У становленні пубертату у хлопчиків мають значення:

• активація гіпоталамо-гіпофізарно-гонадної осі з наступною сти-
  муляцією активної секреції статевих гормонів яєчками, ініціа-
  цією глибоких біологічних, морфологічних і психологічних змін,
  що супроводжують дорослішання;
• продукція тестостерону (Т), який забезпечує появу і збереження
  статевих характеристик та здатність до репродукції.
  Пубертат — період статевого дозрівання — проходить 5 стадій.

Пубертат — період статевого дозрівання — проходить 5 стадій (за Таннером) (рис. 1, таблиця), які відображають прогресивні зміни статевих органів та статевого оволосіння. Вторинні статеві ознаки у хлопчиків з’являються в середньому у віці 11,5–12 років.

Першими ознаками пубертату у хлопчиків є збільшення яєчок, розміри яких визначають за їх довжиною (у см) або за допомогою орхідометра Прадера (у мл) (рис. 2). Приблизно через 1 рік від початку росту яєчок поступово збільшуються розміри пеніса, калитки, з‘являється волосся на лобку (Р), на обличчі (F) та під пахвами (Ах), відбувається «ростовий стрибок».

Основними негативними наслідками ПСР є психологічний стрес, який переживає дитина, а також її низький кінцевий зріст. Останнє є результатом дії надмірної для віку кількості статевих гормонів, які призводять до прискорення росту і кісткового дозрівання з передчасним закриттям зон росту і, як наслідок, кінцевим низьким ростом.

GH-залежний ПСР (справжній) відбувається внаслідок передчасної надлишкової секреції гіпофізом гонадотропних гормонів, що спричиняє активацію секреції яєчками тестостерону. GH-залежний ПСР завжди є ізосексуальним.

GH-залежний ПСР зустрічається з частотою 1:5000–1:10 000 дітей, частіше спостерігається у дівчаток. У 50% випадків причиною є пухлини центральної нервової системи (ЦНС), у хлопчиків — у 2/3 випадків він є наслідком аномалій ЦНС.

GH-залежний ПСР:

1. Ідіопатичний, або спорадичний, сімейний.

2. Церебральний, причиною якого може бути:

• гамартома гіпоталамуса (містить нейрони ГнРГ, що діють як ектопічна гіпоталамічна тканина);
• пухлини ЦНС: астроцитома, краніофарінгіома, епендімома, пінеалома, гліома;
• непухлинні ураження ЦНС (гідроцефалія, арахноїдальні та супраселярні кісти, факоматоз), що призводять до внутрішньої гідроцефалії зі збільшенням тиску на гіпоталамус, який утворює дно ІІІ шлуночка, і, як наслідок, переривають центральні шляхи, які пригнічують початок пубертату;

• вроджені серединні дефекти (септо-оптична дисплазія);

• ушкодження ЦНС внаслідок запальних процесів (менінгіт, менінгоенцефаліт, енцефаліт, абсцес тощо), рентгенотерапії, хіміотерапії, травми.

• асфіксія під час пологів, пологова травма, недоношеність і гіпотрофія плода, важкий токсикоз вагітності, токсоплазмоз тощо;

• ПСР як прояв інших захворювань:

• нейрофіброматозу 1-го типу;

– синдрому Рассела – Сільвера;

– синдрому ван Віка – Грумбаха;

– ряду генетичних синдромів.

Характеристика справжнього ПСР у хлопчиків (рис. 3 і 4):

• поява вторинних статевих ознак за ізосексуальним типом раніше 9 років;

• збільшення яєчок понад 8 мл (за орхідометром Прадера);

• андрогензалежні зміни шкіри (акне, збільшення секреції сальних і потових залоз);

• особливості росту:
• при відкритих зонах росту — випередження темпів росту на ≥2 SD (стандартне відхилення росту для даної статі і хронологічного віку) від вікової норми;
• при закритих зонах росту (якщо діагноз встановлений пізно і вже сформовані вторинні статеві ознаки дорослої людини) — відставання темпів росту на ≤2 SD;
• випередження «кісткового» віку (за даними рентгенографії лівої кисті) більше ніж на 2 роки;
• особливості поведінки: ейфоричність, настирливість, рухове й емоційне розгальмування, недостатнє почуття дистанції, агресивність тощо;
• УЗД яєчок: симетричне їх збільшення понад вікову норму;
• збільшення рівня Т понад вікову норму;
• рівень в крові лютеінізуючого (ЛГ) та фолікулостимулюючого (ФСГ) гормонів — вище пубертатного рівня, але може бути на допубертатному рівні, при пробі з аналогом люліберину (триптореліном)1 — збільшення ЛГ до пубертатного рівня;
• показники надниркових гормонів (дегідроепіандростерон (ДГЕА), дегідроепіандростерон сульфат (ДГЕА-С) відповідають «паспортному» віку, а у дітей, старших за 8 років, — відповідають «кістковому» віку.

GH-незалежний ПСР (несправжній) є наслідком надлишкової секреції статевих гормонів гонадами або наднирковими залозами без участі гіпофізу в їх стимуляції. У хлопчиків GH-незалежний ПСР з огляду на причину виникнення може мати клінічні прояви за ізосексуальним або гетеросексуальним типом.

GH-незалежний ПСР за ізосексуальним типом, для якого характерний високий рівень тестостерону.

Причини розвитку:

1. Пухлини з гермінативних клітин, що продукують хоріонічний гонадотропін (ХГ), який стимулює клітини Лейдіга і призводить до збільшення яєчок (пухлини печінки — гепатоми, гепатобластоми; хоріокарциноми гонад, середостіння, епіфіза, позаочеревинного простору). Проводять візуалізацію пухлин в печінці, яєчках тощо.

2. Адреногенітальний синдром (АГС) внаслідок дефіциту 21-гідроксилази (найчастіше) або 11-β-гідроксилази може розвиватись у перші роки життя чи в період пубертату. Характерна клініка АГС, зниження рівня кортизолу, збільшення 17-гідроксипрогестерону, ДГЕА-С, іноді – ізольовано ДГЕА-С, позитивна мала проба з дексаметазоном, відсутнє збільшення яєчок.

3. Важкий і тривало нелікований первинний гіпотиреоз (синдром ван Віка – Грумбаха). Тиреотропний гормон (ТТГ) за структурою нагадує ЛГ і діє через його рецептори.

4. Пухлини надниркових залоз (андростерома, естрома, глюкокортикостерома) (рис. 5). Характерне швидке прогресування, часто з наявністю симптомів гіперглюкокортицизму, відсутнє збільшення яєчок.

5. Пухлини або гіперплазія клітин Лейдіга, сертоліоми: характерне одно- або двобічне збільшення яєчок.

6. Генетичні захворювання:

• активуючі мутації гена рецептора ЛГ, що призводять до передчасного дозрівання клітин Лейдіга і, як наслідок, надмірної для віку секреції тестостерону (тестотоксикоз) — сімейна форма GH-незалежного ПСР, з аутосомно-домінантним механізмом спадкування. Характерне симетричне збільшення яєчок;
• інактивуючі мутації генів CYP21A2, CYP11, HSD3B2;
• інактивуючі мутації гена рецепторів глюкокортикоїдів (GR).

7. Прийом статевих гормонів (креми, олії, андрогени, анаболічні стероїди, стероїди).

GH-незалежний ПСР за гетеросексуальним типом, для якого характерний високий рівень естрадіолу або зниження співвідношення тестостерон/естрадіол.

Причини розвитку:

• пухлини надниркових залоз (естрома, глюкокортикостерома) з ознаками фемінізації, швидким прогресуванням, часто з наявністю симптомів гіперглюкокортицизму;
• прийом статевих гормонів (естрогени, екстракти плаценти);
• активуючі мутації гена ароматази, що проявляється допубертатною гінекомастією.

Основними критеріями гормональної діагностики GH-незалежного ПСР є високі показники в крові тестостерону (у разі ПСР за ізосексуальним типом) або естрадіолу (у разі ПСР за гетеросексуальним типом), а також зниження в крові показників ФСГ, ЛГ; без зростання їхнього рівня після проби з аналогом люліберина через 1 і 4 год після введення препарату.

Неповна форма ПСР — передчасне пубархе/адренархе (ПА) характеризується появою волосся на лобку без інших ознак ПСР у хлопчиків віком до 9 років. ПА вважають варіантом норми. У таких хлопчиків пубертат нормальний чи помірно прискорений, «кістковий» вік (за даними рентгенографії лівої кисті) відповідає паспортному або випереджає його на 1–2 роки, відповідно до зросту. Темпи росту нормальні, можливе випередження. У деяких дітей ПА може поєднуватись з ожирінням, чорним акантозом та інсулінорезистентністю. Крім того, дітей з ПА можна віднести до групи ризику з розвитку у майбутньому метаболічного синдрому Х, інсулінорезистентності, порушень ліпідного обміну та порушення толерантності до вуглеводів, серцево-судинних захворювань. Ризик ПА вищий у дітей з низькою масою тіла при народженні і швидкою постнатальною прибавкою маси.

Гормональна діагностика визначає рівні тестостерону, ФСГ і ЛГ в межах вікової норми. При пробі з аналогом люліберину через 1 та 4 год ЛГ залишається в межах допубертатної норми, ФСГ може зростати до рівня, характерного для 2-ї стадії за Таннером.

Лікування

Метою лікування дітей із ПСР є досягнення регресу вторинних статевих ознак, усунення агресивності поведінки, уповільнення темпу кісткового дозрівання і покращення прогнозу зросту.

Лікування справжнього (GH-залежного) ПСР залежить від етіології та темпів статевого розвитку і спрямоване на усунення причини.

У разі пухлини ЦНС (крім гамартоми) по можливості проводиться її хірургічна резекція. При неповній резекції часто показана радіаційна терапія. Водночас видалення пухлини рідко приводить до регресу ПСР.

У разі відсутності показань до оперативного лікування або неможливості його проведення призначають медикаментозну терапію аналогами люліберину.

Критеріями призначення медикаментозної терапії ПСР є:

• GH-залежний характер процесу (максимальний рівень ЛГ після стимуляції триптореліном >10 Од/л);
• випередження «кісткового» віку по відношенню до хронологічного більше ніж на 1 рік;
• збільшення швидкості росту >2SD за попередній дослідженню рік;
• збільшення об‘єму яєчок понад 6 мл (орхідометром Прадера).

Лише за умови підтвердження діагнозу GH-залежного ПСР починають лікування триптореліном. Використовують лише пролонговані форми, що вводять внутрішньом‘язово у дозі: 3,75 мг — 1 раз у 28 днів; 11,25 мг — 1 раз у 3 міс. Дітям, маса тіла яких становить менш ніж 30 кг, призначається половина дози препарату.

Контроль лікування проводять за показниками рівня тестостерону в крові: на етапі підбору дози (перші 6 міс) — 1 раз на 3 міс, потім — 1 раз на 6 міс. Контролюють також «кістковий» вік 1 раз на рік та швидкість росту. Лікування триває до початку пубертату (10–11 років).

Лікування несправжнього (GH-незалежного) ПСР залежить від етіології:

• у разі пухлин гонад, надниркових залоз проводять їх хірургічне лікування;
• при АГС необхідна замісна терапія глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами;
• у разі гіпотиреозу — замісна терапія тиреоїдними гормонами;
• за відсутності пухлинного процесу призначають препарати, що впливають на периферичний метаболізм стероїдів: ципротерону ацетат в дозі 25–100 мг/добу;
• при тестотоксикозі призначають кетоконазол (пригнічує синтез андрогенів) в дозі 200 мг/добу в 2–3 прийоми. У разі недостатнього ефекту препарат комбінують зі спіронолактоном (пригнічує дію андрогенів) в дозі 2–6 мг/кг на добу за 2 прийоми або з тестолактоном (інгібітором ароматази, що блокує конверсію тестостерона в естрадіол ) в дозі 10 мг/кг на добу за 2–3 прийоми; за необхідності дозу збільшують з інтервалом в 3–4 тижні — до 40 мг/кг на добу за 4 прийоми.

Неповні форми ПСР не потребують лікування. Враховуючи можливість трансформації в GH-залежний ПСР, рекомендовано ретельне динамічне спостереження.

Джерела

1. Наказ МОЗ України «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги дітям за спеціальністю «Дитяча ендокринологія». Передчасний статевий розвиток» № 254 від 27.04.2006 р.
2. Disorders of Puberty. Larsen: Williams Textbook of Endocrinology, 10th Edition. 2003: 1203–1239.
3. Tanner J. M. Growth of Adolescents. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1962.
4. Marshall W. A., Tanner J. M.: Variations in the pattern of pubertal changes in boys.
   Archives of Disease in Childhood, London, February 1970, 45 (239): 13–23.
5. Fenton C. et al, Precocious Pseudopuberty. www.emedicine.com
6. Ghai K., Rosenfield R. Disorders of Pubertal Development: Too Early, Too Much, Too Late or Too Little. Adolescent Medicine: State of the Art Reviews. 1994; 5: 19–35.
7. Kaplowitz P. et al. Precocious Puberty. www.emedicine.com
8. Nathan B., Palmert M. Regulation and Disorders of Pubertal Timing. Endocrinology and Metabolism Clinics. 2005; 34.
9. Saenger P. Overview of Precocious Puberty. www.uptodate.com. 2006