertension (Greenwich). – 2003. – Vol. 5. – P. 249–253.
80. Salles G., Cardoso C., Nogueira A.R. et al. Importance of the electrocardiographic strain pattern in patients with resistant hypertension//Hypertension. – 2006. – Vol. 48. – P. 437–442.
81. Sangiogio P., Di Pasquale G., Savonitto S. et al. Felodipine in chronic stable angina: a randomized, double-blend, placebo-controlled, crossover study.
82. Schaferl R.M., Aldons P.M., Burgess E. et al. Improved tolerability of felodipine compared with amlodipine in elderly hypertensives: a randomized, double–blinded study in 535 patients, focusing on vasodilatory adverse events//Int. Clin. Pract. – 1998. – Vol. 52. – P. 381–386.
83. Scholze J.E. Differential therapy with calcium antagonists//Herz. – 2003. – Vol. 28. – P. 754–763.
84. Smith S.A., Mace P.J., Littler W.A. Felodipine, blood pressure, and cardiovascular reflexes in hypertensive humans//Hypertension. – 1986. – Vol. 8. – P. 1172–1178.
85. Solomon S.D., Janardhanan R., Verma A. et al. Valsartan in Diastolic Dysfunction (VALIDD) Investigators Effect of angiotensin receptor blockade and antihypertensive drugs on diastolic function in patients with hypertension and diastolic dysfunction: a randomized trial//Lancet. – 2007. – Vol. 369. – P. 2079–2087.
86. Staessen J.A., Wang J., Bianchi G. et al. Essential hypertension//Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1629 –1641.
87. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Cyclooxygenase inhibition restrores nitric oxide activity in essential hypertension//Hypertension. – 1997. – Vol. 2. – P. 274–279.
88. Todd P.A., Faulds D. Felodipine. A review of the pharmacology and therapeutic use of the extended release formulation in cardiovascular disorders// Drugs. – 1992. – Vol. 44(2). – P. 251–277.
89. Toyo-oka T., Nayler W. Third generation calcium entry blockers//Blood pressure. – 1996. – Vol. 5. – P. 206–208.
90. Wachtell K., Okin P.M., Olsen M.H. et al. Regression of electrocardiographic left ventricular hypertrophy during antihypertensive therapy and reduction in sudden cardiac death//Circulation . – 2007. – Vol. 116. – P. 700–705.
91. Weinstein D.B. Antiatherogenic potential of calcium antagonists//J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1988. – Vol. 12. – P. 29–35.
92. Williams B. The year in hypertension//JACC. – 2008. – Vol. 51. – №. 18. – P. 1803–1817.
93. Witt N., Wong T.Y., Hughes A.D. et al. Abnormalities of retinal microvascular structure and risk of mortality from ischemic heart disease and stroke//Hypertension. – 2006. – Vol. 47. – P. 975–981.
94. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Banegas J.R. et al. Hypertension prevalence and blood pressure levels in 6 European countries, Canada, and the United States//JAMA. – 2003. – Vol. 289. – P. 2363–2369.
95. Yambe M., Tomiyama H., Yamada J. et al. Arterial stiffness and progression to hypertension in Japanese male subjects with high normal blood pressure//J. Hypertens. – 2007. – Vol. 24. – P. 87–93.
96. Zhang H., Thijs L., Staessen J. A. Blood Pressure Lowering for Primary and Secondary Prevention of Stroke//Hypertension. – 2006. – Vol. 48. – P. 187–195.