По разным данным РС в мире страдают от 2 до 3 млн человек [1, 5]. В Украине количество этих больных сопоставимо с таковым в странах, расположенных выше 46° северной широты, и составляет более 18 тыс. [2]. Традиционно считается, что РС болеют восновном молодые люди, достигшие 18-летнего возраста, — в детском и подростковом возрасте заболевание встречается редко. Действительно, по результатам эпидемиологических исследований, частота РС с ранним дебютом в популяции больных составляет в среднем 5% [1, 3]. Эпидемиологический анализ частоты развития РС в детском возрасте в Украине не проводился. Нет единого регистра детей с РС по Украине, так как в утвержденной МЗ Украины годовой статистической форме № 12 («Отчет о заболеваемости, зарегистрированной у больных, которые проживают в районе обслуживания лечебно-профилактического учреждения») в перечне заболеваний нервной системы, в разделах 1 и 2, о детях 0–14 и 15–17 лет не выделено отдельной строкой заболевание РС, нет единого стандартного протокола обследования и лечения больных данным заболеванием детей. Согласно данным ретроспективного опроса количество случаев РС у детей с началом заболевания в возрасте от 10 до 15 лет с каждым годом возрастает. Увеличение количества случаев РС у детей и подростков может быть связано с тем, что до недавнего времени было не принято ставить такой диагноз ребенку, особенно в возрасте до 10 лет. Однако после внедрения в повсеместную клиническую практику такого метода исследования, как магнитно-резонансная томография (МРТ), стало возможным подтверждение этого диагноза [4]. Вместе с тем РС действительно «молодеет», что наряду с ростом заболеваемости в целом приводит к значительному увеличению количества больных с РС в возрасте до 18 лет.

На сегодняшний день разработаны принципы лечения как обострений РС, так и остаточных неврологических нарушений. РС у детей практически всегда имеет ремиттирующий характер, но через 10 лет при несвоевременном лечении принимает ВП-течение с развитием нейродегенеративного процесса и выраженного неврологического дефицита, приводящего к стойкой инвалидизации [5]. РС является одной из главных причин инвалидизации у людей молодого возраста, обусловленной в основном необратимыми моторными нарушениями. Таким образом, при несвоевременном начале лечения детей и подростков государство получает в перспективе 5–10-процентное увеличение количества взрослых нетрудоспоспособных больных с высоким уровнем неврологического дефицита и низким уровнем качества жизни. Поэтому очень важно провести анализ фармакоэкономического обоснования (затраты–выгода) своевременного назначения современных лекарственных средств для предупреждения прогрессирования РС с ремиттирующим течением.

Первой отличительной особенностью РС является прогрессирование заболевания, которое не влияет на продолжительность жизни, но сопровождается резким снижением ее качества. Второй — высокий уровень затрат на диагностику, лечение и реабилитацию больных, а также значительные расходы, связанные с инвалидизацией (выплата пенсий, пособий, необходимость привлечения социальных работников, сиделок для обслуживания пациентов). Согласно данным различных авторов, затраты, связанные с РС, в Великобритании ежегодно составляют 1,2 млрд фунтов стерлингов, из которых 150 млн приходится на медицинскую помощь, 300 млн — на социальную поддержку. На лечение интерфероном бета-1b (IF-β-1b) больных с РС в Великобритании дополнительно требуется около 400 млн фунтов стерлингов в год. В США средние затраты на одного больного в год составляют $ 34 тыс. [6, 7].

При этом уровень затрат четко коррелирует со степенью инвалидизации и повышается в 2–3 раза при переходе от легкой степени к тяжелой (больше 5–6 баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale), происходящем за относительно короткий период времени.

Наличие указанной выше зависимости роста затрат, связанных с РС, от уровня инвалидизации больных позволяет считать, что замедление или остановка прогрессирования заболевания является одной из важнейших целей его лечения. Именно такой эффект, обусловленный воздействием на ведущие патогенетические механизмы развития РС, может быть достигнут при своевременном назначении лекарственных средств.

На данный момент существует протокол ведения больных с РС и общепризнанная схема лечения, основанная на клинико-патогенетическом принципе. Для лечения РС применяют:

1. Лекарственные средства для лечения обострений (пульс-терапия кортикостероидами) и плазмаферез. В некоторых случаях при противопоказании гормональной терапии рекомендовано назначение IgG для внутривенного введения.

2. Лекарственные средства для симптоматической терапии РС.

3. Лекарственные средства превентивного ряда (таблица).

Именно препараты последней из указанных групп, применяемые во время ремиссии для стабилизации состояния и профилактики инвалидизирующих осложнений, привлекают внимание специалистов, так как с их помощью, особенно на ранних стадиях, можно замедлить прогрессирование патологического процесса в ЦНС и тем самым улучшить качество жизни больных с РС. Эти средства названы препаратами, изменяющими течение РС (ПИТРС).

ПИТРС относятся к препаратам первой линии, которые демонстрируют хорошую переносимость и умеренные показатели эффективности. Они объединены в одну фармакотерапевтическую группу иммуномодуляторов, однако различаются по предполагаемому механизму действия [5]. При оценке их эффективности учитывается влияние на частоту обострений при рецидивирующем течении заболевания, а также скорость прогрессирования инвалидизации по шкале EDSS. Среди критериев оценки эффективности терапии, кроме клинических показателей, используют мультимодальные вызванные потенциалы и данные МРТ в динамике.

В 1970 г. доминировала гипотеза о вирусной природе РС. Предполагалось, что вирус стимулирует продукцию Т-лимфоцитами интерферона гамма (IF-γ), который вызывает обострение болезни, интерферон бета (IF-β) подавляет репликацию вируса и поэтому тормозит этот процесс. Для подтверждения гипотезы о возможности использования интерферона для лечения РС около 30 лет назад начались исследования, направленные на выявление терапевтической активности различных типов интерферонов. В результате испытаний интерферон альфа (IF-α) (природный и рекомбинантный) показал отсутствие способности оказывать лечебный эффект при РС. Аналогичные испытания IF-γ свидетельствовали даже об ухудшении состояния больных с РС после его введения. И только в 1981 г. Jacobs et al. была опубликована первая работа, согласно которой интратекальное введение 2 раза в неделю IF-β способствовало уменьшению частоты обострений. Терапевтическое действие IF-β при РС заключается в ингибировании или модуляции активности таких цитокинов, как IF-γ, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), а также усилении супрессивной функции Т-лимфоцитов. Доказано, что IF-β ингибирует синтез IF-γ, который играет важную роль в патогенезе РС, индуцирует синтез TNF-α — цитотоксина олигодендроцитов. Кроме того, IF-β повышает уровень интерлейкина (IL) 10, стимулирует образование антагониста рецептора IL-1, ингибирует пролиферацию лейкоцитов, уменьшает презентацию антигенов микроглии, уменьшает миграцию Т-лимфоцитов в головной мозг, ингибируя активность матриксной металлопротеиназы. Помимо иммунологических механизмов действия, IF-β при РС вызывает и другие эффекты, которые также могут влиять на процесс демиелинизации. К ним относится противовирусное действие и повышение уровня кортикостероидов, что может играть роль в снижении частоты обострений [3, 5].

Глатирамер ацетат оказывает антигенспецифическое действие, которое направлено на селективное торможение аутореактивных Т-лимфоцитов. Являясь по строению аналогом фрагмента основного белка миелина, препарат конкурирует с ним за связывание с антигенпредставляющими молекулами на клетках крови в процессе формирования тримолекулярного комплекса — на начальном этапе иммунной реакции — и в связи с этим подавляет иммунный ответ на основной антиген — миелин, предупреждая, таким образом, развитие демиелинизирующего повреждения в ЦНС.

Основным принципом терапии, модулирующей течение РС, считается максимально раннее ее назначение и продолжительность [8].

Пациенты с клинически изолированным синдромом (КИС) относятся к группе высокого риска развития достоверного РС, а также нуждаются в ранней терапии. Под КИС понимают первый острый или подострый эпизод развития неврологической симптоматики, обусловленный поражением белого вещества ЦНС. Почти в 90% случаев РС первый эпизод демиелинизации протекает в виде КИС, когда признаков «диссеминации во времени» еще нет. Для лечения пациентов с КИС используют следующие лекарственные средства с доказанной эффективностью: IF-β-1a и IF-β-1b.

В 2000 г. Международными экспертными комиссиями для включения в группу препаратов ПИТРС рекомендован препарат второй линии — митоксантрон. Препарат сочетает потенциальные иммуносупрессивные и иммуномодулирующие свойства. В дополнение к своему иммуносупрессивному влиянию на В- и Т-лимфоциты и макрофаги он также ингибирует секрецию IF-γ, TNF-γ, IL-1, вызывает апоптоз В-лимфоцитов и моноцитов. Препарат разрешен для лечения тяжелого рецидивирующего, вторично-прогрессирующего и ремиттирующе-прогрессирующего типов течения РС [9, 10]. Митоксантрон можно использовать в качестве препарата первой линии для лечения злокачественных форм РС, а также в качестве дополнительного средства лечения рецидивирующего ВП РС, который не поддается лечению IF-β-1a, IF-β-1b и глатирамер ацетатом. Отмечено, что эффект лечения сохраняется на протяжении 2–3 лет. Лечение митоксантроном ограничивается общей кумулятивной дозой 140 мг/м2 поверхности тела. Перед назначением митоксантрона необходимо проводить премедикацию метилпреднизолоном в дозе 1000 мг. Существуют различные схемы использования митоксантрона при РС: в качестве монотерапии, в сочетании с IF-β-1b или глатирамер ацетатом.

Для лечения митоксантроном с последующим переходом на глатирамер ацетат используется следующая схема: 3 курса митоксантрона в дозе 12 мг/м2 с интервалом в 1 мес в течение 3 мес, затем после стабилизации процесса назначается глатирамер ацетат. При сохранении активности заболевания проводят еще 2 курса лечения митоксантроном в дозе 20 мг с интервалом в 3 мес (всего 5 курсов). Лечение глатирамер ацетатом начинали между 3-м и 4-м курсами в соответствии со схемой. Сочетание митоксантрона и глатирамер ацетата снижает частоту обострений и замедляет прогрессирование заболевания в большей мере, чем у больных, получавших только глатирамер ацетат [11]. При лечении митоксантроном можно наблюдать следующие побочные эффекты: тошнота, рвота, общая слабость, повышение уровня печеночных ферментов, транзиторная лейко- и тромбоцитопения, обострение инфекций, в особенности мочевыводящих путей. В связи с кардиотоксичностью данного препарата важен гематологический и кардиологический контроль до и после лечения, проведение которого должно стать золотым стандартом терапии митоксантроном. У женщин в возрасте до 36 лет может развиться аменорея, обычно временная, у женщин старшего возраста может наступить аменорея постоянная. Перед назначением указанных выше препаратов необходимо брать информированное согласие больного и предупреждать о последствиях и осложнениях (в том числе хроническом миелолейкозе), которые могут возникнуть в течение 5 лет после прекращения лечения митоксантроном. Таким образом, митоксантрон является препаратом выбора при РРС и ВП РС.

Одним из активных разрабатываемых новых направлений в терапии РС является использование моноклональных антител, направленных на специфические антигены. Так, антитела к молекулам адгезии могут ингибировать один из основных этапов патогенеза РС — взаимодействие с эндотелиальными клетками, миграцию лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер. Натализумаб — рекомбинантное гуманизированное антитело — связывается с α4-интегрином и блокирует его взаимодействие с молекулами клеточной адгезии-1 на поверхности эндотелиоцитов. В результате подавляется миграция лейкоцитов в ткань мозга, воспаление и формирование очагов воспаления. Также, возможно, натализумаб подавляют уже начавшийся воспалительный процесс в ЦНС, блокируя взаимодействие между α4-экспрессирующими лейкоцитами и белками внеклеточного матрикса, а именно фибронектином и остеопонтином [12].

Натализумаб характеризуется хорошей переносимостью и удобной схемой введения (в/в капельно 1 раз в месяц в дозе 300 мг), которая обеспечивает насыщенность α4-интегрина в среднем более чем на 70%. Курс лечения, как правило, рассчитан на 2 года. Препарат показан в качестве монотерапии для лечения пациентов с РРС, у которых на фоне предшествующей терапии IF-β наблюдалось хотя бы одно обострение, или больных с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим течением заболевания, у которых наблюдалось не менее двух обострений за предшествующий год и выявлена отрицательная динамика при исследовании зрительных вызванных потенциалов мозга и по данным МРТ (новые очаги, накапливающие контрастное вещество, или увеличение общего объема очагового поражения мозга по количеству Т2-очагов). Однако при этом необходимо учитывать повышенный риск развития прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) и инфекционных осложнений. В феврале 2005 г. компания-производитель препарата добровольно приостановила назначение натализумаба в рамках исследований и в клинической практике после сообщений о развитии ПМЛ (2 случая). ПМЛ — это серьезное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызванное реактивацией латентной JC-вирусной инфекции и возникающее обычно у пациентов с выраженным угнетением иммунитета. Наиболее часто встречающиеся нежелательные явления на фоне лечения натализумабом: головная боль, слабость, тревога, появление периферических отеков, инфекции мочевыводящих путей, артралгия [13, 14]. Чтобы лучше оценить профиль безопасности препарата, врачи, назначающие его, а также пациенты до начала лечения должны быть осведомлены о возможных осложнениях. Необходимо проводить тщательный отбор пациентов, оценивать риск и пользу лечения, особенно для пациентов, которым назначались цитостатики или иммуносупрессанты, а также необходим контроль иммунного статуса и проведение контрастного МРТ в динамике.

Литература

1. Бойко, А.Н. Нейропротекция — новое направление в лечении рассеянного склероза/А.Н. Бойко, С.В. Петров, Е.И. Гусев//Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания: под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. – М: Миклош, 2004. – 540 с.
2. De Stefano, N. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability/N.De Stefano, S. Narayanan, G.S. Francis et al.//Arch Neurol 2001; 58: 65–70.
3. Гусев, Е.И. Сравнительный анализ бета-интерферонов, используемых для лечения рассеянного склероза/Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, Н.В. Хачанова//Нейроиммунология. Исследования. Клиника. Диагностика. Лечение. – 2003. – Т. 1, № 1. – С. 45–50.
4. Пронин, И.Н. Возможности МРТ при рассеянном склерозе: диагноз и прогноз заболевания/И.Н. Пронин, И.А. Беляева//Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания: под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. – М: Миклош, 2004. – 540 c.
5. Бойко, А.Н. Бета-интерфероны при рассеянном склерозе/А.Н. Бойко, Е.А. Гусев//Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуск. – 2002. – С. 65–71.
6. Adalsteinsson, E. Gray matter N-acetyl Aspartate deficits in secondary progressive but not relapsing remitting multiple sclerosis/A. Langer-Gould , Homer R.J., et al.//Am J Neuroradiol 2003; 24: 1941–1945.
7. Aharoni, R. Specific Th2 cells accumulate in the central nervous system of mice protected against experimental autoimmune encephalomyelitis by copolymer 1/R. Aharoni, D. Teitelbaum, О. Leitner, et al.//Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 11472–11477.
8. Гусев, Е.И. Новые данные о механизмах действия копаксона при рассеянном склерозе: у ряда больных отмечено существенное усиление продукции нейротрофического фактора BDNF/Е.И. Гусев, А.Н. Бойко, А.В. Сланова, В.А. Нестерова//Нейроиммунология. Исследования. Клиника. Диагностика. Лечение. – 2002. – C. 78–79.
9. Bertora, P. Brain natriuretic peptide as a marker of cardiac toxiciti in patients with multiple sclerosis treated with mitoxantrone/D.Tonillo, G. Baldi, et al.//J Neurology 2008; 1: 140–141.
10. Coceo, E. Mitoxantrone treatment in patient with early relapsing — remitting multiple sclerosis/P. Marchi, С.Sardu, et al.//Multiple Sclerosis 2007; 13: 975–980.
11. Bosca, Г. Four new cases of therapy-related acute promyelocytic leukemia after mitoxantrone/A.M. Pascual, B. Casanova, et al.//Neurology 2008; 71: 457–458.
12. Assessment: The use of natalizumab (Tysabri) for the treatment of multiple sclerosis (an evidence-based review)//Neurology 2008; 71: 766–773.
13. Kleinschmidt-DeMasters B.K., Tyler K.L. Progressive multifocal leukoencephalopathy complicating treatment with natalizumab and interferon beta-la for multiple sclerosis/B.K. Kleinschmidt-DeMasters, K.L. Tyler//N Engl J Med 2005; 353: 369–374.
14. Langer-Gould A., Progressive multifocal leukoencephalopathy in a patient treated with natalizumab/S. W. Atlas, A. W. Bollen, et al.//N Engl J Med 2005; 353: 375–381.