При этом наи­большее внимание уделялось вопросам коррекции диеты [12, 20, 31], повышения физической активности [29] и медикамен­тозным методам лечения гипердислипидемий [22, 35, 42]. Впоследcтвии оказалось, что среди больных можно идентифи­цировать пациентов с достаточно сильным и слабым ответом на проводимое лечение (hyper- and hypo-responders) [5, 24]. Более того, по данным обсервационных исследований, содер­жание ХС в плазме крови более чем в половине случаев непосредственно обусловлено именно генетическими при­чинами [17], а не пищевыми предпочтениями или сопутствую­щими заболеваниями [22, 35]. Все это подтверждало мнение о существовании генетической предрасположенности к фор­мированию гиперлипопротеинемии. Действительно, развитие последней может быть обусловлено не только сопутствую­щими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД), ожи­рение, нефропатия, гипотиреоз (вторичные гиперлипопро­теинемии), но и генетическими особенностями (первичные гиперлипопротеинемии).

Причем фенотипические проявления подобных нарушений тесно ассоциированы с воздействиями факторов внешней среды [9, 10].

На сегодня описано достаточно много наследственных форм нарушений липидного обмена в виде гиперлипопротеинемий, среди которых наиболее распространенными являются семейная дисбеталипопротеинемия, семейная гиперхиломикронемия, семейная гиперхолестеролемия, полигенная гиперхолестеролемия, семейная комбинированная гиперлипидемия и семейная гипертриглицеридемия [7, 9, 10]. В то же время точный биохимический дефект, лежащий в основе их манифестации, идентифицирован только для первых двух [10, 19]. Более того, до сих пор не существует согласованного мнения о критериях диагностики большинства наследственных форм гиперлипопротеинемий [8, 10, 11]. Однако классификация гиперлипопротеинемий ВОЗ, основанная только на особенностях липидных проявлений, не учитывает прочих фенотипических, генетических и биохимических различий наследственных гиперлипопротеинемий, которые важны при проведении диагностических мероприятий (табл. 2).

Настоящий обзор посвящен обсуждению современных принципов диагностики, профилактики и лечения наиболее часто встречающихся форм наследственных гиперлипопротеинемий.

Семейная гиперхолестеролемия

Семейная гиперхолестеролемия (СГ) ассоциируется с кодоминантно наследуемым дефектом синтеза рецепторов к ЛПНП, приводящим к уменьшению распада мелких и плотных гранул ЛПНП и существенному повышению уровня ХС в плазме крови [50]. В популяции превалируют гетерозиготные формы СГ в соотношении 1:500, но в некоторых отдельных популяциях (христиане Ливана) это соотношение может составлять 1:50, а иногда и выше. К настоящему времени уже идентифицировано более тысячи мутаций рецепторов к ЛПНП. Пациенты с СГ отличаются склонностью к раннему развитию атеросклероза и клинически манифестных форм кардиоваскулярных заболеваний, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС) [33]. При отсутствии лечения СГ способствует 100-кратному повышению риска возникновения ИБС у молодых мужчин. В женской популяции СГ также рассматривается как независимый маркер высокого кардиоваскулярного риска, но менее значимый по сравнению с таковым у мужчин. Так, по данным D. Marks et al., ИБС в женской популяции с СГ развивается в среднем на 10 лет позднее, чем в мужской [33]. В настоящее время в мире насчитывается приблизительно 10 млн людей с СГ, из которых ежегодно 200 тыс. преждевременно погибают преимущественно вследствие коронарных причин [50].

Молекулярный дефект, определяющий формирование СГ, впервые был описан J.L. Goldstein et al. в 1973 г. [19]. Основной причиной СГ принято считать мутацию рецептора к ЛПНП, приводящую к избыточному накоплению мелких и плотных гранул последних и повышению концентрации ХС в плазме крови. Установлено, что степень снижения экспрессии рецепторов к ЛПНП устойчиво коррелирует с уровнем ХС ЛПНП, тогда как в отношении фенотипических проявлений данного заболевания такой взаимосвязи не получено [18]. К настоящему времени описано более 100 вариантов мутаций гена рецептора к ЛПНП, которые ассоциированы с полным отсутствием рецептора на поверхности клеточной мембраны, либо нарушением транспорта специфического протеина-переносчика к поверхности клетки, либо препятствуют связыванию ЛПНП на поверхности клеточных мембран, либо ограничивают функциональную активность рецептора после фиксации на нем молекулы ЛПНП [18]. Большую роль в нарушении связывания молекулы ЛПНП с рецептором могут играть функциональные и наследственные изменения его лиганда — апопротеина В-100 (апоВ-100). Частота распространенности наследственного дефекта апоВ-100 в популяции сопоставима с таковой для СГ [36].

Клинические признаки СГ очень вариабельны, особенно это справедливо для гетерозиготных форм данного заболевания (табл. 3). Не получено доказательств существования прямой взаимосвязи между генетическими и фенотипическими проявлениями у пациентов с различными формами СГ. Во всех случаях чаще всего обнаруживают высокий уровень общего ХС, ХС ЛПНП, наличие ксантом, склонность к раннему возникновению ИБС. При этом у родственников пробанда обнаруживается такая же форма гиперлипопротеинемии (IIA или IIB) [48].

На сегодняшний день предложены различные критерии (WHO, Dutch Lipid Clinic Network Criteria) для скрининга и последующей детальной диагностики СГ [50]. Практически все они основаны на оценке уровня ХС ЛПНП, наличии кожных и сухожильных ксантом у пациента и его родственников, а также на идентификации типа гиперлипопротеинемии в семье [11]. При этом и пробанд, и его родственники первой степени родства должны быть подвергнуты детальному обследованию не только в целях верификации заболевания, но и для оценки кардиоваскулярного риска [16, 39]. Установлено, что именно подобный, так называемый каскадный, скрининг (cascade screening) обладает наилучшим соотношением эффективность/стоимость в популяции пациентов высокого риска [34]. При этом идентификация наибольшего количества случаев заболевания в семье является основой успешности в верификации диагноза, поскольку специфических биохимических маркеров СГ до сих пор не предложено [16, 39]. Анализ частоты встречаемости мутаций гена рецептора для ЛПНП в популяции показал, что более чем в 30% случаев диагноз СГ, основанный на фенотипических проявлениях, вообще не верифицируется [30]. В то же время специфические мутации гена рецептора для ЛПНП обычно обнаруживаются не более чем у 70% пациентов с фенотипическими признаками СГ и у 20% лиц, у которых этот диагноз является вероятным или предположительным. С этими обстоятельствами связан отказ от необходимости проведения исследований ДНК в целях верификации изменений, специфичных для СГ [46].

Таким образом, неэтично исключать из группы лиц, подлежащих скринингу, пациентов с гиперлипопротеинемией и отягощенным семейным анамнезом, у которых не была обнаружена мутация гена рецептора к ЛПНП [30, 33].

Необходимо отметить, что генетический скрининг может быть менее эффективным в гетерогенной популяции, поскольку достаточно большое количество мутаций гена рецептора ЛПНП способно определять широкое разнообразие клинических проявлений СГ [18, 30]. В этой связи генетический скрининг может не проводиться, если диагноз СГ установлен на основании клинических проявлений и данных семейного анамнеза [30, 33]. Вместе с тем многие эксперты указывают на тот факт, что сбор семейного анамнеза часто может быть затруднен вследствие не только медицинских, но и культурных, религиозных, поведенческих и прочих причин [33], что создает серьезные трудности для проведения эффективной дифференциальной диагностики СГ [1, 49]. Наиболее сложной задачей видится скрининг СГ у детей и подростков [25, 41]. В этой возрастной популяции СГ также ассоциируется с высоким кардиоваскулярным риском и преждевременным возникновением ИБС, что делает необходимым настойчивое проведение скрининговых мероприятий, несмотря на все имеющиеся трудности [41]. Кроме того, установлено, что модификация образа жизни в когорте детей и подростков с установленной СГ позволяет добиться снижения уровня ХС в плазме крови более чем на 12% [25, 41]. Это достаточно важный факт, поскольку безопасность длительного применения статинов в этой возрастной группе пациентов с СГ до сих пор четко не установлена [3], несмотря на существование доказательств ее высокой гиполипидемической эффективности [41]. На сегодняшний день принято считать, что с учетом соотношения риск/польза статины при СГ могут быть назначены мальчикам старше 10 лет и девочкам после установления менструального цикла [25, 28]. Кроме того, необходимо рассмотреть целесообразность проведения у этих детей мероприятий по профилактике и/или лечению артериальной гипертензии, ожирения, СД и метаболического синдрома [33, 39, 47]. Скрининг СГ в детской популяции принято проводить не ранее 2-го года жизни ребенка, исключение — только гомозиготная форма СГ [11, 26, 41].

В целом профилактические и лечебные мероприятия при СГ высокозатратны, но принципиально эффективны [34]. Принято считать, что система лечения СГ является образцом для создания других моделей лечения наследственных заболеваний [43]. Так, модификация образа жизни, включая ограничения в диете, и гиполипидемическая терапия (особенно использование статинов) позволяют существенным образом снизить кардиоваскулярный риск в когорте пациентов с СГ независимо от возраста и половой принадлежности [21, 33]. Однако, несмотря на то, что современное понимание патофизиологии СГ достаточно четко определено, в более чем 80% случаев СГ не диагностируется и, соответственно, программы профилактики не проводятся [11].

Семейная дисаполипопротеинемия

Среди молекулярных дефектов, ассоциированных с дефицитом аполипопротеинов, выделяют гомо- и гетерозиготные формы (см. табл. 3).

В большинстве случаев наибольшее влияние на соотношение и концентрацию всех главных классов липопротеинов оказывают дефекты белка апоА-I. Установлено, что гены, кодирующие апоА-I, апоС-III, апоА-IV, находятся в одной хромосоме, что обусловливает частое выпадение целого генного комплекса при делеции1 [18]. Большинство исследователей считают, что именно последнее обстоятельство лежит в основе манифестации такого тяжелого дефекта, как отсутствие в плазме крови ХС ЛПВП, апоА-I, апоС-III, апоА-IV, ассоциированного с ранним развитием атеросклероза и высоким кардиоваскулярным риском [10, 11, 18]. Необходимо отметить, что не все апопротеины могут оказывать самостоятельное влияние на кардиоваскулярный риск, особенно ассоциированный с преждевременным развитием атеросклероза в семье (табл. 4).

Большинство дисапопротеинемий, имеющих реальное клиническое значение, обусловлены нарушением синтеза и дефектами апоВ-, апоА- и апоЕ-протеинов [10, 11]. Достаточно часто весьма затруднительно установить, какой именно дефект играет определяющую роль в повышении атерогенности липидного профиля плазмы крови: дисапопротеинемия или гиперхолестеролемия [9, 10]. Так, апоВ-содержащие липопротеины широко представлены в различных липопротеинах, даже в тех, которые традиционно не рассматриваются как атерогенные и не ассоциируются с повышением кардиоваскулярного риска (хиломикроны, ЛПОНП) (табл. 5).

Тем не менее гиперапоВ-протеинемия, характеризующаяся повышением концентрации апоВ-содержащих ЛПНП более 120 мг/дл при нормальном уровне ХС ЛПНП (менее 5 ммоль/л), ассоциируется с повышенным кардиоваскулярным риском и преждевременным развитием атеросклероза любой локализации. Интересно, что в семьях пациентов с гиперапоВ-протеинемией встречаются ксантомы сухожилий без значительного повышения уровня общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови [18].

В программах лечения семейных дисапопротеинемий наибольшее значение имеет модификация образа жизни (диета, физическая нагрузка, отказ от употребления алкоголя и курения) и медикаментозная терапия (статины, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты).

Семейная комбинированная гиперлипидемия

Термин «семейная комбинированная гиперлипидемия» (СКГЛ) (familial combined hyperlipidemia) был предложен J.L. Goldstein, H.G. Schrott, W.R. Hazzard, E.L. Bierman и A.G. Motulsky в 1973 г. для идентификации наследственного заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования, отличительной особенностью которого является наличие различных видов гиперлипидемий, в основном IIA, IIB и IV, у пробанда и его родственников первой степени родства [19]. Предполагают, что около 15% пациентов с документированной ИБС в возрасте менее 60 лет имеют СКГЛ.

Попытки выявить топический и молекулярный дефект, приводящий к манифестации заболевания, оказались не очень успешными. Так, не удалось получить доказательств того, что основной причиной возникновения СКГЛ могут быть нарушение синтеза апоВ, дефицит липопротеинлипазы, мутации комплекса генов апоА-I/апоС-III/апоА-IV. Также не увенчались успехом исследования, направленные на идентификацию биохимического дефекта, позволяющего проводить дифференциальную диагностику этой формы нарушений липидного обмена с другими наследственными и приобретенными гиперлипопротеинемиями.

Обычно первые признаки заболевания обнаруживаются после 20 лет, хотя в некоторых случаях они могут быть идентифицированы и в более раннем возрасте [13]. Частота выявления СКГЛ в популяции составляет от 0,5 до 5%, а среди пациентов с документированной ИБС в пожилом и старческом возрасте этот показатель даже достигает 20% [27].

При СКГЛ наблюдается существенное повышение содержания апоВ-100 в плазме крови, а также в ЛПНП и ЛНОНП, что связано с селективным усилением синтеза этого апопротеина. Необходимо отметить, что при данной форме наследственной гиперлипидемии наблюдается повышение содержания в плазме крови обогащенных ТГ ЛПОНП, но в несколько меньшей степени, чем это обычно имеет место при семейной гипертриглицеридемии. Кроме того, при СКГЛ пропорция ЛПОНП, конвертирующихся в ЛПНП, обычно имеет нормальные значения, тогда как для семейной гипертриглицеридемии присущ субнормальный уровень этого отношения. При этом молекулы ЛПНП и ЛПОНП, в которых преобладают мелкие, тяжелые гранулы липопротеинов, в когорте пациентов с СКГЛ содержат достоверно меньше ХС и фосфолипидов, чем у здоровых лиц. В этой связи у больных с документированной СКГЛ часто можно наблюдать сохранение отношения ТГ/апоВ в ЛПОНП и ХС/апоВ в ЛПНП [27, 28].

Традиционно используемые диетические ограничения и модификация образа жизни при СКГЛ обычно демонстрируют ограниченный гиполипидемический потенциал. Монотерапия фибратами и производными никотиновой кислоты дополнительно к программам модификации образа жизни оказывает достаточно мощное воздействие на снижение уровня ТГ в плазме крови, не влияя на концентрацию ХС ЛПНП и апоВ-100. В этой связи наиболее предпочтительной терапевтической стратегией сегодня принято считать комбинацию статина и фибрата при постоянном мониторинге соотношения риск/польза [28].

Полигенная гиперхолестеролемия

Полигенная гиперхолестеролемия (ПГГХ) является одним из наиболее часто встречающихся наследственных нарушений липидного обмена, для которого до сих пор не установлен соответствующий биохимический маркер. Для этого заболевания характерен полигенный тип наследования, отсутствие специфических клинических признаков, ассоциации с характером питания, уровнем физической активности и наличием сопутствующих заболеваний [10].

Распространенность полигенной гиперхолестеролемии в популяции и среди пациентов с документированной ИБС может достигать 14% и более. Возможно, что частота встречаемости ПГГХ среди пациентов с семейной гиперлипопротеинемией существенно выше, чем считалось ранее [17]. Диагноз достаточно труден и преимущественно основан на клинических признаках и исключении других форм семейных гиперлипопротеинемий, особенно ассоциированных с бимодальным распределением2 содержания ХС у пробанда и его ближайших родственников (табл. 6). Необходимо отметить, что ПГГХ также рассматривается как одна из составляющих высокого кардиоваскулярного риска и ассоциируется с ранним развитием атеросклероза [31].

Наиболее эффективными гиполипидемическими вмешательствами в этой когорте пациентов, кроме традиционных немедикаментозных способов лечения, является использование статинов. Последние зарекомендовали себя как достаточно эффективное и безопасное средство для адекватного контроля над кардиоваскулярным риском и улучшения ближайшего и отдаленного прогноза [31].

Семейная гипертриглицеридемия

Семейная гипертриглицеридемия (СГТГ) представляет собой нарушение липидного обмена с аутосомно-доминантным типом наследования, при котором у пробанда и его ближайших родственников обнаруживается значительное повышение уровня ТГ в плазме крови (преимущественно в составе хиломикронов и ЛПОНП) при нормальной концентрации ХС ЛПНП. Причем снижение уровня ХС ЛПВП регистрируется не всегда. Таким образом, с формальной точки зрения у таких пациентов чаще всего имеет место гиперлипопротеинемия I, IV и V типов по классификации Фредриксона (см. табл. 2). Наиболее часто заболевание манифестирует в возрасте 30 лет и старше. Распространенность в общей популяции широко варьирует от 1% (в когорте молодых мужчин) до 8% (у пациентов с ИБС пожилого и старческого возраста). В последнее время отмечается возрождение интереса исследователей к различным формам гипертриглицеридемий, поскольку ранее их самостоятельное значение в модуляции кардиоваскулярного риска ставилось под серьезное сомнение [23]. К настоящему времени установлено, что манифестация СГТГ может быть ассоциирована с рядом биохимических нарушений, таких как дефицит липопротеинлипазы или печеночной липазы, а также наличием ингибитора липопротеинлипазы. Однако генетический дефект, лежащий в основе манифестации СГТГ, идентифицировать пока не удалось. Наиболее приемлемым, с клинической точки зрения, биохимическим маркером, позволяющим проводить скрининговые мероприятия, является повышение соотношения ТГ/апоВ. Тем не менее диагноз СГТГ часто остается предположительным даже после детального обследования родственников пробанда первой степени родства [40].

В качестве основы для проведения гиполипидемических мероприятий рассматривают ограничения в диете, физическую нагрузку, модификацию образа жизни и медикаментозную терапию (фибраты, препараты никотиновой кислоты, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты).

Семейная гиперхиломикронемия

Семейная гиперхиломикронемия (СГХМ) ассоциирована с аккумуляцией в плазме крови ХМ и ремнантов ЛПОНП. При этом молекулы ЛПНП содержат преимущественно апоЕ3 или апоЕ4 в различных соотношениях. Генетическим дефектом, опосредующим появление подобного фенотипа, является замена аргинина на цистеин в аминокислотной позиции 112 гена, кодирующего синтез апоЕ3. Большинство пациентов имеют гомозиготную форму, определяющую преимущественный синтез апоЕ3, или гетерозиготные формы, ассоциированные с фенотипом апоЕ2/апоЕ3 или апоЕ3/апоЕ4. При этой форме наследственной гиперлипопротеинемии отмечается также сниженный клиренс ремнантов ЛПОНП и ХМ. Биохимическим маркером для дифференциальной диагностики является повышение концентрации общего ХС в плазме крови преимущественно за счет ХМ приблизительно до 10 ммоль/л [46]. Иногда у пробанда и родственников, особенно при гомозиготных формах, можно обнаружить кожные ксантомы и arcus senilis3. Несмотря на то, что СГХМ ассоциируется с повышением концентрации в плазме крови потенциально не- или мало атерогенных фракций липопротеинов, в этой когорте пациентов кардиоваскулярный риск обычно несколько выше, чем в общей популяции [42]. В то же время риск возникновения ИБС ниже, чем при СГ, СКГЛ, ПГГХ, и выше, чем при СГТГ [50]. В качестве лечебных мероприятий часто рассматривают модификацию образа жизни и прием секвестрантов желчных кислот [43].

Таким образом, необходимо отметить, что наследственные нарушения липидного обмена в современной клинической практике не являются редкостью и требуют настойчивой верификации. Вместе с тем ограниченные возможности для скрининга преимущественно обусловлены отсутствием высокоспецифичного биохимического маркера для большинства наследственных форм гиперлипопротеинемий. Тем не менее большинство последних могут быть хотя бы заподозрены, а иногда и четко верифицированы при адекватном анализе семейного анамнеза и клинической картины. Остается надеяться, что в ближайшем будущем у практикующего врача будет больше возможностей для качественной диагностики и дифференциальной диагностики этих заболеваний.

Литература

1. Agard A., Bolmsjö I.A, Hermerén G, Wahlstöm J. Familial hypercholesterolemia: ethical, practical and psychological problems from the perspective of patients. Patient Educ. Couns. 2005; 57: 162–167.
2. Alexander C.M., Landsman P.B., Teutsch S.M., Haffner S.M. NCEP-defined metabolic syndrome, diabetes, and prevalence of coronary heart disease among NHANES III participants age 50 years and older. Diabetes 2003;52:1210–1214.
3. Avis H.J., Vissers M.N., Stein E.A., Wijburg F.A., Trip M.D., Kastelein J.J.P., Hutten B.A. A Systematic Review and Meta-Analysis of Statin Therapy in Children With Familial Hypercholesterolemia. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007;27:1803–1810.
4. Barter P.J., Rye K.A. The rationale for using apoA-I as a clinical marker of cardiovascular risk. J. Intern. Med. 2006; 259: 447–454.
5. Beynen A.C., Katan M.B., van Zutphen L.F.M. Hypo- and hyperresponders: individual differences in the response of serum cholesterol concentration to changes in diet. Adv. Lipid Res. 1987; 22: 115–171.
6. Boren J., Ekstrom U., Agren B. et al. The molecular mechanism for the genetic disorder familial defective apolipoprotein B100. J. Biol. Chem. 2001; 276: 9214–9218.
7. Brunzell J.D., Albers J.J., Chait A., Grundy S.M., Groszek E., McDonald G.B. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia and monogenic familial hypertriglyceridemia. J. Lipid Res. 1983; 24: 147–155.
8. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D., Goldberg R.B., Howard B.V., Stein J.H., Witztum J.L. Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk: Consensus Conference Report From the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am. Coll. Cardiol. 2008; 51: 1512–1524.
9. Brunzell J.D., Deeb S.S. Familial lipoprotein lipase deficiency, apo CII deficiency and hepatic lipase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet AI, Sly WD, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th ed. Vol. 3. New York: McGraw-Hill, 2000:2789–816.
10. Brunzell J.D., Failor R.A. Diagnosis and treatment of dyslipidemia. In: Dale DC, ed. ACP medicine, 2006 edition. Vol. 1. New York: WebMD, 2006.
11. Ceveira F. for the International Panel on Management of Familial Hypercholesterolemia. Guidelines for the diagnosis and management of heterozygous familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2004; 173: 55–68.
12. Cobb M.M., Teitlebaum H. Determinants of plasma cholesterol responsiveness to diet. Br. J. Nutr. 1994; 71: 271–82.
13. Cortner J., Coates P., Gallacher P. Prevalence and expression of familial combined hyperlipidemia in childhood. J. Pediatr. 1990; 116: 514–519.
14. Cui Y., Blumenthal R.S., Flaws J.A. et al. Non-high-density lipoprotein cholesterol level as a predictor of cardiovascular disease mortality. Arch Intern Med 2001;161:1413–1419.
15. Dahlback B. Isolation and characterization of human apolipoprotein M-containing lipoproteins. J. Lipid Res., 2006; 47(8): 1833–1843.
16. EUROASPIRE II Study Group. Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries: principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur. Heart J. 2001; 22: 554–572.
17. Genest J.J.Jr., Martin-Munley S.S., McNamara J.R. et al. Familial lipoprotein disorders in patients with premature coronary artery disease. Circulation 1992;85:2025–2033.
18. Goldstein J.L., Brown M.S. Familial hypercholesterolemia. In: Scriver C.H., Barton Childs, eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 8th ed. New York: McGraw-Hill, Medical Publishing Division, 2001.
19. Goldstein J.L., Schrott H.G., Hazzard W.R., Bierman E.L., Motulsky A.G. Hyperlipidemia in coronary heart disease. II. Genetic analysis of lipid levels in 176 families and delineation of a new inherited disorder, combined hyperlipidemia. J. Clin. Invest. 1973; 52: 1544–1568.
20. Hegsted D.M., Ausman L.M., Johnson J.A., Dallal G.E. Dietary fat and serum lipids: an evaluation of the experimental data. Am. J. Clin. Nutr. 1993; 57: 875–83.
21. Hoogerbrugge N. Effects of atorvastatin on serum lipids of patients with familial hypercholesterolaemia. J. Intern. Med. 1998; 244: 143–147.
22. Jacobs D.R., Anderson J.T., Hannan P., Keys A., Blackburn H. Variability in individual serum cholesterol response to change in diet. Arteriosclerosis. 1983; 3: 349–56.
23. Jap T.S., Jenq S.F., Wu Y.C., Chiu C.Y., Cheng H.M. Mutations in the lipoprotein lipase gene as a cause of hypertriglyceridemia and pancreatitis in Taiwan. Pancreas. 2003. 27: 122–126.
24. Katan M.B., Beynen A.C., de Vries J.H., Nobels A. Existence of consistent hypo- and hyperresponders to dietary cholesterol in man. Am. J. Epidemiol. 1986; 123: 221–234.
25. Kavey R.E., Allada V., Daniels S.R., Hayman L.L. et al. Cardiovascular risk reduction in high risk pediatric patients: a scientific statement from the American Heart Association Expert Panel on Population and Prevention Science; the Councils on Cardiovascular Disease in the Young, Epidemiology and Prevention, Nutrition, Physical Activity and Metabolism, High Blood Pressure Research, Cardiovascular Nursing, and the Kidney in Heart Disease; and the Interdisciplinary Working Group on Quality of Care and Outcomes Research: endorsed by the American Academy of Pediatrics. Circulation. 2006; 114: 2710–2738.
26. Kwiterovich J.R., Levy R., Fredrickson D. Neonatal Diagnosis of Familial Type-II Hyperlipoproteinemia. Lancet. 1973; 301: 118–122.
27. Kwiterovich P. Genetics and molecular biology of familial combined hyperlipidemia. Curr. Opin. Lipid., 1993; 4, 133–143.
28. Kwiterovich P.O.Jr. Recognition and Management of Dyslipidemia in Children and Adolescents. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2008; 93(11): 4200–4209.
29. Leon A.S., Sanchez O.A. Response of blood lipids to exercise training alone or combined with dietary intervention. Med. Sci. Sports Exerc. 2001; 33: Suppl: S502–S515.
30. Leren T.P. Cascade genetic screening for familial hypercholesterolemia. Clin. Genet. 2004; 66: 483–487.
31. Lichtenstein A.H., Appel L.J., Brands M. et al. Summary of American Heart Association Diet and Lifestyle Recommendations revision 2006. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 2186–2191.
32. Marcovina S., Packard C.J. Measurement and meaning of apolipoprotein AI and apolipoprotein B plasma levels. J. Internal Medicine. 2006; 259 (5), 437–446
33. Marks D., Thorogood M., Neil H.A., Humphries S.E. A review on the diagnosis, natural history, and treatment of familial hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2003; 168: 1–14.
34. Marks D., Wonderling D, Thorogood M, Lambert H, Humphries SE, Neil HA. Cost-effectiveness analysis of different approaches of screening for familial hypercholesterolaemia. BMJ. 2002; 324: 1303–1308.
35. McNamara D.J., Kolb R., Parker T.S. et al. Heterogeneity of cholesterol homeostasis in man: Response to changes in dietary fat quality and cholesterol quantity. J Clin Invest 1987; 79: 1729–1739.
36. Motulsky A.G. Genetic aspects of familial hypercholesterolemia and its diagnosis. Arteriosclerosis 1989; 9 (Suppl 1): I3–7.
37. Nissen S.E., Tsunoda T., Tuzcu E.M. et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA. 2003; 290: 2292–300.
38. O'Bryan M.K., Foulds L.M., Cannon J.F., Winnall W.R., Muir J.A., Sebire K., Smith A. I., Keah H.-H., Hearn M.T.W., de Kretser D.M. et al. Identification of a Novel Apolipoprotein, ApoN, in Ovarian Follicular Fluid. Endocrinology, 2004; 145(11): 5231–5242.
39. Pearson T.A. The prevention of cardiovascular disease: have we really made progress? Health Aff. (Millwood) 2007; 26: 49–60.
40. Peyser P.A. Genetic epidemiology of coronary artery disease. Epidemiol. Rev. 1997; 19: 80–90.
41. Rodenburg J., Vissers M.N., Wiegman A., Trip M.D., Bakker H.D., Kastelein J.J. Familial hypercholesterolemia in children. Curr. Opin. Lipidol. 2004; 15: 405–411.
42. Schaefer E.J., Lamon-Fava S., Ausman L.M. et al. Individual variability in lipoprotein cholesterol response to National Cholesterol Education Program Step 2 diets. Am. J. Clin. Nutr. 1997; 65: 823–830.
43. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. Mortality in treated heterozygous familial hypercholesterolaemia: implications for clinical management. Atherosclerosis 1999; 142: 105–112.
44. Segrest J.P., Jones M.K., De Loof H. et al. Structure of apolipoprotein B-100 in low density lipoproteins. J. Lipid Res. 2001; 42:1346–1367.
45. Shiflett A.M., Bishop J.R., Pahwa A., Hajduk S.L. Human High Density Lipoproteins Are Platforms for the Assembly of Multi-component Innate Immune Complexes J. Biol. Chem., 2005; 280(38): 32578–32585.
46. ten Asbroek A.H., de Mheen P.J., Defesche J.C., Kastelein J.J., Gunning-Schepers L.J. Results from a family and DNA based active identification programme for familial hypercholesterolaemia. J. Epidemiol. Community Health. 2001; 55: 500–502.
47. Tonstad S., Thompson G.R. Management of Hyperlipidemia in the Pediatric Population. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2004; 6: 431–437.
48. Umans-Eckenhausen M.A., Defesche J.C., Sijbrands E.J., Scheerder R.L., Kastelein J.J. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet. 2001; 357: 165–168.
49. Van Maarle M.C., Stouthard M.E., Bonsel G.J. Quality of life in a family based genetic cascade screening programme for familial hypercholesterolaemia: a longitudinal study among participants. J. Med. Genet. 2003; 40: e3–e8/
50. World Health Organisation, Human Genetics Programm. Familial Hypercholesterolemia (FH): report of a WHO Consultation, Paris, 3 October 1997. Geneva, Switzerland.