При этом СД является ведущей причиной формирования терминальной стадии заболевания (47% всех новых случаев). В качестве второй наиболее важной причины возникновения терминальной стадии ХБП рассматривают АГ. В целом СД и АГ обнаруживают практически у 71% пациентов с ХБП — кандида­тов на проведение заместительной терапии. Гломерулопатия, гемобластозы и миелопролиферативные заболевания в струк­туре больных с ХБП составляют значительно меньшую часть [55]. Таким образом, с позиции клинической эпидемиологии повышения выживаемости пациентов с ХБП можно достичь за счет корректного лечения СД, АГ и внедрения эффективной системы ренопротекции.

Эпидемиологические аспекты ХБП

По данным Framingham Heart Study установлено, что снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) тесно ассоциируется с повышением риска кардиоваскулярной смерти в общей популяции [26, 36]. Вместе с тем необходимо отметить, что существенным ограничением Framingham Heart Study было небольшое количество совокупных васкулярных конечных точек в субпопуляции пациентов с исходной концентрацией креатинина в плазме крови, превышавшей 123 мкмоль/л [23], которое проявилось формированием статистически значимой тенденции к повышению кардиоваскулярной смертности только в когорте пациентов мужского пола [16]. Тем не менее у пациентов с терминальной почечной дисфункцией наблюдается почти 100-кратное повышение вероятности наступления смертельного исхода вследствие сердечно-сосудистых событий [66]. Аналогичные данные были получены C.A. Peralta et al. в 15-летнем обсервационном наблюдении за 7690 пациентами среднего возраста мужского пола [51]. Результаты многофакторного анализа показали, что в когорте больных с уровнем креатинина плазмы крови, превышающем 141 мкмоль/л, риск возникновения инсульта возрастал почти на 60% [81]. Кроме того, риск общей и кардиоваскулярной смерти, а также риск возникновения новых случаев ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин с уровнем креатинина в плазме крови, превышающем 141 мкмоль/л, на 20% выше, чем у пациентов с его нормальным уровнем. В исследовании Hoorn Study было убедительно продемонстрировано, что снижение СКФ уже на 5 мл/мин ассоциируется с повышением кардиоваскулярной смертности на 26%, которая остается стабильно высокой даже при коррекции прочих факторов риска [28]. Похожие данные были получены L. Ghiadoni et al., которые выявили удвоение величины кардиоваскулярной смерти, а также риска возникновения инсульта и сердечной недостаточности (СН) в популяции пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин [25].

Вместе с тем необходимо отметить, что приблизительно у 10–30% пациентов, имеющих высокий риск возникновения кардиоваскулярных событий, выявляется сниженная СКФ [81]. Причем большинство из них придерживается рекомендаций о модификации образа жизни и получает соответствующее медикаментозное лечение, что отчасти свидетельствует об эффективности такого подхода ведения больных. Особенно это касается пациентов с СД [41]. Но вопрос о возможности идентификации больных с высоким риском на основании мониторинга СКФ является спорным. Именно расчет суммарного кардиоваскулярного риска считается более предпочтительным для выбора оптимальной стратегии профилактики и лечения у этой категории больных. В то же время независимое влияние нарушения функции почек на прогноз также необходимо принимать во внимание.

Таким образом, в качестве основных причин, способствующих ухудшению клинических исходов в когорте пациентов с нефропатией любой этиологии, рассматриваются прежде всего АГ, коронарные события, возникновение и прогрессирование СН, инсульт и терминальная почечная недостаточность [8]. К тому же важная роль отводится кардиоваскулярным факторам риска, таким как гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ), повышение «жесткости» сосудистой стенки, утолщение интимо-медиального сегмента артерий, гипер- и дислипидемия, а также метаболическим нарушениям, которые могут иметь самостоятельное значение в прогрессировании кардиоваскулярных заболеваний и нефропатии любой этиологии [21].

Кроме того, частота встречаемости, выраженность и интенсивность влияния традиционных факторов риска может существенно меняться по мере прогрессирования дисфункции почек [75]. Так, АГ достаточно широко распространена в популяции пациентов с нефропатией и манифестирует уже на ранних стадиях болезни почек, тогда как гипертрофия ЛЖ — известный фактор риска возникновения СН и внезапной сердечной смерти — встречается у 30% пациентов со СКФ, равной 50–75 мл/мин, и у 50% — со СКФ менее 25 мл/мин [20, 37]. Гиперпаратиреоз и анемия начинают клинически себя проявлять при снижении СКФ менее 60 мл/мин и 30 мл/мин соответственно, тогда как в когорте больных с диабетической нефропатией манифестация анемического синдрома возможна и при более высоких значениях СКФ. Гипер- и дислипедимия являются атрибутом протеинурической стадии нефропатии, а дисфункция эндотелия артерий четко регистрируется уже на этапе альбуминурии.

Попытки сопоставить клинические исходы у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском в зависимости от нарушения функции почек предпринимались в ряде крупных рандомизированных клинических испытаний (РКИ), таких, к примеру, как HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [48]. Исследователи подвергли сравнительному анализу базу данных 980 пациентов с уровнем креатинина в плазме крови, равным 124–200 мкмоль/л, и 8307 пациентов с нормальными значениями этого показателя (менее 124 мкмоль/л). Оказалось, что суммарная частота возникновения кардиоваскулярной смерти, инфаркта миокарда и инсульта была на 47% выше в когорте пациентов с умеренным нарушением функции почек по сравнению с пациентами без такового (22,2% против 15,1%). При этом в каждом квартиле концентрации креатинина в плазме крови повышение кардиоваскулярного риска носило линейный характер. Исследователи отметили, что показатели кардиоваскулярной и общей смерти были выше у больных с документированным хроническим заболеванием почек. Кроме того, авторы исследования сопоставили клинические исходы (в условиях ретроспективного наблюдения) у пациентов с клиренсом креатинина более и менее 65 мл/мин (5888 и 3394 пациента соответственно). Оказалось, что в группе больных с нарушением функции почек частота васкулярных «твердых» конечных точек (vascular hard end points) была на 40% выше по сравнению с пациентами без почечной дисфункции независимо от наличия других факторов риска. Необходимо отметить, что исследователи предприняли попытку проанализировать клинические исходы у пациентов, принявших участие в РКИ HOPE, в том числе и в зависимости от наличия СД и диабетической нефропатии. Однако недостаточная мощность исследования стала препятствием для серьезных выводов. Тем не менее выявленная взаимосвязь кардиоваскулярной смертности даже с минимально выраженными нарушениями функции почек вне зависимости от наличия СД представляет исключительную важность [42].

Аналогичные данные были получены и в когорте пациентов с АГ. Впервые линейная зависимость между величиной кардиоваскулярной смерти и концентрацией креатинина в плазме крови у больных с АГ была установлена в РКИ HDFP (Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group). В этом испытании приняли участие 10 940 пациентов с АГ, 5,8% которых имели уровень креатинина в плазме крови, превышающий 132 мкмоль/л, а у 3,1% отмечали протеинурию [71]. Через пять лет наблюдения было достигнуто пятикратное различие в величине кардиоваскулярной смерти между группами больных с элевацией уровня креатинина в плазме крови и без таковой. Впоследствии удвоение риска наступления серьезных кардиоваскулярных событий и риска общей смерти при повышении уровня креатинина более 132 мкмоль/л было отмечено в РКИ HOT (Hypertension Optimal Treatment) [64] и MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) [22].

Иными словами, тесная взаимосвязь между альбуминурией/протеинурией и кардиоваскулярной смертностью как у пациентов с диабетической, так и недиабетической нефропатией была выявлена в многочисленных исследованиях [19, 80]. Причем в когорте больных с СД и микроальбуминурией величина кардиоваскулярной смерти была обычно в 2–4 раза выше, чем в общей популяции, а манифестация АГ способствовала прогрессивному росту вероятности наступления смертельного исхода более чем в 8 раз. Несомненно, в основе этого феномена лежат многофакторные механизмы (рис. 1), однако почечная дисфункция сама по себе может оказывать независимое влияние на клинические исходы [63].

Так, на рис. 2 показана структура популяции пациентов с СД 2-го типа и ХБП. Обращает на себя внимание тот факт, что за один год наблюдения количество пациентов с терминальной почечной недостаточностью увеличилось более чем вдвое, и преимущественно за счет когорты больных с СД 2-го типа.

Таким образом, наиболее серьезным фактором риска относительно возникновения и прогрессирования ХБП является СД. При этом значение других факторов, таких как АГ, гипер- или дислипидемия, СН и атеросклероз, не умаляется. Вместе с тем в масштабе популяции вероятность манифестации диабетической нефропатии у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском значительно выше, а прогноз существенно хуже, чем у пациентов с ХБП иной этиологии, в том числе и воспалительной.

Реноваскулярный континуум

Концепция патофизилогически неразрывно связанной последовательности кардиоваскулярных событий — так называемый, кардиоваскулярный континуум — была предложена V. Dzau и E. Braunwald в 1991 г. [21]. В рамках этих представлений возникающие сердечно-сосудистые события рассматриваются не только как результат влияния факторов риска, но и как необходимый атрибут самопрогрессирования индуцированного ими кардиоваскулярного заболевания. Впоследствии эта концепция была распространена и на заболевания почек, тем более что многие факторы риска и интегральные патофизиологические механизмы, лежащие в основе формирования и прогрессирования нефропатий, оказались сходными с опосредующими эволюцию любого кардиоваскулярного заболевания [20, 36, 66]. К последним относятся: метаболические нарушения, дисфункция эндотелия сосудов, АГ, гипер- и дислипидемия [51], вовлекающиеся в процессы формирования гломерулосклероза, тубулоинтерстициальных поражений и ренальной ангиопатии [8]. Указанные взаимосвязи в патофизиологическом отношении являются настолько тесными, что многие клинические признаки заболеваний почек рассматриваются как маркеры кардиоваскулярного риска [27]. Так, микроальбуминурия представляет собой не только ранний признак нефропатии, но и является прекурсором дисфункции эндотелия артерий [25], которая в свою очередь идентифицирована как один из важнейших факторов кардиоваскулярного риска [48]. Более того, в РКИ PREVEND (The Prevention of REnal and Vascular ENd-stage Disease) была показана высокая прогностическая ценность альбуминурии в отношении общей смертности в общей популяции [29]. Было замечено, что даже микроальбуминурия (10–20 мкг/мин), которая могла бы рассматриваться как вариант нормы, уже ассоциировалась с более высоким риском наступления смертельного исхода по сравнению с таковым в популяции.

Постулируется, что первым признаком нефропатии является микроальбуминурия (экскреция альбумина в пределах 30–299 мкг/мин), которая опосредует гломерулярные и тубулярные поражения, приводящие к снижению СКФ. Все это ассоциируется с повышением суточной потери белка с мочой (более 300 мкг/мин) и повышением концентрации креатинина в плазме крови. Прогрессирование нефропатии ассоциируется со снижением СКФ и на стадии терминальной почечной дисфункции требует проведения заместительной терапии (трансплантация почек или диализ), при невозможности выполнения которой наступает смертельный исход. Тем не менее уже на стадии микроальбуминурии при высоком соотношении альбумин/креатинин мочи (≥17 мг/г у мужчин и ≥25 мг/г у женщин) частота возникновения кардиоваскулярных событий в три раза выше, чем в общей популяции [15]. У этих пациентов основной причиной смерти являются кардиоваскулярные события, возникающие фактически еще до развития терминальной почечной недостаточности [17, 69, 84]. Многие авторы отмечают, что модификация факторов риска и стратегия эффективной органопротекции у пациентов с кардиоваскулярными и ренопаренхиматозными заболеваниями даже на этапе терминальной почечной недостаточности практически совпадают [1, 77, 85]. Это в основном связано с представлениями об избыточной активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС) как мессенджере, опосредующем большинство из неблагоприятных нейрогуморальных воздействий.

Традиционно принято считать, что ангиотензин II реализует практически все патофизиологические эффекты, ассоциированные с избыточной активацией РАС, в отношении органов и тканей. Гипотеза о центральной роли ангиотензина II в модуляции клинических исходов у пациентов с кардио- и реноваскулярными заболеваниями нашла свое подтверждение в многочисленных РКИ, продемонстрировавших возможность улучшения ближайшего и отдаленного прогноза, ограничения и реверсии поражения органов-мишеней посредством реализации хронической блокады РАС [20]. Последнюю часто рассматривают в неразрывной связи с брадикининзависимыми процессами, частично модулирующими благоприятное влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II). Основанием для подобного заключения стали результаты специально спланированных РКИ, посвященных оценке эффективности блокаторов РАС у пациентов высокого кардио- и реноваскулярного риска.

Результаты клинических исследований, основанных на длительном применении различных антигипертензивных стратегий у пациентов с высоким риском возникновения терминальной почечной недостаточности, дали возможность прийти к весьма противоречивым выводам. Например, диуретики способны повышать [82], а ингибиторы АПФ — снижать [52] риск возникновения тяжелой почечной недостаточности.

Учитывая тот факт, что основной причиной наступления смертельного исхода в когортах больных с нефропатией любой этиологии являются васкулярные события, исследователей прежде всего интересовал вопрос о том: смогут ли ингибиторы АПФ и АРА II оказывать клинически значимое воздействие на частоту возникновения неблагоприятных событий (васкулярные конечные точки), а также на продолжительность додиализного периода и потребность в проведении заместительных процедур, включая трансплантацию почек. Последующие исследования в целом завершились благоприятно для блокаторов РАС, хотя некоторые неразрешенные вопросы до сих пор продолжают волновать исследователей. В любом случае в когорте пациентов с высоким кардиоваскулярным риском при применении ингибиторов АПФ и АРА II удалось добиться существенного снижения как частоты встречаемости нефропатии, так и риска наступления васкулярных событий, ассоциированных со снижением СКФ. Так, по данным РКИ VALIANT (VALsartan In Acute myocardial iNfarction Trial), в котором приняли участие 14 527 пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным СН, нарушение функции почек с СКФ ≥75 мл/мин/1,73 м2 сопровождалось достоверным повышением риска наступления смертельного исхода или комбинированной твердой конечной точки (кардиоваскулярная смерть плюс повторный инфаркт миокарда плюс СН, инсульт или остановка сердечной деятельности) [2]. В когорте больных с СКФ <81 мл/мин/1,73 м2 на каждые 10 единиц снижения этого показателя шанс наступления смертельного исхода или нефатального кардиоваскулярного события увеличивался на 1,1 (95% ДИ 1,08–1,12).

Результаты РКИ INSIGHT (The International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment) показали, что более тяжелая почечная дисфункция, ассоциированная с протеинурией или элевацией уровня креатинина в плазме крови, является потенциальным фактором риска возникновения первичного инфаркта миокарда [17]. Впоследствии в РКИ RENAAL (Reduction in Endpoints in Non-insulin dependent diabetes mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan) удалось продемонстрировать непосредственную взаимосвязь между выраженностью протеинурии и кардиоваскулярными клиническими исходами у пациентов с СД. Так, комбинированная кардиоваскулярная конечная точка в когорте больных с протеинурией, превышавшей 3 г/сут, встречалась в 1,92 раза чаще (95% ДИ 1,54–2,38) [17]. Оказалось, что частота возникновения каких-либо сердечно-сосудистых событий у больных с нефропатией на протяжении всего периода наблюдения составила 40%, тогда как в когорте пациентов без поражения почек — всего 13,3% [68].

Кроме того, ингибиторы АПФ оказались эффективными как на ранних этапах формирования диабетической нефропатии [14], так и на поздних стадиях реноваскулярного континуума [11, 38, 79]. Более того, в когорте пациентов с СД 1-го типа и АГ было установлено, что их выживаемость после манифестации диабетической нефропатии повышалась в среднем с 5 до 21 года при условии, что антигипертензивная терапия проводилась с помощью ингибиторов АПФ [4].

Ретроспективный анализ результатов РКИ ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) выявил различия в клинической эффективности ингибитора АПФ лизиноприла и блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) амлодипина по сравнению с хлорталидоном в отношении частоты возникновения терминальной почечной недостаточности или снижения СКФ более чем на 50% от исходного уровня [56]. Однако необходимо отметить, что ALLHAT не было специально спланированным испытанием, посвященным оценке ренальных исходов, а более 50% всех пациентов, включенных в группу ингибитора АПФ, не получали рекомендованной дозы лизиноприла [57]. Исследователи не представили данных о выраженности альбуминурии/протеинурии на момент скрининга пациентов; анализ причин возникновения и прогрессирования почечной недостаточности также не производился. После рассмотрения результатов ALLHAT было принято решение о невозможности использования полученных данных при обсуждении различий в ренальной эффективности использовавшихся стратегий лечения [35].

Основываясь на результатах проведенного метаанализа, J.P. Casas et al. пришли к выводу, что улучшение ренальных клинических исходов в РКИ с использованием ингибиторов АПФ и АРА II, вероятно, связано с антигипертензивным эффектом этих лекарственных средств [13]. Наоборот, в когорте больных с СД дополнительный ренопротекторный эффект, реализующийся при блокаде РАС, может быть непосредственно не связан с антигипертензивным потенциалом обеих стратегий лечения. Вместе с тем необходимо отметить, что в этом и некоторых подобных исследованиях доминировали результаты ретроспективного анализа РКИ ALLHAT. Тем не менее даже они подтвердили тот факт, что блокада РАС превосходит эффект плацебо относительно ренопротекторных свойств, хотя и связанных с различиями в контроле за величиной АД. При этом под термином «плацебо», очевидно, следует понимать стандартную антигипертензивную терапию. В предшествующем метаанализе T.H. Jafar et al., не включив результаты РКИ ALLHAT, показали, что хроническая блокада РАС дает возможность добиться ренопротекции дополнительно к антигипертензивному эффекту [31]. Однако хорошо известно, что на результаты метаанализа может повлиять качество объединяемых данных, в связи с чем такое исследование не будет иметь никаких преимуществ перед специально спланированным РКИ [34]. Поэтому к результатам метаанализа приходится относиться критически. В качестве иллюстрации можно привести данные, полученные в ходе популяционного исследования в Канаде [72]. Оно было основано на регистре выписки препаратов, включая антидиабетические и антигипертензивные лекарственные средства (ЛС), с 1982 по 1986 г. В когорте из 6102 больных, наблюдение за которыми завершилось к концу 1997 г., терминальная почечная недостаточность возникла у 102 пациентов, из них 21 получал ингибиторы АПФ как минимум на протяжении трех последних лет. Анализируя результаты исследования, авторы не обнаружили снижения риска манифестации терминальной почечной недостаточности в когорте больных с СД 2-го типа, получавших ингибиторы АПФ. Напротив, использование этого класса ЛС ассоциировалось с повышением риска возникновения V стадии ХБП (относительный риск (ОР) 2,5; против диуретика). Несмотря на существование значительных статистических ограничений, эти факты также следует принимать во внимание.

В 10-м, декабрьском, выпуске журнала The Lancet за 2006 г. были опубликованы результаты метаанализа J.P. Casa et al., свидетельствующие о неоднозначном влиянии ингибиторов АПФ и АРА II на выживаемость почки и прогноз у этой категории больных [12]. Исследователи составили достаточно обширную базу данных, посвященную влиянию антигипертензивных ЛС на прогрессирование заболеваний почек, включающую сведения о 127 плацебо-контролируемых РКИ со средней продолжительностью 4,2 года, завершенных к началу 2005 г. Первичной конечной точкой, которую предполагалось оценивать, были удвоение концентрации уровня креатинина в плазме крови и/или конечная стадия заболевания почек. Под последней подразумевали необходимость проведения диализа или трансплантации почки. В качестве вторичных конечных точек рассматривали клинические исходы, динамику уровня креатинина в плазме крови, альбуминурии и СКФ. Анализ полученных результатов показал, что ОР возникновения первичной конечной точки при применении ингибиторов АПФ или АРА II по сравнению с другими классами антигипертензивных ЛС составил 0,71 (95% ДИ 0,49–1,04), а ОР возникновения конечной стадии заболевания почек был существенно ниже — 0,87 (95% ДИ 0,75–0,99). Для когорты больных с диабетической нефропатией ОР возникновения первичной конечной точки при назначении ингибитора АПФ или АРА II был равен 1,09 (95% ДИ 0,55–2,15). При этом ОР манифестации конечной стадии заболевания почек был равен 0,89 (95% ДИ 0,74–1,07). По данным 13 РКИ ингибиторы АПФ и АРА II оказывали сопоставимое влияние как в отношении достижения целевых уровней АД, так и снижения риска возникновения конечной стадии заболевания почек (р=0,04). В 11 РКИ ингибиторы АПФ и АРА II не имели преимуществ перед другими антигипертензивными ЛС по способности предотвращать удвоение концентрации креатинина в плазме крови (р=0,07). При этом достоверных отличий в антигипертензивном эффекте различных стратегий лечения задокументировано не было. Анализ совокупной базы данных результатов 38 РКИ показал отсутствие дополнительного положительного влияния ингибиторов АПФ и АРА II (по сравнению с прочими антигипертензивными ЛС) на элевацию концентрации креатинина в плазме крови, СКФ и манифестацию конечной стадии заболевания почек у пациентов с диабетической нефропатией. Вместе с тем у пациентов с СД при применении ингибиторов АПФ и АРА II было обнаружено небольшое, но достоверное снижение экскреции альбумина с мочой (р=0,001). Данные 61 РКИ показали отсутствие каких-либо преимуществ этих классов антигипертензивных ЛС относительно способности сохранять величину СКФ. Кроме того, в РКИ с применением ингибиторов АПФ и АРА II против плацебо была обнаружена тесная корреляция между степенью снижения АД и снижением риска возникновения конечной стадии заболевания почек, а также уменьшением выраженности протеинурии. Необходимо отметить, что авторы метаанализа неоднократно акцентировали внимание на существовании обратной зависимости между количеством вовлеченных в испытание пациентов и положительным ренопротекторным эффектом ингибиторов АПФ и АРА II.

Исследователи пришли к выводу, что благоприятное влияние ингибиторов АПФ и АРА II в отношении почечной выживаемости, скорее всего, опосредуется их антигипертензивным эффектом. Кроме того, у пациентов с диабетической нефропатией дополнительные ренопротекторные свойства этих классов ЛС, не ассоциируемые с антигипертензивным эффектом, остаются недоказанными. В этой связи, несмотря на некоторые ограничения, касающиеся качества статистической обработки данных, авторы метаанализа считают оправданным назначение ингибиторов АПФ и АРА II в целях ренопротекции, поскольку эти ЛС хотя и имеют относительно высокую стоимость, но дают возможность достигать должных уровней АД у значительного количества пациентов, хорошо переносятся и достаточно безопасны.

Хроническая блокада РАС и диабетическая нефропатия

На существование антипротеинурического эффекта у ингибиторов АПФ в когорте больных с СД 2-го типа и тяжелой почечной недостаточностью впервые указали Y. Taguma et al. (1985 г.) [73]. Впоследствии S. Björck et al. (1992) [10], основываясь на результатах клинических исследований, высказали предположение, что ренопротекторный эффект ингибиторов АПФ может быть реализован вне непосредственной связи с их антигипертензивным потенциалом. Однако эти представления первоначально касались исключительно пациентов с диабетической нефропатией. Так, в РКИ Collaborative Study Group, к которому были привлечены больные с СД 1-го типа в сочетании со сниженной почечной функцией, был подтвержден факт снижения риска проведения заместительной терапии (трансплантация почек или диализ) или наступления смерти при использовании ингибиторов АПФ [38]. Аналогичные данные были получены и в отношении пациентов с СД 2-го типа в сочетании с микроальбуминурией при применении АРА II ирбесартана в РКИ IRMA-2 (IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria) [59]. Однако основным достижением РКИ IRMA-2 было доказательство того факта, что ренопротекторный эффект АРА II может носить дозозависимый характер [58]. В этом РКИ приняли участие больные с диабетической нефропатией, получавшие ирбесартан в ранжированных суточных дозах 150 мг (n=195) и 300 мг (n=194) или плацебо (n=201) [49]. Анализ полученных данных показал, что через два года наблюдения прогрессирование нефропатии отмечалось у 5,2 и 9,7% пациентов, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут (снижение ОР 79% против плацебо) и 150 мг/сут (снижение ОР 39% против плацебо) соответственно, по сравнению с 14,9% больных, в лечении которых использовали плацебо. Впоследствии при проведении субисследования в рамках IRMA 2 K. Rossing et al. представили доказательства существования дополнительного ренопротекторного потенциала АРА II, непосредственно не связанного с его антигипертензивным эффектом [58].

При изучении возможностей ирбесартана у больных с манифестной нефропатией, развившейся вследствие СД 2-го типа, в рамках 2,6-летнего РКИ IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial) было установлено достоверное 20% снижение частоты возникновения комбинированной конечной точки (удвоение концентрации креатинина в плазме крови плюс терминальная почечная недостаточность или смерть) в группе ирбесартана по сравнению с плацебо (стандартная антигипертензивная терапия), а также снижение ОР неблагоприятного исхода на 23% по сравнению с БМКК амлодипином [39]. При этом авторы обратили внимание на сопоставимость антигипертензивного потенциала ирбесартана и амлодипина. Вместе с тем последующий анализ базы данных этого испытания выявил более чем двукратное различие в величине риска возникновения первичной конечной точки в когортах больных с систолическим АД выше 149 мм рт. ст. и ниже 143 мм рт. ст. независимо от стратегии лечения [54]. Тем не менее частота достижения твердой конечной точки в группе ирбесартана была достоверно ниже по сравнению с другими ветвями исследования. Это дало возможность авторам РКИ утверждать, что ирбесартан способен проявлять прямой ренопротекторный эффект, отличный от опосредованного с помощью достижения адекватного контроля над величиной АД.

Смежные данные удалось получить и в ходе крупного РКИ RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) (средняя продолжительность наблюдения — 3,4 года), в котором АРА II лозартан способствовал достоверному 16% снижению частоты встречаемости такой же конечной точки, как и в предыдущем испытании, по сравнению с традиционной антигипертензивной терапией [11]. Авторы РКИ RENAAL отметили, что ранний ответ на проводимую терапию в виде реверсии протеинурии является хорошим прогностическим маркером улучшения клинических исходов. Так, уже через 6 мес терапии лозартаном было достигнуто 50% снижение альбуминурии, что привело к снижению риска возникновения твердой клинической конечной точки к исходу 4-го года наблюдения на 36%, а частоты манифестации терминальной почечной недостаточности — на 45% [18]. Результаты РКИ RENAAL также подтвердили, что терапевтическая стратегия, направленная на ограничение прогрессирования нефропатии, является эффективным инструментом для улучшения кардиоваскулярных клинических исходов. При этом снижение альбуминурии на 50% в течение 6 мес дает возможность снизить кардиоваскулярный риск на 18%, а риск возникновения СН — на 27%.

Основываясь на положительных результатах РКИ IRMA 2, IDNT, RENAAL, ведущие регулирующие организации FDA (США) и EMEA (Европейский союз) разрешили использовать ирбесартан и лозартан для ренопротекции в рутинной клинической практике у пациентов с СД, что нашло свое отражение в клинических рекомендациях. Несколько позднее способность снижать выраженность микроальбуминурии была продемонстрирована еще одним представителем класса сартанов — вальзартаном — в РКИ MARVAL (MicroAlbuminuria Reduction with VALsartan) [80]. В это испытание были включены больные с СД 2-го типа, документированной нефропатией и мягкой или умеренной АГ (либо нормальными цифрами АД). Результаты РКИ показали, что АРА II вальзартан в дозе 80 мг/сут в течение 24 нед лечения способствовал снижению микроальбуминурии на 92% (95% ДИ 81,7–103,7%), тогда как амлодипин снижал этот показатель только на 56% (95% ДИ 49,6–63,0%). Авторы отметили, что способность обеих стратегий лечения относительно снижения альбуминурии была сопоставимой в когортах больных с АГ и без таковой. Дозозависимый характер ренопротекторных свойств (в диапазоне доз 4–64 мг/сут) был обнаружен и у кандесартана [67].

Интересно, что данные, полученные в специально спланированных РКИ, касающиеся эффективности ингибиторов АПФ в подобной популяции, чрезвычайно ограничены. Так, в субисследовании HOPE — MICRO-HOPE (MIcroalbuminuria, Cardiovascular and Renal Outcomes) в качестве вторичной конечной точки использовали показатель манифестации нефропатии в когорте больных с СД 2-го типа. Ингибитор АПФ рамиприл оказался способным достоверно снижать частоту встречаемости вторичной конечной точки на 22% [84].

В целом популяция пациентов с диабетической нефропатией является почти идеальной для достижения наиболее оптимального эффекта от применения блокаторов РАС относительно улучшения клинических исходов и отдаленного прогноза.

Предотвращение прогрессирования нефропатии на ранних стадиях реноваскулярного континуума

Ренопротекторные свойства ингибиторов АПФ у пациентов с недиабетической нефропатией впервые были изучены в РКИ REIN (Ramipril-Efficacy-In-Nephropathy) [61, 62]. В качестве первичной конечной точки использовали показатель СКФ, а вторичной — суточную протеинурию, липидный профиль, показатель частоты возникновения терминальной почечной недостаточности и кардиоваскулярные события. Продолжительность наблюдения в плацебо-контролируемой фазе исследования составила два года, в открытой — три. В РКИ участвовали 352 пациента, из которых у 186 величина суточной протеинурии составляла 1–2,9 г/сут (1-я подгруппа), а у 166 больных — более 3 г/сут (2-я подгруппа). В качестве лечебного режима в обеих фазах РКИ использовали рамиприл (начиная с 1,25 мг/сут с последующим титрованием дозы каждые 2 нед до достижения 5 мг/сут) или плацебо.

Анализ полученных данных показал, что у 3 из 117 больных во 2-й подгруппе наблюдали увеличение СКФ, при этом средняя частота снижения этого показателя в группе рамиприла в целом была достоверно ниже, чем в группе плацебо (0,53 мл/мин в месяц против 0,88 мл/мин в месяц соответственно; p=0,03). Выраженность протеинурии к первому месяцу терапии снижалась наиболее значимо в группе рамиприла (p<0,01) и оставалась таковой до конца исследования. Напротив, в группе плацебо не было зарегистрировано статистически значимых изменений этого показателя. Потребность в проведении процедур трансплантации почек или диализа, а также случаи удвоения концентрации креатинина в плазме крови были достоверно ниже в группе рамиприла (p=0,02). Вместе с тем адекватность контроля за величиной АД, а также общая частота кардиоваскулярных событий в обеих группах наблюдения была сопоставимой. Однако средняя частота снижения СКФ была более выражена в группе плацебо. Авторы обратили внимание на тот факт, что в обеих подгруппах больных, получавших рамиприл, темп снижения СКФ был сопоставим и не зависел от исходной величины протеинурии. Исследователи установили, что эволюция нефропатии до терминальной почечной недостаточности (ОР 2,72; p=0,01), а также прогрессирование протеинурии (ОР 2,40; p=0,005) носили более значимый характер в группе плацебо по сравнению с группой активного лечения. В целом выраженность протеинурии под влиянием терапии рамиприлом снизилась на 13%, а в группе плацебо повысилась на 15% (p=0,003). Авторы пришли к выводу, что рамиприл обладает клинически значимыми ренопротекторными свойствами. Впоследствии появились сведения о том, что применение ингибиторов АПФ может способствовать прекращению альбуминурии в когорте больных с диабетической нефропатией [60]. Так, в РКИ BENEDICT (BErgamo NEphrologic DIabetes Complications Trial) было проведено сопоставление эффективности ингибитора АПФ трандолаприла с недигидропиридиновым производным БМКК верапамилом. Через 3,6 года наблюдения в когорте из 1204 больных с СД 2-го типа трандолаприл продемонстрировал преимущества перед БМКК верапамилом по способности снижать выраженность суточной альбуминурии (р=0,01) [9].

Появление доказательств существования ренопротекторных свойств у ингибиторов АПФ инициировало проведение РКИ, целью которых была проверка гипотезы о возможности предотвращения возникновения и замедления прогрессирования нефропатии с помощью АРА II. Это имело серьезное клиническое значение, поскольку профиль безопасности АРА II представлялся исследователям близким к идеальному. К моменту планирования ключевых испытаний, посвященных данному вопросу, АРА II больше рассматривали как альтернативу ингибиторам АПФ при непереносимости или наличии противопоказаний к их назначению. Кроме того, прямых сравнительных исследований клинической эффективности различных представителей АРА II у пациентов на разных этапах реноваскулярного континуума было явно недостаточно.

Наиболее крупным проектом, призванным внести ясность и понимание в данный вопрос, стало исследование PROTECTION, в рамках которого было проведено несколько РКИ. Так, в одногодичном исследовании VIVALDI (inVestigate the efficacy of telmIsartan versus Valsartan in hypertensive type 2 DIabetic patients with overt nephropathy) сравнивали ренопротекторные свойства АРА II тельмизартана (80 мг/сут) и вальзартана (160 мг/сут) у больных с СД 2-го типа [24]. Анализ полученных данных показал сопоставимость антипротеинурического эффекта обоих представителей этого класса ЛС (снижение суточной потери белка с мочой составило в среднем 33%). Вместе с тем исследователи указали на тот факт, что в группе вальзартана пациенты получали более мощную антигипертензивную терапию, поскольку ее дополнительное назначение разрешалось протоколом РКИ (по усмотрению врача). Еще в одном проекте — AMADEO (A trial to compare telMisartan 40 mg titrated to 80 mg versus losArtan 50 mg titrated to 100 mg in hypertensive type 2 DiabEtic patients with Overt nephropathy) — тельмизартан оказался эффективнее лозартана в плане снижения суточной протеинурии (29 и 20% снижение соответственно; р=0,03), несмотря на сопоставимую антигипертензивную мощность в обеих группах наблюдения [6]. Кроме того, необходимо отметить, что существуют доказательства, что ренопротекторное действие тельмизартана может носить четко выраженный дозозависимый характер. Так, в РКИ INNOVATION (INcipieNt to OVert: Angiotensin II receptor blocker, Telmisartan, Investigation On type 2 diabetic Nephropathy) препарат в дозах 80 и 40 мг/сут препятствовал манифестации нефропатии у 66 и 55% пациентов с СД 2-го типа соответственно [40]. Кроме того, тельмизартан в указанных дозах в течение одного года наблюдения способствовал полному регрессу альбуминурии у 21,2 и 12,8% пациентов соответственно (в группе плацебо — 1,2%; р <0,001). Авторы отметили относительную независимость ренопротекторных свойств тельмизартана от его антигипертензивного эффекта.

Прямое сопоставление ренопротекторных свойств АРА II тельмизартана (80 мг/сут) и ингибитора АПФ эналаприла (20 мг/сут) было проведено в РКИ DETAIL (Diabetics Exposed to Telmisartan And EnalaprIL) [7]. В этом испытании приняли участие 250 пациентов с диабетической нефропатией и документированной альбуминурией. Через пять лет наблюдения изменения СКФ и концентрации креатинина в плазме крови в группах тельмизартана (n=120) и эналаприла (n=130) оказались сопоставимыми. Авторы пришли к выводу, что обе стратегии лечения способствуют замедлению снижения СКФ, поскольку на момент завершения исследования средние значения этого показателя в обеих группах пациентов были достоверно ниже исходных. Еще в одном испытании TRENDY (Telmisartan versus Ramipril in renal Endothelial DYsfunction) исследователи сопоставили влияние ингибитора АПФ и АРА II на функцию эндотелия у пациентов с АГ [65]. В этот относительно небольшой проект было включено 96 пациентов с СД 2-го типа и мягкой или умеренной АГ (АД 140–180/90–110 мм рт. ст.), с нормо- или микроальбуминурией и СКФ более 80 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, критерии включения в РКИ соответствовали характеристикам ранних стадий реноваскулярного континуума. В качестве стратегий лечения использовали тельмизартан по 40 мг/сут или рамиприл по 5 мг/сут с последущим повышением доз обоих препаратов до 80 и 10 мг/сут соответственно. Исследователи пришли к выводу, что способность тельмизартана восстанавливать эндотелиальную функцию артерий превосходит таковую рамиприла. Это, в частности, отразилось и на снижении выраженности альбуминурии с 9,0 до 7,3 мг/сут в группе тельмизартана (р=0,022), тогда как изменения этого показателя в когорте больных, получавших рамиприл, не достигли уровня статистической значимости.

Таким образом, во многих РКИ был продемонстрирован положительный эффект проведения ренопротекторной терапии с помощью ингибиторов АПФ и/или АРА II. Однако большая часть из них (MARVAL, REINE, VIVALDI, DETAIL, AMADEO) основана на оценке так называемых «суррогатных» точек: динамика СКФ, величина альбуминурии/протеинурии, уровень АД, концентрация креатинина в плазме крови, его клиренс и др. Результаты, полученные в ходе этих исследований, свидетельствовали о высокой безопасности применения ингибиторов АПФ и АРА II у пациентов с различными стадиями ХБП и возможности достижения адекватного контроля величины АД с длительным сохранением СКФ (преимущественно на ранних стадиях реноваскулярного континуума). Однако для широкого внедрения в клиническую практику ренопротекторной терапии, основанной на использовании ингибиторов АПФ и АРА II, требовалось проведение специально спланированных РКИ с последующим анализом твердых конечных точек — частоты выживаемости и смертности от различных причин, а также частоты достижения V стадии ХБП. К настоящему времени завершено несколько таких проектов. Так, в РКИ AASK (Аfrican Аmerican Study of Kidney disease and hypertension) было включено 1094 пациента с АГ и нефропатией. Первичной конечной точкой было снижение СКФ ниже 50% или возникновение терминальной почечной дисфункции/смерти. Анализ результатов принято проводить без учета пациентов из группы амлодипина, вследствие досрочного прекращения этой ветви исследования по требованию Комитета экспертов по безопасности. Исследования ветвей проекта с рамиприлом и метопрололом были закончены в срок. Оказалось, что снижение ОР наступления первичной конечной точки у пациентов в группе рамиприла против метопролола составило 22% (95% ДИ 1–38%; р=0,04) [83]. Однако абсолютное количество твердых конечных точек в группе рамиприла составило почти 30% случаев. Это означает, что у 30% пациентов даже применение ингибитора АПФ в рекомендованной дозе не позволило сохранить им жизнь (табл. 1).

Все это потребовало проведения специально спланированных исследований, целью которых стало бы обоснование эффективности более глубокой хронической блокады РАС с помощью комбинации ЛС, влияющих на различные звенья этой системы.

Эффективность «двойной» блокады РАС

Результаты многих РКИ были в пользу гипотезы о благоприятном влиянии хронической блокады РАС на клинические исходы у пациентов с нефропатией любой этиологии, опосредованном ограничением прогрессирования почечной дисфункции на любом этапе реноваскулярного континуума. Причем рассматривались возможности реализации независимых от снижения системного АД ренопротекторных эффектов ЛС. Исследователи полагали, что более глубокая блокада РАС может быть достигнута с помощью различных подходов, включая комбинированное использование ингибиторов АПФ, АРА II, прямых ингибиторов ренина (ПИР) и антагонистов альдостерона в высокой дозе. Традиционной стала комбинация ингибитора АПФ и АРА II, хотя компоненты этой стратегии лечения могут быть и иными. В частности, в некоторых исследованиях уже тестировались потенциальные возможности комбинации ингибитора АПФ и ПИР, АРА II и ПИР, ингибитора АПФ и антагониста альдостерона.

«Двойная» блокада РАС: ингибиторы АПФ и АРА II

Впервые доказательства эффективности такого агрессивного подхода в целях предотвращения снижения функции почек в когорте больных с СД были представлены после завершения РКИ CALM (Candesartan And Lisinopril Microalbuminuria) [44]. Оказалось, что в группе комбинированной терапии (кандесартан плюс лизиноприл) отмечалось достоверное снижение индекса альбумин/креатинин мочи по сравнению с монотерапией кандесартаном (р=0,003) и лизиноприлом (р=0,005). Кроме того, исследователи обнаружили, что в группе комбинированной терапии снижение уровня АДдиаст (на 16,3 мм рт. ст.) было достоверно выше (р≤0,05), чем при изолированном использовании каждого из этих ЛС (на 10,4 мм рт. ст. в группе кандесартана и 10,7 мм рт. ст. в группе лизиноприла). Таким образом, оказалось невозможным установление клинического значения ренопротекторных свойств комбинации ингибитора АПФ и АРА II, не зависящих от степени снижения системного АД.

Позднее в ряде исследований такие доказательства были представлены. Так, комбинация тельмизартана (80 мг/сут) и лизиноприла (20 мг/сут) способствовала более выраженному и достоверному снижению протеинурии по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов [70]. Интересно, что повышение дозы тельмизартана с 80 до 160 мг/сут в когорте 78 больных с мягкой и умеренной АГ в сочетании с недиабетической нефропатией в большей степени препятствовало снижению СКФ в течение 18 мес наблюдения [3]. При этом двукратный прием препарата не оказывал дополнительного влияния на качество контроля за величиной системного АД, но приводил к более выраженному снижению суточной протеинурии.

В РКИ COOPERATE (COmbination treatment Of angiotensin II recePtor blockER and AngioTensin-converting Enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease) тестировали гипотезу о том, что комбинация АРА II лозартана и ингибитора АПФ трандолаприла будет эффективной относительно снижения риска манифестации почечной недостаточности у пациентов с недиабетической нефропатией [45]. В этом сравнительно небольшом испытании 336 больных были рандомизированы в группы лозартана (100 мг/сут), трандолаприла (3 мг/сут) или их комбинации в тех же дозах. Продолжительность наблюдения составила 36 мес, а в качестве конечной точки использовали показатель удвоения концентрации креатинина в плазме крови по сравнению с исходным уровнем или возникновение терминальной почечной недостаточности (ESRD — end stage of renal disease). Анализ полученных данных показал, что в группе комбинированной терапии 10 больных (11%) достигли комбинированной твердой конечной точки. Напротив, в группе трандолаприла конечная точка встречалась у 20 (23%) пациентов (отношение шансов (ОШ) 0,38; 95% ДИ 0,18–0,63; р=0,018), а в группе лозартана — у 20 (23%) больных (ОШ 0,40; 95% ДИ 0,17–0,69; р=0,016). Авторы пришли к выводу о перспективности использования «двойной» терапии ингибитором АПФ и АРА II в целях удлинения додиализного периода. Таким образом, успех нового подхода после оценки суррогатных критериев эффективности не вызывал серьезных сомнений. Однако ни мощность проведенных испытаний, ни их дизайн, ни продолжительность наблюдения не способствовали идентификации клинической значимости хронической блокады РАС с помощью двух или более составляющих у пациентов на различных этапах реноваскулярного континуума. Исследователи не могли достоверно судить о возможности контроля за кардиоваскулярными и ренальными рисками у пациентов как без, так и с документированной нефропатией, включая диабетическую. Ожидалось, что ответ на этот вопрос будет получен в РКИ ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), в которое были включены пациенты с высоким риском формирования и прогрессирования заболеваний почек, но без документированной нефропатии на этапе скрининга. В этой связи у исследователей появлялась реальная возможность оценить влияние хронической блокады РАС на клинические исходы, в том числе и ренальные, в соответствующей популяции пациентов [75]. При планировании упомянутого испытания прежде всего исходили из допущения, что АРА II тельмизартан может быть не менее эффективным (non inferior), чем ингибитор АПФ рамиприл по предотвращению возникновения неблагоприятных клинических событий у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Рамиприл уже доказал свои преимущества перед плацебо при использовании суррогатных критериев оценки в РКИ REIN [61, 62] и при анализе твердых клинических конечных точек в РКИ HOPE [76], а потому рассматривался как хорошо изученный (эталонный) ингибитор АПФ с доказанным положительным влиянием на кардиоваскулярный риск и почечную функцию. Кроме того, исследователи полагали, что результаты предшествующих испытаний тельмизартана и рамиприла свидетельствуют о существовании ренопротекторных эффектов, непосредственно не зависящих от степени снижения АД. Таким образом, с одной стороны, в РКИ ONTARGET предполагалось предоставить доказательства сопоставимости клинической эффективности тельмизартана и рамиприла, а с другой — оценить преимущества комбинации этих ЛС перед монотерапией [75]. Для реализации поставленных целей в испытание было вовлечено 25 620 пациентов старше 55 лет с ИБС или СД и как минимум одним дополнительным фактором риска, но без манифестной СН. В популяцию рекрутированных больных вошли 27% женщин, 85% пациентов с документированными кардиоваскулярными заболеваниями, 69% больных с АГ и 38% — с СД. Обращает на себя внимание соотношение пациентов, получавших на этапе скрининга и после завершения испытания статины (61,6 и 70,6% соответственно), антиагреганты (80,9 и 77,5% соответственно), β-адреноблокаторы (56,9 и 56,9% соответственно) и диуретики (28,0 и 32,5% соответственно). Все больные были разделены случайным образом на три группы. В состав первой вошли 8576 пациентов, получавших рамиприл в дозе 10 мг/сут, во вторую группу — 8542 пациента, получавших тельмизартан в дозе 80 мг/сут, и в третью — 8502 пациента, получавших оба препарата в тех же дозах. Первичной комбинированной конечной точкой РКИ ONTARGET была смерть от кардиоваскулярных причин, а также количество инфарктов миокарда, инсультов и госпитализаций, обусловленных прогрессированием СН. Средняя продолжительность наблюдения составила 56 мес.

Анализ полученных результатов показал, что среднее АД было достоверно ниже в группах больных, получавших тельмизартан с рамиприлом [84]. Первичную конечную точку зарегистрировали у 1412 пациентов в группе рамиприла (16,5%), тогда как в группе тельмизартана — у 1423 (16,7%; ОР 1,01; 95% ДИ 0,94–1,09) (табл. 2). В группе тельмизартана достоверно реже возникали кашель (1,1% против 4,2%, р<0,001) и ангионевротический отек (0,1% против 0,3%, р=0,01), тогда как АГ встречалась достоверно чаще (2,6% против 1,7%, р<0,001). При этом частота синкопальных состояний в двух группах была сопоставимой (0,2%). В когорте больных, получавших комбинированную терапию, первичная конечная точка встречалась чаще, чем в группе рамиприла, и была зарегистрирована у 1386 пациентов (16,3%; ОР 0,99; 95% ДИ 0,92–1,07) [84]. Однако частота возникновения терминальной почечной дисфункции в группе комбинированной терапии была достоверно выше, чем в группах монотерапии (см. табл. 2)

Таким образом, в результате многолетних исследований удалось доказать, что клиническая эффективность тельмизартана оказалась не ниже таковой рамиприла, а использование их комбинации не дает дополнительных преимуществ в плане ренопротекции и негативно отражается на безопасности лечения, особенно на частоте возникновения терминальной почечной дисфункции.

«Двойная» блокада РАС: ПИР и ингибиторы АПФ/АРА II

Предыдущими исследованиями было установлено, что при добавлении ПИР алискирена к антигипертензивным ЛС достигался более эффективный контроль над величиной офисного АД и суточным профилем АД [47]. Предполагается, что ПИР алискирен может оказывать органопротекторное действие посредством ингибирования специфических рецепторов ренина [46], представленных в мезангиальной ткани почек и субэндотелии почечных и коронарных артерий [5]. Кроме того, существуют доказательства благоприятного влияния алискирена на активность локальной почечной РАС [33].

В ряде испытаний алискирен продемонстрировал способность уменьшать альбуминурию, предотвращать снижение СКФ и повышение уровня креатинина в плазме крови [78], в том числе и у пациентов с диабетической нефропатией [30]. Причем нефропротекторная активность препарата не уступала таковой АРА II и ингибиторов АПФ [9], а при комбинированном применении алискирена и АРА II наблюдали синергичный органопротекторный эффект [74]. Так, в небольшом пилотном исследовании, проведенном F. Persson et al., алискирен способствовал существенному снижению соотношения альбумин/креатинин мочи у пациентов с диабетической нефропатией уже спустя первые 2–4 сут приема и нормализовывал системное АД в течение 4 нед [53]. По мнению G. Schernthaner, «двойная» блокада РАС с помощью алискирена и АРА II повышает органопротекцию вне непосредственной связи с антигипертензивным эффектом такой комбинации [64]. Органопротекторные свойства алискирена были продемонстрированы и в крупных специально спланированных РКИ. Так, в двойном плацебо-контролируемом испытании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) приняли участие 805 пациентов с СД 2-го типа и АГ. После предварительного 3-месячного вводного периода, в течение которого все больные получали лозартан в дозе 100 мг/сут, а по необходимости, и сопутствующую терапию (кроме β-адреноблокаторов), было отобрано 599 пациентов, достигших целевого уровня АД (менее 130/80 мм рт. ст.). Последние были рандомизированы в группы алискирена (по 150 мг/сут в течение 3 мес, а затем по 300 мг/сут в течение 3 мес) или плацебо (в течение 6 мес), добавленных к предыдущему лечению. В РКИ не включали больных с концентрацией калия в плазме крови, превышавшей 5,1 ммоль/л, и со СКФ менее 30 мл/мин/м2. Первичной конечной точкой РКИ было снижение альбуминурии. Анализ полученных результатов показал, что добавление алискирена к сопутствующей терапии способствует дозозависимому снижению альбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [50]. В РКИ ALOFT (Aliskiren observation of heart failure Treatment) было включено 320 пациентов с манифестной СН, получавших алискирен или плацебо дополнительно к традиционной терапии. Анализ полученных данных показал, что содержание в плазме крови мозгового натрийуретического пептида (известного маркера высокого кардиоваскулярного риска) в группе алискирена снизилось в большей степени, чем в группе плацебо. Это ассоциировалось с более существенным снижением выраженности митральной регургитации, улучшением профиля трансмитрального кровотока и снижением конечно-диастолического объема ЛЖ у пациентов, получавших алискирен [43].

В настоящее время, учитывая благоприятный терапевтический профиль алискирена, изучается его влияние на твердые клинические конечные точки (выживаемость, смертность) у пациентов с ХБП [78] и СД 2-го типа в РКИ ALTITUDE (Aliskiren in type 2 diabetes using cardiorenal disease endpoints) [32].

Таким образом, хроническая блокада РАС продолжает широко использоваться в программах профилактики возникновения кардио- и реноваскулярных событий у пациентов с высоким риском, а также ренопротекции — у пациентов с уже документированной ХБП. Вместе с тем наиболее успешным этот подход выявился у больных с диабетической нефропатией фактически на любых стадиях реноваскулярного континуума. Попытки распространить его на когорту лиц с высоким риском, а также в отношении больных с недиабетической нефропатией оказались менее успешными. До сих пор невозможно четко определить, является ли ренопротекция следствием адекватного контроля за величиной АД или она представляет собой самостоятельное направление, не связанное с антигипертензивным потенциалом блокаторов РАС. Гипотеза о возможности повышения эффективности ренопротекции посредством использования комбинации различных блокаторов РАС продолжает изучаться, хоть и не нашла своего подтверждения в недавно завершенном испытании ONTARGET. С другой стороны, возможность применения комбинации ПИР и ингибитора АПФ (АРА II) рассматривается как перспективная. Видимо, потребуются дополнительные усилия для более детального изучения этого вопроса.

Литература

1. American Diabetes Association. Nephropathy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care. 2004; 27 (Suppl 1): S79–S83.
2. Anavekar N.S., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl. J. Med. 2004; 351: 1285–1295.
3. Aranda P., Segura J., Ruilope L.M. et al. Long-term renoprotective effects of standard versus high doses of telmisartan in hypertensive nondiabetic nephropathies. Am. J. Kidney Dis. 2005; 46: 1074–1109.
4. Astrup A.S., Tarnow L., Rossing P., Pietraszek L., Riis H.P., Parving H.H. Improved prognosis in type 1 diabetic patients with nephropathy: a prospective follow-up study. Kidney Int 2005; 68: 1250–1257.
5. Azizi M., Webb R., Nussberger J. et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? J Hypertens. 2006; 24: 243–256.
6. Bakris G., Burgess E., Weir M. et al. Comparative long-term effects of two AT1 receptor blockers on proteinuria in patients with type-2 diabetes and overt nephropathy and hypertension: results of the AMADEO trial. J Clin Hypertens. 2007; 9(suppl A): A5.
7. Barnett A.H., Bain S.C., Bouter P. et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl. J. Med. 2004; 351: 1952–1961.
8. Becker G.J., Hewitson T.D. The role of tubulointerstitial injury in chronic renal failure. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2000; 9: 133–138.
9. Beyond Blood Pressure Control: Targeting Proteinuria with Renin-Angiotensin-Aldosterone Inhibitors. J. Watch Cardiology, 2008: 1–1.
10. Björck S., Mulec H., Johnsen S.A., Nordén G., Aurell M. Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy. Br Med J 1992; 304: 339–343.
11. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., Keane W.F., Mitch W.E., Parving H-H. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 861–869.
12. Casas J.P., Chua W., Stavros L. et al. Inhibitors of the rennin-angiotensin system and oher antihypertensiove drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet, 2006: 366; 2026–2033.
13. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S. et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis. Lancet 2005; 366: 2026–2033.
14. Chaturvedi N. Should all patients with type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receive angiotensin-converting enzyme inhibitors? A meta-analysis of individual patient data. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 370–379.
15. Cirillo M., Laurenzi M., Mancini M. et al. Low muscular mass and overestimation of microalbuminuria by urinary albumin/creatinine ratio. Hypertension. 2006; 47: 56–61.
16. Culleton B.F., Larson M.G., Wilson P.W. et al. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int. 1999; 56: 2214–19.
17. de Leeuw P.W., Ruilope L.M., Palmer C.R. et al. Clinical significance of renal function in hypertensive patients at high risk: results from the INSIGHT trial. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 2459–2464.
18. de Zeeuw D., Remuzzi G., Parving H.H. et al. Albuminuria, a therapeutic target for cardiovascular protection in type 2 diabetic patients with nephropathy. Circulation. 2004; 110: 921–927.
19. Dinneen S.F., Gerstein H.C. The association of microalbuminuria and mortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overview of the literature. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 1413–1418.
20. Dzau V. The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade. J. Hypertens. 2005; 23 (suppl 1): S9–S17.
21. Dzau V., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am. Heart J. 1991; 121: 1244–1263.
22. Flack J.M., Neaton J.D., Daniels B. et al. Ethnicity and renal disease: Lessons from the MRFIT trial and the treatment of mild hypertension study. Am. J. Kidn. Dis 1993;21(Suppl 1): 31–40.
23. Franklin S.S., Khan S.A., Wong N.D. et al. Is pulse pressure useful in predicting risk for coronary heart disease? The Framingham Heart Study. Circulation. 1999; 100: 354–360.
24. Galle J., Quispe Bravo S., Wanner C. Antiproteinuric effects of telmisartan versus valsartan in patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Diabetologia. 2006; 49(suppl 1): 638–639.
25. Ghiadoni L., Cupisti A., Huang Y. et al. Endothelial dysfunction and oxidative stress in chronic renal failure. J Nephrol. 2004;17:512–519.
26. Goodman W.G., Goldin J., Kuizon B.D. et al. Coronary-artery calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N. Engl. J. Med. 2000;342:1478.
27. Hansson L., Zanchetti A. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study – patient characteristics: randomization, risk profiles, and early blood pressure results. Blood Press. 1994; 3: 322–327.
28. Henry D.M.A., Kostense P.J., Bos G., Stehouwer C.D.A. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: the Hoorn Study. Kidney Int 2002; 62: 1402–1407.
29. Hillege H.L., Fidler V., Diercks G.F. et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population. Circulation. 2002; 106: 1777–1782.
30. Ingelfinger J.R. Aliskiren and dual therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2008; 358: 2503.
31. Jafar T.H., Schmid C.H., Landa M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease. A meta-analysis of patient-level data. Ann. Intern. Med 2001; 135: 73–87.
32. Kapoor S. Aliskiren: a rapidly, expanding role in the management of recalcitrant hypertension and renal disease. Int Urol Nephrol. 2008; 40(4): 1115–1116.
33. Kobori H., Nangaku M., Navar L.G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease Pharmacol. Rev., 2007; 59(3): 251–287.
34. LeLorier J., Gregoire G., Benhaddad A., Lapierre J., Derderian F. Discrepancies between meta-analyses and subsequent large randomized, controlled trials. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 536–542.
35. Levey A.A.S.U. Which antihypertensive agents in chronic kidney disease? Ann. Intern. Med. 2006; 144: 213–215.
36. Levey A.S., Coresh J., Balk E. et al. National Kidney Foundation practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Ann. Intern. Med. 2003;139:137–147.
37. Levin A., Thompson C.R., Ethier J. et al. Left ventricular mass index increase in early renal disease: impact of decline in haemoglobin. Am. J. Kid. Dis. 1999; 34: 125–34.
38. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1456–1462.
39. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 851–860.
40. Makino H., Haneda M., Babazono T. et al. Prevention of transition from incipient to overt nephropathy with telmisartan in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: 1577–1578.
41. Management of Diabetes. 55, 2001. Edinburgh, Scottish Intercollegiate Guideline Network. www.sign.ac.uk
42. Mann J.F., Gerstein H.C., Pogue J., Bosch J., Yusuf S. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 629–36.
43. McMurray J., Pitt B., Latini R. et al. Effects of the oral direct inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ Heart Fail 2008; 11: 17–24.
44. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. B.M.J. 2000; 321: 1440–1444.
45. Nakao N., Yoshimura A., Morita H. et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting-enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361: 117–124.
46. Nguyen G., Delarue F., Burcklé C et al. Specific receptor binding of renin on human mesangial cells in culture increases plasminogen activator inhibitor-1 antigen. Kidney Int. 1996; 50: 1897–1903.
47. O’Brien E., Barton J., Nussberger J. et al. Aliskiren reduces blood pressure and suppresses plasma renin activity in combination with a thiazide diuretic, an angiotensin-converting enzyme inhibitor, or an angiotensin receptor blocker. Hypertension. 2007; 4(9): 276–284.
48. Osto E., Coppolino G., Volpe M. et al. Restoring the dysfunctional endothelium. Curr. Pharm. Des. 2007; 13: 1053–1068.
49. Parving H-H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2001; 345: 870–878.
50. Parving H-H., Persson F., Lewis J.B., Lewis E.J., Hollenberg N.K. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433–2446.
51. Peralta C.A., Kurella M., Lo J.C. et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2006; 15: 361–365.
52. Perkins B.A., Ficociello L.H., Silva K.H., Finkelstein D.M., Warram J.H., Krolewski A.S. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 2285–2293.
53. Persson F., Rossing P., Schjoedt K.J. et al. Time course of antiproteinuric and antihypertensive effects of direct renin inhibition in type 2 diabetes. Kidney Int 2008; (in press).
54. Pohl M.A., Blumenthal S., Cordonnier D.J. et al. Independent and additive impact of blood pressure control and angiotensin II receptor blockade on renal outcomes in the irbesartan diabetic nephropathy trial: clinical implications and limitations. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 3027–3037.
55. Pozzi C, D'Amico M, Fogazzi GB, et al. Light chain deposition disease with renal involvement: clinical characteristics and prognostic factors. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42: 1154–1163.
56. Rahman M., Pressel S., Davis B.R. et al. Renal outcomes in high-risk hypertensive patients treated with an angiotensin-converting enzyme inhibitor or a calcium channel blocker vs a diuretic: a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). Arch. Intern. Med. 2005; 165: 936–946.
57. Rahman M., Pressel S.L. Omission of drug dose information. Arch. Intern. Med. 2006; 166: 368–369.
58. Rossing K., Christensen P.K., Andersen S., Hovind P., Hansen H.P., Parving H-H. Comparative effects of irbesartan on ambulatory and office blood pressure: a substudy of ambulatory blood pressure from the irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study. Diabetes Care. 2003; 26: 569–574.
59. Rossing K., Schjoedt K.J., Jensen B.R., Boomsma F., Parving H.H. Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. Kidney Int. 2005; 68: 1190–1198.
60. Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P. et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1941–1951.
61. Ruggenenti P., Perna A., Benini R., Bertani T., Zoccali C., Maggiore Q., Salvadori M., Remuzzi G. In chronic nephropathies prolonged ACE inhibition can induce remission: dynamics of time-dependent changes in GFR. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 997–1006.
62. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G., Garini G., Zoccali C., Salvadori M., Scolari F., Schena F.P., Remuzzi G. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria Lancet. 1999; 354: 359–364.
63. Ruilope L.M., Salvetti A., Jamerson K. et al. Renal function and intensive lowering of blood pressure in hypertensive participants of the hypertension optimal treatment (HOT) study. J. Am. Soc. Nephrol. 2001; 12: 218–225.
64. Schernthaner G. Dual inhibition with losartan and aliskiren: a promising therapeutic option for type 2 diabetic nephropathy? Nat Clin Pract Nephrol. 2008; 4(12): 656–7. Epub 2008 Oct 7.
65. Schmieder R.E., Delles C., Mimran A. et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30: 1351–1356.
66. Schmieder R.E., Hilgers K.F., Schlaich M.P. et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk. Lancet. 2007; 369: 1208–1219.
67. Schmieder R.E., Klingbeil A.U., Fleischmann E.H., Veelken R., Delles C. Additional antiproteinuric effect of ultrahigh dose candesartan: a double-blind, randomized, prospective study. J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 3038–3045.
68. Segura J., Campo C., Gil P. et al. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 1616–1622.
69. Segura J., Campo C., Ruilope L.M. How relevant and frequent is the presence of mild renal insufficiency in essential hypertension? J Clin Hypertens. 2002; 4: 332–336.
70. Sengul A.M., Altuntas Y., Kurklu A. et al. Beneficial effect of lisinopril plus telmisartan patients with type 2 diabetes, microalbuminuria and hypertension. Diabetes Res. Clin. Pract. 2006; 71: 210–219.
71. Shulman N.B., Ford C.E., Hall W.D. et al. Prognostic value of serum creatinine and effect of treatment of hypertension on renal function. Results form the hypertension detection and follow-up programme. The Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Hypertension. 1989; 13 (suppl 5): 180–193.
72. Suissa S., Hutchinson T., Brophy J.M., Kezouh A. ACE-inhibitor use and the long-term risk of renal failure in diabetes. Kidney Int. 2006; 69: 913–919.
73. Taguma Y., Kitamoto Y., Futaki G. et al. Effect of captopril on heavy proteinuria in azotemic diabetics. N. Engl. J. Med. 1985; 313: 1617–1620.
74. Tato A.M., García López F. Is the combination aliskiren /valsartan as effective and safe as either drug in monotherapy for treating hypertension? Nefrologia. 2008; 28 Suppl 2: 10–11.
75. Teo K., Yusuf S., Sleight P. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am. Heart J. 2004; 148: 52–61.
76. The HOPE investigators. Effects of an ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145–153.
77. Tonelli M., Wiebe N., Culleton B. et al. Chronic kidney disease and mortality risk: a systematic review. J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17: 2034–2047.
78. Tuttle K.R. Could renin inhibition be the next step forward in the treatment of diabetic kidney disease? Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism, Published online: 7 October 2008 | doi:10.1038/ncpendmet0983
79. Viberti G., Chaturvedi N. Angiotensin converting enzyme inhibitors in diabetic patients with microalbuminuria or normoalbuminuria. Kidney Int 1997; 63: S32–S35.
80. Viberti G., Wheeldon N.M. MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation. 2002; 106: 672–678.
81. Wannamethee S.G., Shaper A.G., Perry I.J. Serum creatinine concentration and risk of cardiovascular disease: a possible marker of increased risk of stroke. Stroke. 1997; 28: 557–63.
82. Warram J.H., Laffel L., Valsania P., Christlieb A.R., Krolewski A.S. Excess mortality associated with diuretic therapy in diabetes mellitus. Arch. Intern. Med. 1991; 51: 1350–1356.
83. Wright J.T. Bakris G., Greene T. et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease. JAMA. 2002; 288: 2421–2431.
84. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 145–153.
85. Zoccali C. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: an epidemiologic perspective. Kidney Int. 2006; 70: 26–33.