В ранних исследованиях АРА-2 в средних терапевтических дозах уступали ингибиторам АПФ по способности увеличивать продолжительность жизни пациентов и снижать величину кардиоваскулярной смертности. Так, завершившийся проект CHARM (Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) убедительно продемонстрировал, что кандесартан как альтернатива ингибитору АПФ (ветвь CHARM-Alternative) или как компонент стратегии лечения (ветвь CHARM-Added) у пациентов с манифестной СН не оказывает влияния на твердые конечные точки: общую (относительный риск (ОР) 0,88; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,79–0,98, р=0,018) и кардиоваскулярную (ОР 0,84; 95% ДИ 0,75–0,95; р=0,005) смертность независимо от возраста, пола, длительности заболевания, наличия сахарного диабета, величины фракции выброса (ФВ) левого желудочка и сопутствующего применения β-адреноблокаторов [3, 15]. Вместе с тем использование АРА-2 благоприятно отражалось на частоте возникновения некоторых вторичных конечных точек исследования: повторной госпитализации вследствие прогрессирования СН (р<0,0001), а также ряда комбинированных показателей, включавших кардиоваскулярную смерть, инсульт, инфаркт миокарда, потребность в проведении реваскуляризационных процедур (р<0,0001). Кроме того, в когорте пациентов с сохраненной ФВ кандесартан способствовал снижению ОР возникновения новых случаев сахарного диабета (ОР 0,60; 95% ДИ 0,41–0,86; р=0,005), а также снижал частоту повторных случаев госпитализации вследствие прогрессирования СН (p=0,051) [15]. Аналогичный результат был получен и при сопоставлении эффективности вальзартана с каптоприлом в исследовании VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion). Сюрпризом явилось некоторое повышение частоты возникновения инфаркта миокарда в группе пациентов, получавших вальзартан. Однако в популяционном исследовании UMPIRE частота манифестации инфаркта миокарда в группе пациентов, леченных вальзартаном, была даже ниже, чем у больных, получавших ингибитор АПФ (ОР 0,89; 95% ДИ 0,76–1,04) [19]. Кроме того, в контролированном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation), включавшем 15 300 больных АГ старше 50 лет с одним и более факторами риска возникновения кардиоваскулярных событий и формально не посвященном изучению эффективности АРА-2 у пациентов с СН, вальзартан продемонстрировал реальные преимущества перед амлодипином только по способности снижать частоту возникновения новых случаев сахарного диабета и СН. Частота возникновения кардиоваскулярной смерти в обеих группах пациентов существенно не различалась [6]. Только в исследовании Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial) удалось продемонстрировать благоприятное влияние АРА-2 вальзартана на первичную клиническую твердую конечную точку (комбинированный показатель: общая смертность плюс госпитализация вследствие прогрессирования СН плюс внезапная смерть с успешной реанимацией плюс потребность в интенсивной инфузионной терапии на протяжении более 4 ч вследствие прогрессирования СН) по сравнению с плацебо, тогда как использование комбинации АРА-2 и ингибитора АПФ не сопровождалось существенным регрессом кардиоваскулярной смертности [10].

Поскольку полагали, что достижение более полной блокады ренин-ангиотензиновой системы (РАС) позволит повысить эффективность лечения и снизить вероятность наступления неблагоприятных исходов у лиц с документированной СН, то в целях повышения эффективности лечения было предложено использовать комбинацию различных нейрогуморальных блокаторов, причем желательно в максимально переносимых дозах. Но если использование ингибиторов АПФ в ранжированных дозах способствовало улучшению выживаемости пациентов [1, 4, 12–14, 18], то для АРА-2 этот эффект установлен не был [8]. Более того, после введения ингибиторов АПФ, β-адреноблокаторов и антагонистов рецепторов альдостерона в стандарты лечения больных с СН АРА-2 стали рассматриваться как «еще одни» нейрогуморальные блокаторы, не оказывающие существенного влияния на частоту возникновения твердых конечных точек, но в значительной мере повышающие стоимость лечения. Если до завершения исследования ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) и существовали некоторые иллюзии относительно возможности снижения кардиоваскулярного риска при использовании комбинированной терапии ингибитор АПФ + АРА, основанные на гипотетическом преимуществе глубокой блокады РАС, то после публикации результатов данного исследования сама идея «двойной» блокады была подвергнута ревизии [17]. Эта ревизия основывалась не только на отсутствии доказательств преимущества комбинации двух блокаторов РАС перед монотерапией каждым из них, но и на существенном ухудшении переносимости больными подобной схемы лечения (табл. 1).

Оказалось, что в когорте пациентов, леченных комбинацией ингибитор АПФ + АРА-2, прогрессивно повышался риск развития терминальной почечной дисфункции. Для больных с СН этот вывод фактически означал, что возможный риск подобного лечения может преобладать над пользой. По этой причине реальным показанием к применению АРА-2 фактически остались клинические ситуации, непосредственно связанные с плохой переносимостью ингибиторов АПФ, или желание самого пациента их принимать. Формальное основание для внедрения АРА-2 в стратегию лечения СН в целях дополнительного снижения частоты повторных госпитализаций нивелировалось значительно возрастающей стоимостью подобной терапии.

В этой связи появление в ноябрьском номере журнала Lancet (2009 г.) доказательств существования дозозависимого влияния АРА-2 лозартана на выживаемость у пациентов с СН, обнаруженных в РКИ HEAAL, было воспринято с энтузиазмом [7]. В испытании приняли участие 1927 интолерантных к ингибиторам АПФ больных с II–IV ФК СН (ФВ менее 40%), которых распределили в две группы в зависимости от применявшейся суточной дозы лозартана: 150 или 50 мг. Кроме того, 72% больных в обеих группах получали β-адреноблокаторы, 38% — антагонисты рецепторов альдостерона, 32% — антиагреганты, 11% — блокаторы кальциевых каналов, 42% — сердечные гликозиды, 76% — диуретики и 39% — статины [7, 9].

Исследователи обнаружили, что лозартан в относительно высокой суточной дозе (150 мг в сутки) достоверно лучше снижал частоту возникновения первичных твердых комбинированных конечных точек: смерти от всех причин или госпитализации вследствие прогрессирования СН (отношение шансов (ОШ) 0,90; 95% ДИ 0,82–0,99; р=0,027) (табл. 2).

Причем при раздельном анализе частоты встречаемости двух первичных конечных точек достоверные различия между группами больных сохранялись только для показателя потребности в госпитализации (ОР 0,94; 95% ДИ 0,84–1,04; р=0,24 и ОР 0,87; 95% ДИ 0,76–0,98; р=0,025 соответственно). Важно, что такие побочные эффекты, как почечная дисфункция (n=454 против n=317), артериальная гипотензия (n=203 против n=145) и гиперкалиемия (n=195 против n=131) были сопоставимы в обеих группах пациентов и не влияли на частоту отказов от лечения. Исследователи пришли к выводу о существовании у АРА-2 лозартана дозозависимого влияния на выживаемость пациентов с манифестной СН и сниженной ФВ левого желудочка при условии, что препарат не был добавлен к ингибитору АПФ [7].

Необходимо отметить, что в этом испытании большинство пациентов получало как минимум «двойную» нейрогуморальную блокаду с использованием АРА-2 и β-адреноблокатора. Причем исследователи отметили, что частота применения последних в РКИ HEAAL (72%) была одной из самых высоких среди испытаний подобного рода. Так, в РКИ ELITE II подобный показатель составил 22% [16], в РКИ Val-HeFT — 38% [10], а в CHARM-Alternative и CHARM-Added — по 55% [3] соответственно. И теперь совершенно неясно, какая комбинация все же предпочтительнее: ингибитор АПФ + β-адреноблокатор, или АРА-2 + β-адреноблокатор. Кроме того, остается дискутабельным принципиальный вопрос о сопоставимости рекомендованных доз ингибиторов АПФ и АРА, о которых не упоминается в действующем консенсусе по лечению пациентов с СН. В преддверии завершения исследований, посвященных изучению эффективности прямых ингибиторов ренина у больных с дисфункцией левого желудочка, — ATMOSPHERE (Aliskiren Trial to Minimise OutcomeS in Patients with HEart FailurE), ASTRONAUT (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) [11], — возникает больше вопросов, чем ответов. Если указанные РКИ будут благоприятны для прямых ингибиторов ренина, то как это повлияет на возможность их применения в комбинации с β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ или АРА-2? И потребует ли это пересмотра действующих клинических рекомендаций?

Фактически можно констатировать, что недавно опубликованные результаты РКИ HEAAL существенно не повлияют на представления об оптимальном лечении пациентов с манифестной СН и сниженной ФВ левого желудочка. Исключением будут только пациенты, которые по каким-либо причинам не смогут принимать ингибиторы АПФ, для которых АРА-2 и так зарезервированы как препараты второй линии. Вероятно, необходимы дополнительные исследования для решения вопроса не столько об оптимальной комбинации лекарственных средств, сколько о сопоставимости использованных дозировок рекомендованных нейрогуморальных блокаторов в лечении пациентов с СН.

Литература

1. Brunner-La Rocca H.P., Weilenmann D., Kiowski W., Maly F.E., Candinas R., Follath F. Within-patient comparison of effects of different dosages of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure. Am. Heart J. 1999; 138: 654–662.
2. Dickstein K., Kjekshus J. and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Lancet. 2002; 360: 752–760.
3. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S. et al. for the CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet. 2003, 326: 772–776.
4. Gullestad L., Aukrust P., Ueland T. et al. Effect of high- versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 2061–2067.
5. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., Feldman A.M., Francis G.S., Ganiats T.G. et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation 2005; 112: e154–e235.
6. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M., Brunner H.R., Ekman S., Hansson L., Hua T., Laragh J., McInnes G.T., Mitchell L., Plat F., Schork A., Smith B., Zanchetti A. VALUE trial group. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet. 2004; 363: 2022–2031.
7. Konstam M.A., Neaton J.D., Dickstein K. et al, for the HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet. 2009; published online Nov 17. DOI:10.1016/S0140–6736(09)61913–9.
8. Konstam M.A., Neaton J.D., Poole-Wilson P.A. et al. Comparison of losartan and captopril on heart failure-related outcomes and symptoms from the losartan heart failure survival study (ELITE II). Am. Heart J. 2005; 150: 123–131.
9. Konstam M.A., Poole-Wilson P.A., Dickstein K. et al. Design of the Heart failure Endpoint evaluation of AII-Antagonist Losartan (HEAAL) study in patients intolerant to ACE-inhibitor. Eur. J. Heart Fail. 2008; 10: 899–906.
10. Krum H., Carson P., Farsang C. et al. Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results from Val-HeFT. Eur. J. Heart Fail. 2004; 6: 937–945.
11. Krum Н. Role of renin in heart failure and therapeutic potential of direct renin inhibition. Renin report. Issue 12 September 2008.
12. Nanas J.N., Alexopoulos G., Anastasiou-Nana M.I. et al., for the High Enalapril Dose Study Group. Outcome of patients with congestive heart failure treated with standard versus high doses of enalapril: a multicenter study. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 36: 2090–2095.
13. Pacher R., Stanek B., Globits S. et al. Effects of two different enalapril dosages on clinical, haemodynamic and neurohumoral response of patients with severe congestive heart failure. Eur. Heart J. 1996; 17: 1223–1232.
14. Packer M., Poole-Wilson P.A., Armstrong P.W. et al., on behalf of the ATLAS Study Group. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. Circulation. 1999; 100: 2312–2318.
15. Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B. et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet 2003; 362: 759–766.
16. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R. et al, on behalf of the ELITE II investigators. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomised trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet. 2000; 355: 1582–1587.
17. Teo K., Yusuf S., Sleight P., Anderson C., Mookadam F., Ramos B. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am. Heart J. 2004; 148: 52–61.
18. The NETWORK Investigators. Clinical outcome with enalapril in symptomatic chronic heart failure; a dose comparison. Eur. Heart J 1998; 19: 481–489.
19. Verma S., Mamdani M.M., Al-Omran M. et al. Angiotensin receptor blockers vs angiotensin converting enzyme inhibitors and acute coronary syndrome outcomes in elderly patients: a population-based cohort study (UMPIRE study results). J. Am. Soc. Hypertens. 2007; 1: 286–294.