Питання вкрай складні, тому й звернулись ми до одного з провід-них українських фахівців у цій царині — члена-кореспондента АМН України, доктора медичних наук, професора, завідуючої кафедрою медичної генетики НМАПО ім. П.Л. Шупика Наталії Горовенко, голов­ного спеціаліста МОЗ України з медичної генетики.

— Наталіє Григорівно, якими питаннями реально займається медична генетика на сьогодні, які першочергові завдання, можливості та перспективи цієї науки у світі та в Україні?

— Для початку пропоную пригадати основні визначення та поняття, які допоможуть нам краще розібратись у цьому питанні. Генетика — наука про спадковість та мінливість. Спадковість — генетично контрольований процес відтворення видових та індивідуальних морфофункціональних характеристик організму із покоління до покоління. Мінливість — процес виникнення нових властивостей організму під впливом змін у генетичному апараті та/або зовнішніх чинників. Саме поєднання генетичної стабільності та мінливості цих, на перший погляд, протилежних понять є головною умовою конструктивної сталості та еволюції того чи іншого виду. В свою чергу, предметом медичної генетики є визначення ролі спадковості в етіології, патогенезі, клінічному перебігу, прогнозі захворювань людини (спадкових та захворювань зі спадковою схильністю), а також вивчення спадково обумовлених реакцій організму на певні фактори середовища, в тому числі на ліки. Клінічна генетика займається прикладним застосуванням своїх досягнень в діагностиці, лікуванні, профілактиці захворювань людини. Спадкові захворювання, залежно від виду та рівня змін генотипу, можуть бути генними, хромосомними, геномними, мітохондріальними тощо. З кожним роком усе більше захворювань визнаються медичною наукою спадковими або хворобами зі спадковою схильністю до їх розвитку. Так, наприклад, встановлено, що причиною розвитку ідіопатичних кардіоміопатій, крім інтоксикації, інфекційних, ендокринних, метаболічних уражень, можуть бути або зміни мітохондріальних генів, або мутації в більше ніж тридцяти різних ядерних генах. Тобто схожі зміни фенотипу людини можуть бути викликані різними генетичними причинами, бути клінічними проявами того чи іншого спадкового дефекту. Зазвичай більшість суттєвих змін генотипу призводить до загибелі ембріона на ранніх етапах розвитку, смерті у перші роки життя, зниження життєздатності людського організму. Проте спадкові захворювання можуть проявлятись у будь-якому віці (наприклад, хорея Гентінгтона, хвороба Альцгеймера). На сьогодні основними напрямками розвитку та роботи медичної генетики є:

• розробка методів ранньої діагностики, ефективних засобів патогенетичної та симптоматичної терапії спадкових захворювань;
• медико-генетичне консультування майбутніх батьків з уточненням сімейного анамнезу, визначення генотипу та ступеня імовірності народження у них нащадків зі спадковими порушеннями;
• молекулярно-генетичні дослідження в клініці внутрішніх хвороб — вивчення генотипу пацієнта, встановлення причинно-наслідкового зв’язку між змінами генотипу та розвитком тієї чи іншої патології, вивчення патогенезу останньої;
• участь у створенні сучасних ефективних алгоритмів диспансеризації профільних пацієнтів;
• співпраця з мікробіологами та вірусологами задля спільного вивчення генотипів та особливостей репродукції та розповсюдження збудників інфекційних захворювань, а також розробка ефективних молекулярно-генетичних лабораторних методик виявлення цих мікроорганізмів;
• участь у різних генно-інженерних проектах.

Окремими новітніми напрямками для медичної генетики є дослідницько-виробнича діяльність — фармакогенетика та генна інженерія. Використання з терапевтичною метою стовбурових клітин людського організму також неможливе без участі медичної генетики. Може статись так, що скоро клініцисти та медичні генетики будуть співпрацювати майже в усіх галузях внутрішньої медицини.

Ну і, звичайно, ви не могли не чути, що профілактика та лікування багатьох захворювань, можливо, вже найближчим часом відбуватиметься шляхом штучної «корекції» відповідних генів. Однак щодо цього напрямку поки що існує більше запитань, ніж конкретних позитивних рішень та досягнень, а відповідні роботи мають лише науково-дослідницький характер. Причин, які унеможливлюють запровадження подібних радикальних «етіотропних» методик, поки що дуже багато.

— Тобто фрази про «вимкнення» чи «вирізання» фрагментів генотипу, які зумовлюють розвиток того чи іншого патологічного стану, поки що не мають конкретного практичного підґрунтя?

— Генотип людини — вкрай складна стабільна і водночас динамічна структура. Її «автор» — еволюція, а можливо, і не лише… ДНК — це не чистий записник, з якого можна вирвати чи навпаки, вклеїти сторінку, від чого його зміст не зміниться. Генотип — це Велика книга, і відсутність в ній хоча б одного речення може кардинально змінити зміст. Так само не можна вносити будь-які правки — маю на увазі теорію, що до спадкового матеріалу людини можна буде вбудовувати «корисні гени», які скоригують певні фізіологічні дефекти чи позбавлять організм від захворювання. Якщо подібне і стане можливим, то слід буде дуже добре подумати, перед тим як застосовувати цей метод на практиці. Повністю передбачити наслідки практично неможливо, будемо сподіватись, що відповідні дослідження принесуть людям лише користь. Тому про лікування пацієнта «генами» поки що не йдеться.

Світова генетика вже може розшифрувати геном конкретної людини, але при цьому роль більшості послідовностей нуклеїнових кислот та їх комбінацій залишається нез’ясованою. Більше того, часто генотип може проявитись у фенотипі лише під впливом тих чи інших факторів зовнішнього середовища. Це стосується і багатьох спадкових захворювань, які розвиваються лише за певних умов, на які можна впливати. Саме цей напрямок практичного застосування здобутків медичної генетики й є найбільш перспективним та практично спрямованим.

— Як конкретно виглядає застосування напрацювань медичної генетики в клініці внутрішніх хвороб?

— Кожен майбутній лікар ще в медичному виші повинен був вивчати предмет «медична генетика». Тому колегам має бути добре відомо про вітчизняну систему надання медико-генетичної допомоги. Одним з її завдань є консультативна допомога лікарям різних фахів, профілактика, діагностика та участь у лікуванні вродженої та спадкової патології у пацієнтів. У відповідних лабораторіях фахівці-генетики можуть дослідити генотип людини та його порушення, спеціалісти з медичної генетики шляхом вивчення даних лабораторних обстежень та сімейного (спадкового) анамнезу пацієнтів можуть визначити імовірність наслідування, умови клінічного прояву того чи іншого спадкового захворювання та його важкість. Медичний генетик разом з колегою-клініцистом може розробити принципи профілактики та лікування пацієнтів, графік їх диспансеризації, дасть поради щодо ризиків виникнення аналогічної патології у родині. Лікар у разі найменшої підозри у пацієнта спадкової патології — наявності характерних порушень фенотипу, нетипових проявів «класичних» захворювань, неефективності стандартної консервативної терапії, неадекватної відповіді на неї тощо — може і повинен направити його на консультацію до спеціалізованого закладу. Давайте нагадаємо колегам про організаційні рівні та структуру медико-генетичної допомоги в Україні.

І рівень

• Районні та міські медико-генетичні кабінети/консультації, які забезпечують активне виявлення осіб із підозрою на спадкову патологію та своєчасне скерування таких хворих на вищий рівень надання медико-генетичної допомоги.

ІІ рівень

• Обласні (міські) медико-генетичні центри (консультації), які створюються в усіх обласних містах, у Києві та Севастополі й покликані координувати зусилля районних медико-генетичних кабінетів.

В обласних (міських) медико-генетичних центрах (консультаціях) здійснюються заходи з профілактики, діагностики та лікування вродженої та спадкової патології у пацієнтів, направлених з міжрайонних медико-генетичних кабінетів.

Обласні медико-генетичні центри (консультації) створюються на базі обласних (міських) лікарень, діагностичних центрів.

ІІІ рівень

• Спеціалізовані медико-генетичні центри, які створюються на базі обласних медико-генетичних центрів і надають спеціалізовану медико-генетичну допомогу населенню за визначеними напрямками.

• Високоспеціалізована медико-генетична допомога надається в профільних інститутах АМН та МОЗ України.

Окрім діагностичної та прогностичної функції медична генетика допомагає запобігти або мінімізувати ступінь клінічних проявів деяких спадкових захворювань. Річ у тім, що чимало спадкових хвороб проявляються клінічно лише за певних умов, під впливом певних факторів зовнішнього середовища. Раннє виявлення таких спадкових захворювань допомагає сформувати правильну профілактичну та терапевтичну тактику. Бажаєте приклад?

Гемолітична анемія, зумовлена вродженим дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, — спадкове захворювання, асоційоване з Х-хромосомою, тому на нього хворіють чоловіки. Дебют захворювання у вигляді гострого гемолітичного кризу можливий у будь-якому віці. Хвороба дає про себе знати після прийому певних ЛЗ (сульфаніламідів, нестероїдних протизапальних засобів тощо) чи вживання у їжу кінських бобів. Якщо у пацієнта вчасно діагностувати цю хворобу, застерегти його від прийому деяких ЛЗ та кінських бобів, обов’язково прописати цю інформацію в його персональних медичних документах, визначити графік диспансеризації, можна взагалі запобігти клінічному розвитку цієї нозології й людина може прожити все життя практично здоровою.

Інша спадкова патологія — хвороба Вільсона – Коновалова — характеризується вродженим порушенням обміну міді в організмі. Мідь поступово накопичується в гепатоцитах, скелетних м’язах, нейроцитах головного мозку. Перші клінічні прояви цього захворювання дебютують у другій декаді життя пацієнта. Клінічна картина характеризується екстрапірамідними порушеннями та ураженням печінки. Вважається, що близько 5% всіх неінфекційних гепатитів зумовлені саме хворобою Вільсона – Коновалова. Якщо не проводити адекватної терапії, хворий у 20- чи 30-річному віці вже може стати інвалідом. При ранній діагностиці можна вчасно призначити Д-пеніциламін та спеціальну дезінтоксикаційну терапію для виведення надлишку міді з організму. Правильне лікування та дієта є запорукою того, що ця хвороба буде позбавлена патогенетичної основи для розвитку і хворий матиме хороші шанси на високу якість життя.

При хворобі Гоше — лізосомній хворобі накопичення — важливо якомога раніше розпочати замісну ферментну терапію, що значно покращує якість та продовжує тривалість життя пацієнтів. Звісно, це також важливо за умови ранньої біохімічної та молекулярно-генетичної діагностики цього захворювання.

Окремо необхідно згадати про новий напрямок медичної генетики, який вивчає захворювання зі спадковою схильністю. До них належить основна маса внутрішніх хвороб, психічні, онкологічні, більшість професійних захворювань, деякі інфекційні хвороби (зокрема туберкульоз). Ці захворювання виникають за наявності генетичного компонента (певних, інколи непатологічних змін у багатьох генах) у взаємодії з впливом факторів зовнішнього середовища. Вивчення співвідносної ролі генетичного та середовищного компонентів дозволяє інакше розцінити причини виникнення артеріальної гіпертензії, бронхіальної астми, пневмоконіозу тощо та розробити принципи ранньої (доклінічної) діагностики, більш ефективного, індивідуалізованого лікування і, головне, запобігти виникненню захворювання або надовго затримати період його маніфестації. Це означає, що медична генетика виводить сучасну медицину на рівень превентивної, персоніфікованої.

— Ви також згадували про фармакогенетику, генну інженерію та практику застосування стовбурових клітин людського організму…

— Так, до кожного з цих напрямків медичної науки безпосередньо причетна і медична генетика. Розглянемо один з новітніх напрямків сучасної медичної науки — фармакогенетику і фармакогеноміку — розділ медичної генетики, який вивчає індивідуальні особливості реакції людського організму на ЛЗ в залежності від характеристики окремих генів та геному. Фармакогенетика вивчає генетичні особливості пацієнта, що впливають на фармакодинаміку, фармакокінетику, біодоступність ЛЗ і, врешті-решт, визначають оптимальну дозу, ефективність, можливість розвитку побічної дії того чи іншого ЛЗ для даного пацієнта (зверніть увагу, що йдеться не про неефективність чи побічну дію власне ЛЗ, а про можливість такої дії цього ЛЗ у конкретної людини). На практиці це означає, що деяким пацієнтам фармакотерапія має призначатись суто індивідуально, а лікування за загальноприйнятими протоколами, алгоритмами та стандартами для них може виявитись не лише неефективним, а й шкідливим. Так, показана асоціація між наявністю деяких поліморфних варіантів генів, що кодують білки-транспортери ЛЗ, і небажаними наслідками фармакологічного впливу за наступними групами ЛЗ (для зручності цей матеріал наводимо у вигляді таблиць 1–3 — прим. авт.).

Проведення необхідних молекулярно-генетичних обстежень пацієнтів у будь-якому віці до застосування препарату дає змогу запобігти призначенню неефективних чи шкідливих препаратів, підібрати ефективну дозу, передбачити побічну дію ЛЗ.

— Чи є сенс усім пацієнтам, яким мають прописати зазначені вище ЛЗ, призначати відповідні молекулярно-генетичні обстеження?

— Якби від цього не було б реальної користі для пацієнтів, то у США такі дослідження не внесли б до переліку рекомендованих планових обстежень. Так, у США до інформації для пацієнтів щодо ЛЗ з відомим фармакогенетичним ефектом внесено відомості про необхідність проведення відповідного молекулярно-генетичного дослідження перед застосуванням препарату. Таке рішення було прийняте FDA (Food and Drug Administration — Управління з контролю за якістю харчових продуктів та лікарських засобів) — головним регуляторним органом. Це рішення у недалекому майбутньому може бути прийняте і в ЄС. В Україні поки що це питання перебуває на стадії обговорення.

— Усе, як завжди, залежить від наявності грошей?

— І не лише… Доступність сучасних молекулярно-генетичних обстежень для українських пацієнтів залежить від багатьох чинників. Якщо з визначенням каріотипу чи генотипу пацієнта проблем практично немає, то для проведення інших новітніх досліджень потрібне відповідне обладнання та обов’язково сертифіковані за міжнародними стандартами реактиви та самі лабораторії. З цим існують певні труднощі, тому більшість приватних лабораторій, які надають відповідні послуги, роблять забір матеріалу та направляють його на дослідження до закордонних сертифікованих лабораторій чи діагностичних центрів.

З іншого боку, не думаю, що й у багатих країнах місткі, специфічні чи вузьконаправлені молекулярно-генетичні обстеження будуть проводитись абсолютно усім пацієнтам. І річ не лише в раціональному витрачанні коштів. Змістовно інтерпретувати отримані дані й зробити висновки може лише медичний генетик, який, у разі потреби, потім з лікарем-клініцистом сформулює рекомендації та складе алгоритм подальших обстежень, лікувально-профілактичних заходів. Навіщо «перевантажувати» лікарів-практиків вкрай специфічними знаннями чи без нагальної потреби збільшувати кількість медичних генетиків, яким би насправді відводилась роль «дешифрувальників». Ці аспекти також потрібно враховувати, плануючи подальший розвиток системи медико-генетичної допомоги.

Поговоримо ще про один «виробничий» напрямок фармакогенетики — створення індивідуальних ЛЗ — для конкретного пацієнта, саме «під його захворювання». Наприклад, якщо визначити причину біохімічних порушень в уражених клітинах при певному захворюванні, можна шляхом спрямованого пошуку створити індивідуальний препарат-антагоніст, діюча речовина якого впливала б лише на хворі клітини. Саме тому такі препарати все частіше створюються та застосовуються в онкологічній практиці. Кожна пухлина має виняткові індивідуальні характеристики, тому й препарат може бути створено індивідуально для конкретного пацієнта. Однак поки що подібна практика лише починає застосовуватись в онкологічних клініках розвинених країн.

Також медична генетика причетна до отримання новітніх препаратів методами генної інженерії, коли в геном того чи іншого мікроорганізму штучно вбудовується ген людини, відповідальний за синтез певного білка чи ферменту. В результаті отримують мікроорганізм, який синтезує необхідні нам ферменти чи інші речовини. Таким шляхом, наприклад, створюють сучасні тромболітичні ЛЗ, рекомбінантні інтерферони, інсулін.

Ну й, нарешті, застосування в медичній практиці стовбурових клітин людського організму. Раніше вихідним матеріалом слугували лише людські ембріони. Наразі можна використовувати й аутотканини пацієнта — мезенхімальну буру жирову тканину. Застосування стовбурових клітин в різних галузях медицини дійсно демонструє ефективність та перспективу. Так, донецькі кардіохірурги отримали позитивний досвід із застосування стовбурових клітин в комплексній терапії інфаркту міокарда. Було помічено, що стовбурові клітини проникають до вогнища інфаркту, де відбувається їх подальша диференціація в міокардіоцити, клітини коронарних кровоносних судин та провідної системи з подальшим морфологічним та функціональним відновленням враженої ділянки. Однак про масштабне поширення подібної терапевтичної практики нам поки що нічого невідомо. Загалом, як висловився один відомий український вчений та лікар, скоро функція медичних працівників полягатиме лише у вирощуванні необхідних стовбурових клітин для конкретних пацієнтів та їх подальшій імплантації. Можливо, це перебільшено, але в будь-якому випадку чимало новітніх методів діагностики та лікування будуть так чи інакше пов’язані саме з досягненнями медичної генетики. Як показує час, рано чи пізно фантастика стає буденною практикою, головне, щоб усе нове було корисним та безпечним.

Бесіду вів Олександр Сіроштан, фото автора