Тем не менее фенотипические проявления ремоделиро­вания миокарда, инициированные различными этиологическими стимулами, могут быть опосредованы не только сопутствующи­ми заболеваниями, такими как сахарный диабет и артериальная гипертензия, но и рядом генетических причин [111]. Дискуссия вокруг причин возникновения, формирования и прогрессиро-вания ремоделирования миокарда привела к концепции «струк­турной» кардиопатии, отличительной чертой которой является способность к так называемому самопрогрессированию, то есть прогрессированию без необходимости существования или пер-систенции инициального стимула(-ов) [31, 102]. Предполагают, что морфологической основой этого процесса, получившего назва­ние «субклеточный ремоделлинг» (subcellular remodelling), явля­ются специфические изменения пространственной конфигурации и структуры органелл кардиомиоцитов, нарушение функциони­рования ионных насосов и «фетализация» внутриклеточных про­теинов, способствующая снижению интенсивности энергетиче­ского метаболизма [18, 84, 116]. К настоящему времени основные причины формирования фенотипических особенностей ремоде­лирования миокарда, в том числе и постинфарктного, точно не определены, а также не установлены критерии трансформации кардиопатии, ассоциированной с воздействием инициального фактора, в «структурную», не зависящую от последнего [7, 95, 101 ]. Настоящий обзор посвящен обсуждению некоторых вопросов, касающихся основных механизмов реализации постинфарктного ремоделирования и перспектив использования биологических маркеров в целях оценки интенсивности последнего.

Детерминанты интенсивности постинфарктного ремоделирования

Традиционно в качестве одной из наиболее важных детерминант интенсивности постинфарктного ремоделирования рассматривают размер и/или объем зоны инфарцирования [75]. Последние, в частности, ассоциируются с уровнем и характером поражения инфарктзависимой коронарной артерии, продолжительностью периода окклюзии, временем до наступления спонтанной, механической или фармакологической реперфузии, степенью открытия коронарной артерии после выполнения ангиопластически или тромболизиса, наличием и выраженностью феномена no-reflow, тяжестью метаболических нарушений ишемизированного/реперфузируемого миокарда и многих других факторов, определяющих в том числе расширение зоны некроза за счет области повреждения и ишемии [73]. Кроме того, большое значение придается модулированию чувствительности тканей миокарда к повреждающему влиянию ишемии/реперфузии, а именно феномену прекондиционирования, а также тяжести процессов гибернации/станинга (stuning), апоптоза/программируемого некроза и аутофагии (autophagy) [19, 22]. Попытки оценить интенсивность ремоделирования миокарда длительное время сводились к серийным измерениям объемов/размеров полостей сердца, толщины и кинетики его стенок, анализу глобальной и локальной фракции выброса (ФВ) и релаксационных характеристик [65]. Вместе с тем лишь некоторые параметры, описывающие ответ миокарда на повреждение в виде ремоделирования, ассоциировались с ближайшим и отдаленным прогнозом. Так, самостоятельное значение как предиктор возникновения любых кардиоваскулярных исходов имеет абсолютная величина ФВ ЛЖ. Индекс сферичности, характеризующий геометрическую конфигурацию полости ЛЖ, тяжесть митральной/трикуспидальной регургитации и локальная контрактильная/релаксационная дисфункция, оцененная с помощью тканевой допплерографии, обладают существенно меньшей прогностической ценностью в этом отношении. Понимание патофизиологической роли нейрогуморальной и провоспалительной активации у пациентов, перенесших ИМ, привело к попыткам использования некоторых биологических маркеров, отражающих напряженность этих систем, в качестве метода индивидуализированной оценки риска наступления сердечно-сосудистых исходов и интенсивности процессов кардиоваскулярного ремоделирования [7, 24]. К настоящему времени активно изучается роль образраспознающих рецепторов (Toll-like receptor (TLR), NOD/CARD receptor — nucleotide-binding oligomerization domain/capsase recrutment), ядерного фактора транскрипции каппа В (NF-κB), матричных металлопротеиназ (matrix metalloproteinases — MMP), фибронектина, некоторых индукторов апоптоза, таких как фактор некроза опухолей альфа (TNF-α), солюбилизированные FAC-рецепторы и др. [35, 36].

Провоспалительная активация как триггер репаративных изменений в миокарде в ранний и поздний постинфарктный период

Инициирующим звеном, обеспечивающим формирование провоспалительной реакции у пациентов с ИМ, является активация образраспознающих рецепторов, экспрессия которых в миокарде относительно стабильна и не требует регуляции по механизму up- and down-regulation, а также продукция некоторых эффекторных протеинов [1, 31, 58]. Полагают, что трансляция первичного сигнала дендритическими клетками миокарда, рассматривающаяся в качестве одного из важнейших инструментов для инициального синтеза провоспалительных цитокинов, способствует формированию иммуновоспалительного ответа. В целом идентификация достаточно стабильных рецепторных структур и эффекторных клеток иммунной системы, локализованных в миокарде и стенках сосудов, дала возможность S. Frantz et al. (2005) сформулировать положение о существовании собственной локальной кардиоваскулярной, так называемой врожденной (innate) иммунной системы [32]. Последняя играет определяющую роль не только в обеспечении иммунного ответа при вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях/инвазиях, аутоиммунных и иммунных конфликтах, но и обеспечивает непосредственное участие иммунокомпетентных клеток в локальных процессах воспаления и репарации, в формировании дисфункции эндотелия, феномене no-reflow, дестабилизации атером, ограничении зоны некроза в миокарде и т. п. [22].

В целом предполагается, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе вовлечения «врожденной» иммунной системы в процессы воспалительного ответа, являются общими для всех ситуаций, ассоциированных с идентификацией РНК вирусов или липополисахаридов бактериальной стенки. Вместе с тем основные причины их активации в ответ на асептическое повреждение миокарда вследствие ишемии/реперфузии далеко не столь очевидны. Так, предположили, что бактериальная или вирусная экспансия далеко не всегда является определяющим триггером устойчивого провоспалительного ответа [42]. В эксперименте авторы показали, что иммунная активация реализуется только после того, как в поврежденной ткани продуцируются так называемые сигналы тревоги (alarm’ signals). Оказалось, что в отсутствие любых внешних патогенов дендритические клетки могут быть активированы только РНК вирусов или некротически измененными клетками. Напротив, жизнеспособные клетки или клетки, подвергаемые апоптозу, не оказывают влияния на активность дендритических клеток [1]. Предполагается, что потенциальными медиаторами, рассматривающимися как alarm’ signals, являются фибронектин, белки теплового шока (heat shock proteins — HSP), а также активные радикалы кислорода [36]. Исследователи пришли к выводу, что именно эти мессенджеры, высвобождаемые в процессе некротических изменений в миокарде, ответственны за последующую активацию TLR, NF-κB и системы комплемента [15, 78]. Последние играют ключевую роль в индукции первичного неспецифического иммуновоспалительного ответа [10]. Впоследствии активация Th-1- и Th-2–зависимых механизмов обеспечивает непосредственное участие иммунокомпетентных клеток в процессах воспаления и репарации соответственно.

Toll-like-рецепторы

В процессе эволюции позвоночных TLR сформировались как первичные антигеннезависимые механизмы защиты от внешних патогенных факторов. Активация TLR играет важную роль в инициации острофазовых реакций в ответ на повреждение независимо от его этиологии [1]. Лигандом для TLR служат не только сигнальные молекулы, продуцируемые патогенными возбудителями, но и специфические протеины, такие как фибронектин и белки теплового шока. Установлено, что в миокардиоцитах экспрессированы TLR 2, 3, 4 и 6-го типов [35, 36], тогда как 1-й и 5-й типы TLR в тканях сердца не представлены [40]. Данные о месте и роли TLR при поражениях миокарда очень ограничены. Так, TLR и их сигнальные компоненты активируются при сердечной недостаточности (СН) как в эксперименте, так и в клинических условиях. Показано, что экспрессия TLR 4-го типа повышается в миокардиоцитах пациентов с прогрессирующей СН [3, 40]. Кроме того, при СН существенным образом изменяется не только экспрессия TLR, но и их пространственное распределение в кардиомиоцитах. Так, если в нормальном миокарде TLR 4-го типа расположены диффузно и преимущественно сконцентрированы в кардиомиоцитах, то в миокарде больных с прогрессирующей или тяжелой формой СН обнаруживаются области фокального сосредоточения этого типа рецепторных структур [40]. В экспериментальных условиях при остром коронарном синдроме, индуцированном лигацией коронарной артерии у мышей, обнаружена прямая ассоциация между экспрессией TLR 2-го и 4-го типов, с одной стороны, и снижением вероятности наступления смертельного исхода, уменьшением дилатации полости ЛЖ с сохранением тотальной контрактильной функции — с другой [93, 97]. На модели ишемического и реперфузионного повреждения было показано, что сокращение зоны инфарцирования тесно ассоциируется с экспрессией TLR 4-го типа [89]. Таким образом, активация и экспрессия TLR рассматриваются как один из основных компонентов инициального иммуно-воспалительного ответа на повреждение.

Роль NF-κB в модуляции ишемического и реперфузионного повреждения

Активация TLR рассматривается как ключевая сигнальная система, реализующая иммунный ответ посредством вовлечения в этот процесс NF-κB [39]. В моделях на животных была установлена косвенная роль последнего в возникновении СН и ишемического/реперфузионного повреждения. Вместе с тем NF-κB-зависимые сигнальные механизмы, модулирующие поражение миокарда при ишемии и реперфузии, достаточно хорошо описаны [50]. Так, в этих условиях активация NF-κB носит двухфазный характер, достигая пиковых значений на 15-й и 180-й минуте после развития острой ишемии [15, 78]. Установлено, что интенсивность повреждения миокарда в экспериментальной модели ишемия/реперфузия можно существенным образом снизить посредством ингибирования субъединицы р65 NF-κB и TLR [79], а также используя тройной мутантный ингибирующий белок IκB (S32A, S36A и Y42A), способный полностью блокировать активацию NF-κB [10]. Аналогичный результат достигается при использовании фармакологической блокады NF-κB [87]. Интересно, что в экспериментальных условиях S. Frantz et al. (2007) удалось продемонстрировать, что делеция субъединицы р50 NF-κB у мышей достаточно эффективно предотвращает возникновение ишемического и реперфузионного повреждения in vivo, достигаемого путем лигации левой коронарной артерии в течение 24 ч [41]. При этом, однако, не наблюдалось уменьшения накопления молекул клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1) в ЛЖ, что ассоциировалось с нейтрофильной инфильтрацией зоны инфаркта. Таким образом, авторы пришли к выводу, что нарушение активации NF-κB, осуществляемое через различные его субъединицы (р50, р65), опосредует и пролонгирует повреждение миокарда вследствие острой ишемии/реперфузии. В случае сохранения лигации коронарной артерии на протяжении не менее 1 сут наблюдается повторная активация NF-κB, достигающая пика на 3-и сутки [37, 106]. При этом мыши с делецией субъединицы р50 NF-κB были более устойчивы к снижению общей насосной функции ЛЖ и его постинфарктной дилатации вследствие меньшего накопления внеклеточного коллагенового матрикса и низкой экспрессии MMP-9 [38]. Таким образом, NF-κB рассматривается как один из важнейших модуляторов, связывающих иммуновоспалительную активацию и интенсивность постинфарктного ремоделирования.

Система комплемента

Система комплемента (СК), активирующаяся классическим или альтернативным (лектиновым) путем, которая вовлекается в реализацию ишемического и/или реперфузионного повреждения миокарда, традиционно ассоциируется с наиболее ранним этапом данного процесса [14, 104, 113, 114]. Вместе с тем механизмы, непосредственно приводящие к активации СК, были идентифицированы сравнительно недавно [113, 115]. Так, в экспериментальных условиях было установлено, что селективный аферез IgM в значительной мере способствует ограничению тяжести ишемического и реперфузионного повреждения [113, 115]. Полагали, что специфической мишенью для IgM могут быть тяжелые цепи миозина IIA и C типов [118], что и было подтверждено в эксперименте [119]. Кроме того, стало известно, что эндотелиоциты в инфарктзависимой артерии после начала реперфузии экспрессируют неоэпитопы для связывания IgM. Это приводит к активации СК и играет важную роль в регулировании интенсивности процессов инфильтрации зоны инфаркта нейтрофилами и моноцитами, а также в реализации феномена no-reflow [20]. Кроме того, СК активируется при проведении тромболитической терапии и интервенционных коронарных вмешательствах. В эксперименте установлено, что использование пекселизумаба — специфических человеческих моноклональных антител к С5-компоненту комплемента — дает возможность предотвратить активацию СК по альтернативному пути и существенно уменьшить объем возможной зоны некроза [110]. В то же время подобный результат не был подтвержден при проведении специально спланированных контролируемых рандомизированных исследований у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получавших тромболитическую терапию (COMPLY — COMPlement inhibition in myocardial infarction treated with thromboLYtics) или перкутанную ангиопластику (COMMA — COMplement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty) [46, 71]. Все эти данные позволяют предположить, что активация СК, возможно, не является интегральным механизмом, опосредующим интенсивность и тяжесть раннего постинфарктного ремоделирования.

Оксидантный стресс

Активные формы кислорода, в частности кислородные радикалы, могут принимать непосредственное участие не только в пероксидном окислении липидов, белков и ДНК, как это было показано ранее в классических моделях, но и быть триггерами высвобождения цитокинов и хемокинов, модулирующих интенсивность некроза и апоптоза клеток миокарда [56, 108]. Этот процесс частично может быть обусловлен активацией NF-κB и нередко рассматривается как субстрат для последующей реализации постинфарктного кардиоваскулярного ремоделирования, а также снижения локальной и глобальной контрактильной и релаксационной способности миокарда [48, 60]. К настоящему времени достаточно детально описаны механизмы влияния оксидантного стресса на процессы внутриклеточного метаболизма ишемизированного миокарда [33, 54], а также естественные пути нейтрализации этих отрицательных влияний со стороны антиоксидантных систем, регулирующих внутриклеточный редокс-потенциал [55]. Так, различные естественные антиоксиданты, такие как глутатион пероксидаза, обычно экспрессируются уже в первые минуты острой ишемии и способны принимать участие не только в ограничении ее тяжести, но и в реверсии патологического ремоделирования [80, 96]. Тем не менее избыточная продукция активных радикалов способствует прогрессирующему накоплению внеклеточного коллагенового матрикса и развитию фиброза, прежде всего за счет стимуляции эндогенных MMP. Кроме того, некротические изменения в клетках могут быть непосредственно обусловлены критическим изменением редокс-потенциала, блокирующим эффективное функционирование трансмембранных ионных насосов. В то же время в клиническом аспекте благоприятная роль антиоксидантов в предотвращении прогрессирования ремоделирования и улучшении исходов у пациентов, перенесших ИМ, не нашла реального подтверждения в условиях специально спланированных рандомизированных исследований [13].

Коагуляционный каскад

К настоящему времени установлена тесная взаимосвязь между некоторыми факторами свертывания крови, такими как II, X, XIII и компонентами «innate» кардиоваскулярной иммунной системы, опосредующей цитокиновый и хемокиновый биосинтез [88]. Для фактора XII, принимающего участие в финальной стадии образования тромба, доказана способность модулировать миграцию нейтрофилов и моноцитов в зону ишемии и инфарцирования [27, 83]. Интересно, что уровень фактора XIII в плазме крови существенно снижен в когорте пациентов с высоким риском разрыва стенки ЛЖ в первый месяц после ИМ, а повышение его содержания ассоциируется с улучшением ближайшего прогноза [43, 81, 82].

Цитокины

Формирование ИМ ассоциировано с высвобождением широкого спектра про- и антивоспалительных цитокинов из имуно-компетентных клеток, привлекаемых в зону инфарцирования. При этом наиболее мощное влияние на прогрессирование кардиоваскулярного ремоделирования оказывают IL-1β, IL-18 и TNF-α. Хорошо известно, что концентрация IL-1β в плазме крови и его экспрессия в миокарде значительно повышаются при ишемической болезни сердца (ИБС) [52], остром ИМ [49], дилатационной кардиомиопатии [28, 51] и СН [105]. В эксперименте показано, что после лигации коронарной артерии экспрессия IL-1β в миокарде крыс имеет два пика: в пределах первых 24 ч ишемии и спустя 7 сут — в период максимальной макрофагальной инфильтрации зоны некроза [53]. Тем не менее роль элевации тканевого и плазменного уровня IL-1β у пациентов с ИМ до конца не уточнена и полностью не выяснена. Так, в экспериментальных моделях раннее использование провоспалительных цитокинов способствует уменьшению выраженности повреждения миокарда. Существуют свидетельства наличия у TNF-α и IL-1β протекторных антиишемических свойств [8, 9]. Схожие данные представили C. Nogae et al. (1995), продемонстрировав на модели изолированного сердца крысы, что предварительное однократное введение IL-1β до создания острой ишемии способствует сохранению насосной функции миокарда и уменьшает объем последующего инфарцирования [86]. Напротив, длительное введение IL может сопровождаться негативными последствиями. Так, в эксперименте предотвращение поступления IL-1β и IL-18 в периинфарктную зону ассоциировалось с повышением вероятности выживания и снижало риск возникновения тяжелой постинфарктной дилатации полости ЛЖ. Предположительно этот эффект мог быть связан с реверсией активности MMP-3 [99] и снижением интенсивности апоптоза [34, 76]. В эксперименте с помощью фармакологической блокады специфического рецептора к IL-1 удалось существенно уменьшить накопление внеклеточного коллагена и инфильтрацию фибробластами периинфарктной зоны [12]. Таким образом, IL-1β может принимать активное участие в процессах репарации ткани после ишемического/реперфузионного повреждения.

Экспрессиия TNF-α также прогрессивно повышается в зависимости от тяжести поражения миокарда: от индуцированной ишемии до тяжелой застойной СН [11, 66]. Известно, что экспрессия мРНК TNF-α повышается у пациентов с СН различной этиологии [105, 107].

Системная инфузия рекомбинантного TNF-α пациентам с СН негативно отражается на состоянии контрактильной способности миокарда и способствует формированию тяжелой дилатации полостей сердца [6]. Кроме того, содержание TNF-α рассматривается как важный прогностический признак неблагоприятного прогноза СН независимо от величины ФВ ЛЖ [21]. В то же время в экспериментальных условиях был продемонстрирован протекторный эффект TNF-α в отношении ишемического и реперфузионного повреждения [67].

Хемокины

Хемокины, синтезируемые практически всеми иммуно-компетентными клетками и целым рядом других клеток, включая эндотелиоциты и кератиноциты, чаще всего выступают в роли эндогенных хемоаттрактанов и модуляторов ангиогенеза [44]. Так, цитокин RANTES (Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted) способствует миграции нейтрофилов, а IL-8 опосредует миграцию моноцитов и некоторых других гранулоцитов. В постинфарктный период основной причиной повышения синтеза хемокинов является иммуновоспалительная активация [29], часто опосредованная избыточной продукцией цитокинов. Установлено, что интенсивность макрофагальной и нейтрофильной инфильтрации зоны повреждения/некроза в эксперименте непосредственно зависит от пула ресинтезированного IL-8 [5]. Тем не менее патогенетическая роль хемокинов в процессах репарации после перенесенного ИМ до сих пор не вполне ясна.

Роль клеточного звена иммунного ответа в модуляции ишемического и реперфузионного повреждения

Нейтрофилы являются одной из важнейших клеточных составляющих, опосредующих фагоцитоз, секрецию цитокинов, хемокинов, протеаз, прооксидантных факторов и индукцию процессов апоптоза. Привлечение нейтрофилов в зону ишемического повреждения опосредуется их взаимодействием с эндотелиальными и экстравазальными факторами. Ведущая роль в этом процессе принадлежит семейству адгезивных молекул (E-, L-, P-селектины). Полагают, что именно E- и P-селектины, ограничивая инфильтрацию зоны ишемии нейтрофилами, способствуют снижению интенсивности ишемического и реперфузионного повреждения [59, 70]. Вместе с тем реализация эффектов адгезивных молекул осуществляется с привлечением некоторых интегринов — гетеродимерных мембранных протеинов, в значительной мере обусловливающих процесс инфильтрации клеточными элементами зоны ишемии и инфарцирования [69]. Так, в экспериментальных условиях получен протекторный эффект в отношении реализации ишемического и реперфузионного повреждения, выражающийся в уменьшении зоны инфаркта, при использовании ингибитора интегрина CD18 [59]. При этом интенсивность накопления нейтрофилов в перифокальной зоне участка ишемии или в области инфарцирования может непосредственно определять интенсивность репаративных процессов, ассоциированных с активным высвобождением некоторых цитокинов и факторов роста [69]. Вероятно, этот механизм опосредуется ICAM-1-зависимой адгезией нейтрофилов к кардиомиоцитам, в которой в качестве первичного лиганда выступает CD18-интегрин [77]. Тем не менее описанный механизм может не иметь определяющего значения для процесса формирования грануляционной ткани [98]. Необходимо отметить, что и мононуклеарные фагоциты, инфильтрирующие зону ишемии и/или повреждения, на ранних стадиях формирования ИМ активно участвуют в процессах протеолиза и фагоцитоза, а на поздних — способствуют аккумуляции фибробластов и внеклеточного коллагена. Они также модулируют интенсивность неоангиогенеза [87]. При этом ограничение интегринопосредованного поступления макрофагов/моноцитов в область формирующегося рубца тесно ассоциировано с повышением смертности. Вместе с тем в контролируемом РКИ, включавшем 400 пациентов с ОКС, подвергнутых чрескожной ангиопластике, дополнительное введение специфических антител к рецепторам интегринов CD11/CD18 не отразилось ни на изменении зоны некроза, ни на величине смертности [23]. Вместе с тем попытки использования глюкокортикоидов, в том числе и с минералкортикоидной активностью, в целях предотвращения инфильтративных изменений зоны повреждения также не привели к позитивному клиническому результату, обнаружив тенденцию к повышению частоты разрыва стенки миокарда в ранний постинфарктный период [45]. В то же время раннее применение блокаторов минералкортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона) способствовало существенному и достоверному снижению риска наступления смертельного исхода в постинфарктный период [47]. Предполагают, что существенные различия в выживаемости в ранний постинфарктный период, связанные с реверсией инфильтративных изменений в зоне инфарцирования, могут быть опосредованы неравнозначным влиянием различных фармакологических стратегий в отношении интенсивности процессов апоптоза/программируемого некроза/аутофагии [72]. Последние играют важную роль в фазовой реверсии инфильтрата после ИМ, способствующей образованию эффективной грануляционной ткани.

Таким образом, инициальная провоспалительная реакция в постинфарктный период носит фазовый характер и тесно ассоциирована с формированием гранулоцитарной инфильтрации зоны инфарцирования вследствие контролируемого высвобождения ранних цитокинов/хемокинов с последующей продукцией и накоплением внеклеточного коллагена. При этом последний процесс становится возможным только после реверсии раннего инфильтрата в результате апоптоза/программируемого некроза гранулоцитов, что сопровождается продукцией провоспалительных цитокинов, таких как IL-10, IL-18, трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [29]. Предполагают, что именно локальная активация TGF-β во многом опосредует фазовый характер иммуно-воспалительных изменений в ранний постинфарктный период [4]. Так, TGF-β уменьшает адгезию лейкоцитов, стимулирует пролиферацию фибробластов и продукцию экстрацеллюлярного матрикса [94]. Вместе с тем имеются данные, что экспрессия TGF-β существенно повышается не только при острой ишемии/реперфузионном повреждении миокарда, но и при гипертрофии ЛЖ и СН [17, 68]. Однако именно локальная активность TGF-β, определяющая уровень продукции специфических MMP и интенсивность накопления внеклеточного матрикса, рассматривается как важнейший маркер постинфарктного ремоделирования, ассоциированного с вероятностью выживания в постинфарктный период независимо от возраста и пола пациентов, а также наличия СН [2, 30, 112]. Кроме того, особенно важным является понимание того факта, что утрата «интактности» периинфарктной зоны может быть в значительной мере опосредована не только механическими причинами, ассоциированными с отсутствием активной сократительной способности области ИМ, реактивной гипертрофией кардиомиоцитов, снижением пассивно-эластических свойств стенки миокарда в целом и т. п., но и экспрессией промитотических и провоспалительных факторов [32, 61, 85, 101].

MMP

Семейство MMP насчитывает 25 изоформ цинксодержащих протеаз, расщепляющих экстрацеллюлярный матрикс [16]. Практически все изоэнзимы, кроме MMP-11, секретируются в неактивной форме, активируются MMP-4, функционируют при нейтральной pH и блокируются специфическим тканевым ингибитором. Традиционно в зависимости от особенностей структуры основного домена и превалирующего эффекта все MMP делят на 4 группы (таблица).

У здоровых лиц уровень активности MMP достаточно низкий, тогда как провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-α) и факторы роста (TGF-β, эпидермальный и фактор роста тромбоцитов) способствуют его существенному повышению. Напротив, IL-4 и гепарин снижают их экспрессию. Необходимо отметить, что конечный результат модуляции уровня активности MMP может зависеть от вида ткани и изоформы MMP [16]. Так, TGF-β, с одной стороны, стимулирует синтез MMP-2 и MMP-9, а с другой, — способствует снижению экспрессии MMP-1 и MMP-3 [74]. При проведении экспериментальных и клинических исследований было установлено, что после ИМ экспрессия MMP начинает повышаться уже через несколько часов и хорошо коррелирует с тяжестью регионарного вентрикулярного ремоделирования [117]. При этом активность MMP-1 достигает максимума через 1 ч после формирования зоны инфарцирования, а уровень MMP-2 и MMP-9 проявляет двухфазный характер с максимумами на 6-й час и 4-е сутки [62]. По данным I.B. Squire et al. (2004), уровень MMP-2 и MMP-9 в плазме крови у пациентов с острым ИМ тесно коррелирует с эхокардиографическими показателями вентрикулярного ремоделирования и тяжестью нейрогуморальной активации [100]. Причем если активность MMP-2 ассоциируется с тяжестью нарушений пространственной архитектоники миокарда, то активность MMP-9 в большей мере отражает объем сформировавшейся зоны инфарцирования [64]. Существуют данные, что уровень циркулирующего стромелизина-1 (MMP-3) в плазме крови хорошо коррелирует с вероятностью наступления смертельного исхода, величиной ФВ ЛЖ, тяжестью нарушений локальной контрактильной и релаксационной способности миокарда, а также величиной постинфарктной дилатации полости ЛЖ [63]. Кроме того, уровень MMP может повышаться после проведения тромболитической терапии или коронарной инвазивной интервенционной процедуры [25]. В то же время благоприятное влияние ингибиторов АПФ и статинов в отношении ограничения постинфарктного ремоделирования миокарда тесно ассоциируется с их способностью супрессировать активность MMP [26, 90, 109]. Таким образом, система MMP привлекает внимание исследователей именно возможностью с помощью мониторинга концентрации различных ее изоформ в плазме крови достаточно точно оценивать локальную активность пролиферативных систем.

В заключение необходимо отметить, что среди достаточно большого количества факторов, опосредующих реализацию процессов ремоделирования сердца у больных после перенесенного ИМ, наиболее реальными кандидатами для оценки индивидуального риска возникновения неблагоприятных морфофункциональных изменений миокарда являются MMP, преимущественно циркулирующий стромелизин-1 (MMP-3) и MMP-2. Однако необходимо продолжить исследования в этом направлении, поскольку ни один из определяемых биологических маркеров постинфарктного ремоделирования пока не удовлетворяет условиям достоверности диагностического теста. Кроме того, не решен вопрос о возможности мониторинга в плазме крови концентраций описанных выше факторов роста, цитокинов, хемокинов, компонентов системы комплемента и продуктов оксидантного стресса, MMP, а также мессенджеров провоспалительного ответа в целях идентификации пациентов с высоким риском возникновения фенотипически и прогностически неблагоприятных форм ремоделирования сердца на ранних стадиях этого процесса.

Литература

1. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity. Cell. 2006; 124: 783–801.
2. Ashcroft G.S., Horan M.A., Ferguson M.W. Aging is associated with reduced deposition of specific extracellular matrix components, an upregulation of angiogenesis, and an altered inflammatory response in a murine incisional wound healing model. J. Invest. Dermatol. 1997; 108: 430–437.
3. Birks E.J., Felkin L.E., Banner N.R., Khaghani A., Barton P.J., Yacoub M.H. Increased toll-like receptor 4 in the myocardium of patients requiring left ventricular assist devices. J. Heart Lung Transplant. 2004; 23: 228–235.
4. Border W.A., Noble N.A. Transforming growth factor beta in tissue fibrosis. N. Engl. J. Med. 1994; 331: 1286–1292.
5. Boyle E.M. Jr, Kovacich J.C., Hebert C.A., Canty T.G. Jr., Chi E., Morgan E.N. et al. Inhibition of interleukin-8 blocks myocardial ischemia–reperfusion injury. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998; 116: 114–121.
6. Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J.Jr., Michael L.H., Didenko V.V., Hornsby P.J. et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alpha promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation. 1998; 97: 1382–1391.
7. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2148–2159.
8. Brown J.M., Anderson B.O., Repine J.E., Shanley P.F., White C.W., Grosso M.A. et al. Neutrophils contribute to TNF induced myocardial tolerance to ischaemia. J Mol Cell Cardiol. 1992; 24: 485–495.
9. Brown J.M., White C.W., Terada L.S., Grosso M.A., Shanley P.F., Mulvin D.W. et al. Interleukin 1 pretreatment decreases ischemia/reperfusion injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1990; 87: 5026–5030.
10. Brown M., McGuinness M., Wright T., Ren X., Wang Y., Boivin G.P. et al. Cardiac-specific blockade of NF-kappaB in cardiac pathophysiology: differences between acute and chronic stimuli in vivo. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 289: H466–H476.
11. Bryant D., Becker L., Richardson J., Shelton J., Franco F., Peshock R. et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial expression of tumor necrosis factor-alpha. Circulation. 1998; 97: 1375–1381.
12. Bujak M., Dobaczewski M., Chatila K., Mendoza L.H., Li N., Reddy A. et al. Interleukin-1 receptor type I signaling critically regulates infarct healing and cardiac remodeling. Am. J. Pathol. 2008; 173: 57–67.
13. Byrne J.A., Grieve D.J., Cave A.C., Shah A.M. Oxidative stress and heart failure. Arch. Mal. Coeur. Vaiss. 2003; 96: 214–221.
14. Carroll M.C., Prodeus A.P. Linkages of innate and adaptive immunity. Curr. Opin. Immunol. 1998; 10: 36–40.
15. Chandrasekar B., Freeman G.L. Induction of nuclear factor kappaB and activation protein 1 in postischemic myocardium. FEBS Lett. 1997; 401: 30–34.
16. Creemers E.E., Cleutjens J.P., Smits J.F., Daemen M.J. Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction: A new approach to prevent heart failure? Circ Res. 2001; 89: 201–210.
17. Deten A., Holzl A., Leicht M., Barth W., Zimmer H.G. Changes in extracellular matrix and in transforming growth factor beta isoforms after coronary artery ligation in rats. J. Mol. Cell. Cardiol. 2001; 33: 1191–1207.
18. Dhalla N.S., Saini-Chohan H.K., Rodriguez-Leyva D., Elimban V., Dent M.R., Tappia P.S. Subcellular remodelling may induce cardiac dysfunction in congestive heart failure. Cardiovasc Res 2009; 81: 429–438.
19. Dorn G.W. II. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodelling. Cardiovasc. Res. 2009;81:465–473.
20. Dreyer W.J., Michael L.H., Nguyen T., Smith C.W., Anderson D.C., Entman M.L. et al. Kinetics of C5a release in cardiac lymph of dogs experiencing coronary artery ischemia–reperfusion injury. Circ. Res. 1992; 71: 1518–1524.
21. Dunlay S.M., Weston S.A., Redfield M.M., Killian J.M., Roger V.L. Tumor necrosis factor-alpha and mortality in heart failure: a community study. Circulation. 2008; 118: 625–631.
22. Ertl G., Frantz S. Healing after myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2005; 66: 22–32.
23. Faxon D.P., Gibbons R.J., Chronos N.A., Gurbel P.A., Sheehan F. The effect of blockade of the CD11/CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty: the results of the HALT-MI study. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 40: 1199–1204.
24. Fedak P.W.M., Verma S., Weisel R.D., Skrtic M., Li R.-K. Cardiac remodelling and failure: From molecules to man (Part III). Cardiovasc. Pathol. 2005; 14:109–119.
25. Feldman L.J., Mazighi M., Scheuble A. et al. Differential expression of matrix metalloproteinases after stent implantation and balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit. Circulation. 2001; 103: 3117–3122.
26. Ferrari R. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibition with perindopril on left ventricular remodeling and clinical outcome: results of the randomized Perindopril and Remodeling in Elderly with Acute Myocardial Infarction (PREAMI) study. Arch. Intern. Med. 2006; 166:659–666.
27. Fraccarollo D., Galuppo P., Schraut S., Kneitz S., van Rooijen N., Ertl G. et al. Immediate mineralocorticoid receptor blockade improves myocardial infarct healing by modulation of the inflammatory response. Hypertension. 2008; 51: 905–914.
28. Francis S.E., Holden H., Holt C.M., Duff G.W. Interleukin-1 in myocardium and coronary arteries of patients with dilated cardiomyopathy. J. Mol. Cell. Cardiol. 1998; 30: 215–223.
29. Frangogiannis N.G. The mechanistic basis of infarct healing. Antioxid Redox Signal. 2006; 8: 1907–1939.
30. Frantz S, Hu K, Adamek A, Wolf J, Sallam A, Maier SK, et al. Transforming growth factor beta inhibition increases mortality and left ventricular dilatation after myocardial infarction. Basic. Res. Cardiol. 2008; 103: 485–492.
31. Frantz S., Bauersachs J., Ertl G. Post-infarct remodelling: contribution of wound healing and inflammation. Cardiovasc. Res. 2009; 81: 474–481.
32. Frantz S., Bauersachs J., Kelly R.A. Innate immunity and the heart. Curr Pharm Des. 2005; 11: 1279–1290.
33. Frantz S., Brandes R.P., Hu K., Rammelt K., Wolf J., Scheuermann H. et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice with targeted deletion of the NADPH oxidase subunit gp91(PHOX). Basic. Res. Cardiol. 2006; 101: 127–132.
34. Frantz S., Ducharme A., Sawyer D., Rohde L.E., Kobzik L., Fukazawa R. et al. Targeted deletion of caspase-1 reduces early mortality and left ventricular dilatation following myocardial infarction. J. Mol. Cell. Cardiol. 2003; 35: 685–694.
35. Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Mechanisms of disease: toll-like receptors in cardiovascular disease. Nat. Clin. Pract. 2007; 4: 444–454.
36. Frantz S., Ertl G., Bauersachs J. Toll-like receptor signaling in the ischemic heart. Front Biosci. 2008; 13: 5772–5779.
37. Frantz S., Fraccarollo D., Wagner H., Behr T.M., Jung P., Angermann C.E. et al. Sustained activation of nuclear factor kappa B and activator protein 1 in chronic heart failure. Cardiovasc. Res. 2003; 57: 749–756.
38. Frantz S., Hu K., Bayer B., Gerondakis S., Strotmann J., Adamek A. et al. Absence of NF-kappaB subunit p50 improves heart failure after myocardial infarction. FASEB J. 2006; 20: 1918–1920.
39. Frantz S., Kelly R.A., Bourcier T. Role of TLR-2 in the activation of nuclear factor-kappa B by oxidative stress in cardiac myocytes. J. Biol. Chem. 2001;276:5197–5203.
40. Frantz S., Kobzik L., Kim Y.D., Fukazawa R., Medzhitov R., Lee R.T. et al. Toll4 (TLR4) expression in cardiac myocytes in normal and failing myocardium. J. Clin. Invest. 1999; 104: 271–280.
41. Frantz S., Tillmanns J., Kuhlencordt P.J., Schmidt I., Adamek A., Dienesch C., et al. Tissue-specific effects of the nuclear factor {kappa}B subunit p50 on myocardial ischemia–reperfusion injury. Am. J. Pathol. 2007; 171: 507–512.
42. Gallucci S., Lolkema M., Matzinger P. Natural adjuvants: endogenous activators of dendritic cells. Nat. Med. 1999; 5: 1249–1255.
43. Gemmati D., Federici F., Campo G., Tognazzo S., Serino M.L., De Mattei M. et al. Factor XIIIA-V34L and factor XIIIB-H95R gene variants: effects on survival in myocardial infarction patients. Mol. Med. 2007; 13: 112–120.
44. Gillitzer R., Goebeler M. Chemokines in cutaneous wound healing. J. Leukoc. Biol. 2001; 69: 513–521.
45. Giugliano G.R, Giugliano R.P., Gibson C.M., Kuntz R.E. Meta-analysis of corticosteroid treatment in acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2003; 91: 1055–1059.
46. Granger C.B., Mahaffey K.W., Weaver W.D., Theroux P., Hochman J.S., Filloon T.G. et al. Pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the COMplement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty (COMMA) trial. Circulation. 2003; 108: 1184–1190.
47. Greenberg B., Zannad F., Pitt B. Role of aldosterone blockade for treatment of heart failure and post-acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2006; 97: 34F–40F.
48. Grieve D.J., Shah A.M. Oxidative stress in heart failure. More than just damage. Eur. Heart J. 2003; 24:2161–2163.
49. Guillen I., Blanes M., Gomez-Lechon M.J., Castell J.V. Cytokine signaling during myocardial infarction: sequential appearance of IL-1 beta and IL-6. Am. J. Physiol. 1995; 269: R229–R235.
50. Hall G., Hasday J.D., Rogers T.B. Regulating the regulator: NF-kappaB signaling in heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2006; 41: 580–591.
51. Han R., Ray P., Baughman K., Feldman A. Detection of interleukin 1 and interleukin-1-receptor mRNA in human heart by polymerase chain reaction. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991; 181: 520–523.
52. Hasdai D., Scheinowitz M., Leibovitz E., Sclarovsky S., Eldar M., Barak V. Increased serum concentrations of interleukin-1 beta in patients with coronary artery disease. Heart. 1996; 76: 24–28.
53. Herskowitz A., Choi S., Ansari A.A., Wesselingh S. Cytokine mRNA expression in postischemic/reperfused myocardium. Am. J. Pathol. 1995; 146: 419–428.
54. Heymes C., Bendall J.K., Ratajczak P., Cave A.C., Samuel J.L., Hasenfuss G. et al. Increased myocardial NADPH oxidase activity in human heart failure. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 2164–2171.
55. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes during heart failure subsequent to myocardial infarction in rats. Am. J. Pathol. 1996; 148: 291–300.
56. Hori M., Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc Res 2009; 81: 457–464.
57. Ingwall J.S. Energy metabolism in heart failure and remodelling. Cardiovasc. Res. 2009; 81: 412–419.
58. Janeway C.A. Jr. Approaching the asymptote? Evolution and revolution in immunology. Cold. Spring. Harb. Symp. Quant. Biol. 1989; 54(Pt 1): 1–13.
59. Jones S.P., Trocha S.D., Strange M.B., Granger D.N., Kevil C.G., Bullard D.C. et al. Leukocyte and endothelial cell adhesion molecules in a chronic murine model of myocardial reperfusion injury. Am. J. Physiol. 2000; 279: H2196–H2201.
60. Josephson R.A., Silverman H.S., Lakatta E.G., Stern M.D., Zweier J.L. Study of the mechanisms of hydrogen peroxide and hydroxyl free radical-induced cellular injury and calcium overload in cardiac myocytes. J. Biol. Chem. 1991; 266: 2354–2361.
61. Jugdutt B.I. Ventricular remodeling after infarction and the extracellular collagen matrix: when is enough enough? Circulation 2003; 108: 1395–1403.
62. Kai H., Ikeda H., Yasukawa H. et al. Peripheral blood levels of matrix metalloproteases-2 and -9 are elevated in patients with acute coronary syndromes. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 32: 368–372.
63. Kelly D., Cockerill G., Ng L.L. et al. Circulating Stromelysin-1 (MMP-3): a novel predictor of LV dysfunction, remodelling and all-cause mortality after acute myocardial infarction. Eur J Heart Fail. 2009; 10 (2); 133-139.
64. Kelly D., Cockerill G., Ng L.L., Thompson M., Khan S., Samani N.J., Squire I.B. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study. Eur Heart J. 2007; 28: 711–718.
65. Kobayashi T., Solaro R.J. Calcium, thin filaments, and the integrative biology of cardiac contractility. Annu Rev Physiol 2005; 67: 39–67.
66. Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S., Slawson S.E., Lemster B.H., Koretsky A.P. et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha. Circ. Res. 1997; 81: 627–635.
67. Kurrelmeyer K.M., Michael L.H., Baumgarten G., Taffet G.E., Peschon J.J., Sivasubramanian N. et al. Endogenous tumor necrosis factor protects the adult cardiac myocyte against ischemic-induced apoptosis in a murine model of acute myocardial infarction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000; 97: 5456–5461.
68. Kuwahara F., Kai H., Tokuda K., Kai M., Takeshita A., Egashira K. et al. Transforming growth factor-beta function blocking prevents myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats. Circulation. 2002; 106: 130–135.
69. Litt M.R., Jeremy R.W., Weisman H.F., Winkelstein J.A., Becker L.C. Neutrophil depletion limited to reperfusion reduces myocardial infarct size after 90 min of ischemia. Evidence for neutrophil-mediated reperfusion injury. Circulation. 1989; 80: 1816–1827.
70. Ma X.L., Weyrich A.S., Lefer D.J., Buerke M., Albertine K.H., Kishimoto T.K. et al. Monoclonal antibody to L-selectin attenuates neutrophil accumulation and protects ischemic reperfused cat myocardium. Circulation. 1993; 88: 649–658.
71. Mahaffey K.W., Granger C.B., Nicolau J.C., Ruzyllo W., Weaver W.D., Theroux P. et al. Effect of pexelizumab, an anti-C5 complement antibody, as adjunctive therapy to fibrinolysis in acute myocardial infarction: the COMPlement inhibition in myocardial infarction treated with thromboLYtics (COMPLY) trial. Circulation. 2003; 108: 1176–1183.
72. Mani K. Programmed cell death in cardiac myocytes: strategies to maximize post-ischemic salvage. Heart Fail Rev 2008; 13: 193, 299.
73. Mann D.L. Pathophysiology of heart failure. In: Libby P, Bonow RO, Mann D.L., Zipes D.P., eds. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. p541–560.
74. Mauviel A. Cytokine regulation of metalloproteinase gene expression. J. Cell. Biochem. 1993; 53: 288–295.
75. McKay R.G., Pfeffer M.A., Pasternak R.C., Markis J.E., Come P.C., Nakao S. et al. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: a corollary to infarct expansion. Circulation. 1986; 74: 693–702.
76. Merkle S., Frantz S., Schon M.P., Bauersachs J., Buitrago M., Frost R.J. et al. A role for caspase-1 in heart failure. Circ. Res. 2007; 100: 645–653.
77. Metzler B., Mair J., Lercher A., Schaber C., Hintringer F., Pachinger O. et al. Mouse model of myocardial remodelling after ischemia: role of intercellular adhesion molecule-1. Cardiovasc. Res. 2001; 49: 399–407.
78. Morgan E.N., Boyle E.M.Jr., Yun W., Griscavage-Ennis J.M., Farr A.L., Canty T.G.Jr. et al. An essential role for NF-kappaB in the cardioadaptive response to ischemia. Ann. Thorac. Surg. 1999; 68: 377–382.
79. Morishita R., Sugimoto T., Aoki M., Kida I., Tomita N., Moriguchi A. et al. In vivo transfection of cis element ‘decoy’ against nuclear factor-kappaB binding site prevents myocardial infarction. Nat. Med. 1997; 3: 894–899.
80. Murdoch C.E., Zhang M., Cave A.C., Shah A.M. NADPH oxidase-dependent redox signalling in cardiac hypertrophy, remodelling and failure. Cardiovasc. Res. 2006; 71: 208–215.
81. Nahrendorf M., Aikawa E., Figueiredo J.L., Stangenberg L., van den Borne S.W., Blankesteijn W.M. et al. Transglutaminase activity in acute infarcts predicts healing outcome and left ventricular remodelling: implications for FXIII therapy and antithrombin use in myocardial infarction. Eur. Heart J. 2008; 29: 445–454.
82. Nahrendorf M., Hu K., Frantz S., Jaffer F.A., Tung C.H., Hiller K.H. et al. Factor XIII deficiency causes cardiac rupture, impairs wound healing, and aggravates cardiac remodeling in mice with myocardial infarction. Circulation. 2006; 113: 1196–1202.
83. Nahrendorf M., Swirski F.K., Aikawa E., Stangenberg L., Wurdinger T., Figueiredo J.L. et al. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions. J. Exp. Med. 2007; 204: 3037–3047.
84. Nass R.D., Aiba T., Tomaselli G.F., Akar F.G. Mechanisms of disease: ion channel remodelling in the failing ventricle. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 2008; 5: 196–207.
85. Nian M., Lee P., Khaper N., Liu P. Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodelling. Circ Res 2004; 94: 1543–1553.
86. Nogae C., Makino N., Hata T., Nogae I., Takahashi S., Suzuki K. et al. Interleukin 1 alpha-induced expression of manganous superoxide dismutase reduces myocardial reperfusion injury in the rat. J. Mol. Cell. Cardiol. 1995; 27: 2091–2099.
87. Onai Y., Suzuki J., Kakuta T., Maejima Y., Haraguchi G., Fukasawa H. et al. Inhibition of IkappaB phosphorylation in cardiomyocytes attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury. Cardiovasc Res. 2004; 63: 51–59.
88. Opal S.M., Esmon C.T. Bench-to-bedside review: functional relationships between coagulation and the innate immune response and their respective roles in the pathogenesis of sepsis. Crit. Care. 2003; 7: 23–38.
89. Oyama J., Blais C. Jr., Liu X., Pu M., Kobzik L., Kelly R.A. et al. Reduced myocardial ischemia–reperfusion injury in toll-like receptor 4-deficient mice. Circulation. 2004; 109: 784–789.
90. Papadopoulos D.P., Economou E.V., Makris T.K. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor on collagenolytic enzyme activity in patients with acute myocardial infarction. Drugs Exp. Clin. Res. 2004; 30: 55–65.
91. Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction.Annu Rev Med 1995; 46: 455–466.
92. Rajavashisth T.B., Xu X.P., Jovinge S. et al. Membrane type 1 matrix metalloproteinase expression in human atherosclerotic plaques: Evidence for activation by proinflammatory mediators. Circulation. 1999; 99: 3103–3109.
93. Riad A., Jager S., Sobirey M., Escher F., Yaulema-Riss A., Westermann D. et al. Toll-like receptor-4 modulates survival by induction of left ventricular remodeling after myocardial infarction in mice. J. Immunol. 2008; 180: 6954–6961.
94. Rosenkranz S. TGF-beta1 and angiotensin networking in cardiac remodeling. Cardiovasc Res. 2004; 63: 423–432.
95. Seidman J.G., Pyeritz R.E., Seidman C.E. Genetic factors inmyocardial disease. Pathophysiology of heart failure. In: Libby P, Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, eds. Braunwald’s Heart Disease. A Textbook of Cardiovascular Medicine. 8th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2008. P. 111–123.
96. Shiomi T., Tsutsui H., Matsusaka H., Murakami K., Hayashidani S., Ikeuchi M. et al. Overexpression of glutathione peroxidase prevents left ventricular remodeling and failure after myocardial infarction in mice. Circulation. 2004; 109: 544–549.
97. Shishido T., Nozaki N., Yamaguchi S., Shibata Y., Nitobe J., Miyamoto T. et al. Toll-like receptor-2 modulates ventricular remodeling after myocardial infarction. Circulation. 2003; 108: 2905–2910.
98. Simpson D.M., Ross R. The neutrophilic leukocyte in wound repair: a study with antineutrophil serum. J. Clin. Invest. 1972; 51: 2009–2023.
99. Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metalloproteinases: influence on cardiac form and function. Physiol. Rev. 2007; 87: 1285–1342.
100. Squire I.B., Evans J., Ng L.L., Loftus I.M., Thompson M.M. Plasma MMP-9 and MMP-2 following acute myocardial infarction in man: Correlation with echocardiographic and neurohumoral parameters of left ventricular dysfunction. J. Card. Fail. 2004; 10: 328–333.
101. Sun Y. Myocardial repair/remodelling following infarction: roles of local factors. Cardiovasc Res 2009; 81: 482–490.
102. Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol. Rev. 1999; 79: 215–262.
103. Taegtmeyer H., Wilson C.R., Razeghi P., Sharma S. Metabolic energetics and genetics in the heart. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2005; 1047: 208–218.
104. Tanhehco E.J., Yasojima K., McGeer P.L., Washington R.A., Kilgore K.S., Homeister J.W. et al. Preconditioning reduces tissue complement gene expression in the rabbit isolated heart. Am. J. Physiol. 1999; 277: H2373–H2380.
105. Testa M., Yeh M., Lee P., Fanelli R., Loperfido F., Berman J.W. et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive heart failure due to coronary artery disease or hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 964–971.
106. Tillmanns J., Carlsen H., Blomhoff R., Valen G., Calvillo L., Ertl G. et al. Caught in the act: in vivo molecular imaging of the transcription factor NF-kappaB after myocardial infarction. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 342: 773–774.
107. Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., Oral H., Young J.B., Mann D.L. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 27: 1201–1206.
108. Tsutsui H., Kinugawa S., Matsushima S. Mitochondrial oxidative stress and dysfunction in myocardial remodelling. Cardiovasc Res 2009; 81: 449–456.
109. Tziakas D.N., Chalikias G.K., Parissis J.T. et al. Serum profiles of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor in patients with acute coronary syndromes. The effects of short-term atorvastatin administration. Int. J. Cardiol. 2004; 94: 269–277.
110. Vakeva A.P., Agah A., Rollins S.A., Matis L.A., Li L., Stahl G.L. Myocardial infarction and apoptosis after myocardial ischemia and reperfusion: role of the terminal complement components and inhibition by anti-C5 therapy. Circulation. 1998; 97: 2259–2267.
111. van Bilsen M., van Nieuwenhoven F.A., van der Vusse G.J. Metabolic remodeling of the failing heart: beneficial or detrimental? Cardiovasc. Res. 2009; 81: 420–428.
112. von Haehling S., Genth-Zotz S., Sharma R., Bolger A.P., Doehner W., Barnes P.J. et al. The relationship between age and production of tumour necrosis factor-alpha in healthy volunteers and patients with chronic heart failure. Int. J. Cardiol. 2003; 90: 197–204.
113. Weiser M.R., Williams J.P., Moore F.D.Jr., Kobzik L., Ma M., Hechtman H.B. et al. Reperfusion injury of ischemic skeletal muscle is mediated by natural antibody and complement. J. Exp. Med. 1996; 183: 2343–2348.
114. Weisman H.F., Bartow T., Leppo M.K., Marsh H.C.Jr., Carson G.R., Concino M.F. et al. Soluble human complement receptor type 1: in vivo inhibitor of complement suppressing post-ischemic myocardial inflammation and necrosis. Science. 1990; 249:146–151.
115. Williams J.P., Pechet T.T., Weiser M.R., Reid R., Kobzik L., Moore F.D.Jr. et al. Intestinal reperfusion injury is mediated by IgM and complement. J. Appl. Physiol. 1999; 86: 938–942.
116. Willis M.S., Schisler J.C., Portbury A.L., Patterson C. Build it up – Tear it down: Protein quality control in the cardiac sarcomere. Cardiovasc Res 2009; 81: 439–448.
117. Wilson E.M., Moainie S.L., Baskin J.M. et al. Region- and type-specific induction of matrix metalloproteinases in post-myocardial infarction remodeling. Circulation. 2003; 107: 2857–2863.
118. Zhang M., Alicot E.M., Chiu I., Li J., Verna N., Vorup-Jensen T. et al. Identification of the target self-antigens in reperfusion injury. J. Exp. Med. 2006; 203: 141–152.
119. Zhang M., Michael L.H., Grosjean S.A., Kelly R.A., Carroll M.C., Entman M.L. The role of natural IgM in myocardial ischemia–reperfusion injury. J. Mol. Cell. Cardiol. 2006; 41: 62–67.