Это касается и обнаружения ранее неизвестных свойств у давно известных патогенов, и переоценки этиологической значимости ати­пичных патогенов при острых респираторных инфекциях, заболева­ниях верхних дыхательных путей, бронхов и ЛОР-орга нов. В представ­ленном обзоре предпринята попытка обобщить имеющися сведения, касающиеся новых взглядов на этиологические и патогенетические аспекты, а также современные подходы к антибактериальной тера­пии инфекций дыхательных путей.

Несмотря на совершенствование профилактических и лечебных методик, а также появление в арсенале врачей новых высокоэффективных лекарственных средств, инфекции дыхательных путей продолжают оставаться важнейшей проблемой современной медицины, что связано с высоким уровнем заболеваемости как детей, так и взрослого населения, нередкими осложнениями и колоссальным экономическим ущербом, причиняемым острыми респираторными заболеваниями. Так, ежегодные экономические затраты на терапию инфекций дыхательных путей (исключая грипп) приближаются к 40 млрд долларов США, при этом прямые медицинские затраты (посещение врача, вызовы неотложной помощи, стоимость назначенного лечения) составляют 17 млрд долларов, а непрямые (пропущенные дни учебы и рабочие дни) — 22,5 млрд долларов США [1].

В последнее время появляется все больше данных, которые заставляют пересмотреть традиционные взгляды на этиологию и патогенез инфекций дыхательных путей. С одной стороны, это касается обнаружения ранее неизвестных свойств у давно известных патогенов, которые помогают им противостоять антимикробным препаратам. С другой — обсуждается роль атипичных патогенов (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в этиологии не только инфекций нижних дыхательных путей (в частности, внебольничной пневмонии, что уже хорошо известно), но и инфекций верхних дыхательных путей и острого бронхита.

В данной публикации предпринята попытка обобщить сведения, касающиеся новых взглядов на этиологические и патогенетические аспекты, а также современные подходы к антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей.

Острый тонзиллофарингит

Традиционно считается, что наиболее частыми этиологическими агентами острого тонзиллофарингита являются вирусы (риновирусы, доля которых в этиологической структуре составляет 20%, коронавирусы — более 5%, аденовирусы — около 5%, вирусы парагриппа и др.) и стрептококки, а именно β-гемолитический стрептококк группы А (Streptococcus pyogenes) — 15–30%, β-гемолитические стрептококки групп С и G (5–10%); в редких случаях встречается смешанная аэробно-анаэробная микрофлора, другие бактериальные патогены — Neisseria gonorrhoeae, Corynebacterium diphtheriae, Arcanobacterium haemolyticum (ранее Corynebacterium haemolyticum), Yersinia enterocolitica, Treponema pallidum, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae [2]. В 30% случаев этиологию острого тонзиллофарингита установить не удается.

Известно, что β-гемолитический стрептококк группы А (БГСА) — единственный распространенный возбудитель тонзиллофарингита, при выделении которого показана антимикробная терапия, причем целью назначения антибиотиков является не только устранение симптомов тонзиллофарингита, а, прежде всего, эрадикация БГСА из ротоглотки и профилактика возникновения поздних иммуно-опосредованных осложнений (ревматической лихорадки и острого гломерулонефрита) [3]. Учитывая природную чувствительность БГСА к β-лактамам, препаратами выбора в терапии БГСА-тонзиллофарингита являются пенициллины, но при наличии в анамнезе аллергических реакций на β-лактамы — макролиды и линкозамиды [4, 5].

В последние годы появился целый ряд сообщений о случаях неэффективности применения пенициллина для эрадикации S. pyogenes со слизистой миндалин и задней стенки глотки, частота встречаемости которых может достигать 30–40% [6–8]. Среди основных причин неудачной эрадикации выделяют низкую комплаентность 10-дневных курсов пенициллина, повторное заражение стрептококками от инфицированного окружения, инактивацию пенициллина копатогенами полости рта, явление толерантности стрептококков к пенициллину и др. [8].

Еще одной недавно установленной причиной неэффективности эрадикации S. pyogenes является наличие способности у пиогенного стрептококка проникать в эпителиальные клетки слизистых оболочек, притом что далеко не все антибактериальные препараты способны эффективно воздействовать на внутриклеточно локализованные патогены.

В ходе исследования, выполненного E.L. Kaplan с соавт. на культуре эпителиальных клеток слизистой оболочки глотки человека (HEp-2), проводилось изучение жизнеспособности внутриклеточно локализованных БГСА после воздействия антибиотиков, рекомендованных для лечения БГСА-инфекций [9]. Результаты воздействия препаратов (пенициллин, эритромицин, азитромицин, цефалотин и клиндамицин) оценивались с применением трех методик: электронной микроскопии ультратонких срезов внутриклеточно локализованных БГСА, подтверждения наличия антибиотика в эпителиальных клетках и специальной оценки жизнеспособности внутриклеточно локализованных S. pyogenes после воздействия препаратов. Как оказалось, пиогенные стрептококки, локализованные внутри клеток, сохраняли жизнеспособность, несмотря на воздействие на эпителиальные клетки пенициллина. В то же время антибиотики группы макролидов (азитромицин и эритромицин) оказывали бактерицидное действие на данные микроорганизмы. Результаты электронной микроскопии подтвердили отсутствие внутриклеточной фрагментации БГСА (свидетельствующей об их гибели) после воздействия пенициллина, в то время как после воздействия макролидов отмечалась явная фрагментация микроорганизмов. Цефалотин и клиндамицин превосходили пенициллин, но уступали эритромицину и азитромицину по эффективности разрушения внутриклеточно локализованных БГСА. Таким образом, полученные данные позволяют сделать заключение о том, что причинами неэффективности эрадикации S. pyogenes у ряда пациентов являются внутриклеточное расположение БГСА и недостаточная способность пенициллина проникать в эпителиальные клетки [9].

В последние годы появились данные, свидетельствующие о важной роли бактериальных биопленок при инфекциях ЛОР-органов, снижающих чувствительность возбудителей к антибиотикам [10]. Предполагают, что БГСА также способен к образованию биопленок [11]. Макролиды, в частности азитромицин, хорошо проникают через биологические мембраны, включая биопленки, и в этом отношении имеют преимущество перед β-лактамными антибиотиками [12].

Использование макролидов в качестве основных средств для лечения больных с острым тонзиллофарингитом привлекает все большее внимание в связи с тем, что у этих пациентов зачастую в качестве этиологических агентов заболевания могут выступать M. pneumoniae и C. pneumoniae [13]. Следует отметить, что пока до конца не ясно, являются ли эти атипичные возбудители копатогенами или ключевыми этиологическими агентами острого тонзиллофарингита, а также сложно говорить об исходах такого рода инфекций в тех случаях, когда антибиотики не назначаются [14, 15].

С целью определения роли атипичных возбудителей в этиологии острого фарингита были обследованы 127 пациентов в возрасте от 6 мес до 14 лет (средний возраст 5,33 года) с данным заболеванием и параллельно 130 здоровых детей того же возраста (контрольная группа) — на предмет выявления бактериальных и вирусных возбудителей с использованием ПЦР для исследования назофарингеального аспирата, мазков с задней стенки глотки и серологического исследования в парных сыворотках [16]. Полученные результаты представлены в табл. 1.

Острая микоплазменная инфекция была подтверждена серологически (титр специфических IgM >1:100 и/или 4-кратное нарастание титра IgG) у всех пациентов, инфицированных M. pneumoniae. Диагноз был подтвержден с использованием ПЦР-диагностики у 16 пациентов с фарингитом (64%) и ни у одного ребенка из контрольной группы. Острая инфекция, вызванная C. pneumoniae, была диагностирована серологически (4-кратное нарастание титра IgG) у 10 из 17 инфицированных пациентов и у 2 детей контрольной группы и подтверждена ПЦР-диагностикой у 60% пациентов и ни у одного ребенка из контрольной группы.

Таким образом, в данном исследовании была подтверждена этиологическая роль вирусов (прежде всего аденовирусов и РС-вирусов) при остром фарингите. Среди бактериальных возбудителей достаточно часто выделялся S. pyogenes, нередко в ассоциации с другими вирусами и бактериями, являющимися этиологическими агентами данного заболевания. Проведенное исследование также продемонстрировало, что пиогенный стрептококк может присутствовать и у здоровых лиц, что затрудняет разделение пациентов на носителей и лиц с истинной инфекцией. Кроме того, полученные данные свидетельствуют о роли атипичных микроорганизмов (прежде всего M. pneumoniae) в развитии острого фарингита, что подтверждается очень редким выделением данного патогена у здоровых детей, а C. pneumoniae, скорее всего, выступает в роли копатогена. Микоплазменная этиология фарингита чаще отмечалась у пациентов с предшествующими рецидивами заболевания, что, возможно, свидетельствует о роли M. рпеитоniае в персистенции инфекции, а также у детей, у которых были старшие братья и сестры, что подтверждает ранее полученные доказательства внутрисемейной передачи M. pneumoniae, где основным резервуаром инфекции выступают дети школьного возраста [17].

Роль атипичных возбудителей подтверждена и при рецидивировании тяжелого острого тонзиллофарингита у детей, которым проводилась тонзиллэктомия [18]. В исследовании сравнивали 2 группы детей: детям 1-й группы (n=59) тонзиллэктомия проводилась по причине тяжести течения рецидивирующего тонзиллофарингита, пациентам 2-й группы (n=59) аденотомия и тонзиллэктомия выполнялись по поводу наличия у них синдрома обструктивного апноэ сна. За предшествующие оперативному вмешательству 6 мес у пациентов 1-й группы отмечалось достоверно (р<0,05) большее число эпизодов инфекций дыхательных путей и курсов лечения антибиотиками по сравнению с пациентами 2-й группы (3–12, в среднем 5, по сравнению с 1–4, в среднем 2, эпизодов инфекций и 2–9, в среднем 3, по сравнению с 1–4, в среднем 1, курсов лечения антибиотиками соответственно). Острая инфекция, вызванная атипичными возбудителями, была подтверждена серологически и с использованием ПЦР-диагностики у 48 (40,7%) пациентов, причем статистически достоверно более часто отмечалась среди пациентов, подвергшихся тонзиллэктомии из-за тяжелого рецидивирующего течения тонзиллофарингита (44/59, 74,6%) по сравнению с детьми с синдромом обструктивного апноэ сна (4/59, 6,8%, p<0,0001) (табл. 2).

Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что большинство детей с анамнезом тяжелого течения рецидивирующих тонзиллофарингитов инфицированы M. рпеитоniае и С. рпеитоniае.

Аденоидные вегетации

В литературе имеется ряд публикаций, посвященных частоте выделения C. рпеитоniае из аденоидных вегетаций. В исследовании M. Zalesska-Krecicka с соавт. за 3,5-месячный зимне-весенний период было обследовано 110 детей (средний возраст 6,1 года), подвергшихся аденотомии. По данным ИФА, при исследовании мазков с аденоидных вегетаций положительные результаты на наличие C. рпеитоniае были получены у 26,4% пациентов [19].

В другом исследовании E. Normann с соавт. использовали иммуногистохимический метод для выявления C. рпеитоniае в аденоидных вегетациях 69 детей, которым проводилась аденотомия. По данным иммуногистохимического исследования, C. рпеитоniае была обнаружена в аденоидах 68 (98,6%) детей. Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствует о частом обнаружении C. рпеитоniае в аденоидах у детей, подвергшихся аденотомии. В то же время на основании полученных сведений пока сложно сделать вывод о этиологической значимости C. рпеитоniае у детей с аденоидными вегетациями [20].

Острые респираторные заболевания

Согласно классическим руководствам считается, что большинство случаев так называемых острых респираторных заболеваний, острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время появляется все больше информации о роли бактериальных возбудителей, прежде всего атипичных патогенов (таких как M. pneumoniae, C. pneumoniae), в этиологии подобных инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии [21, 22] и у детей [23]. Так, частота инфекции, вызванной C. pneumoniae и M. pneumoniae, при острых респираторных инфекциях составляет до 10% (в среднем) во внеэпидемический период и может достигать 25–50% во время эпидемических вспышек [21]. По данным польских исследователей, проанализировавших случаи рецидивирующих инфекций дыхательных путей у 6335 детей в возрасте от 3 мес до 17 лет, M. pneumoniae была причиной 26,9% обострений [24].

M. pneumoniae и C. pneumoniae являются причиной в 6–15% случаев острого бронхита [25].

Реальная частота зависит от географического региона, времени года, возраста и популяции пациентов. Так, в популяции детей в возрасте до 5 лет с острым бронхитом частота инфекции, вызванной C. pneumoniae, может достигать 43% [26]. По данным исследования, проведенного в Японии, в ходе которого было обследовано 411 детей, C. pneumoniae была выделена в 41,4% случаев острого бронхита и в 24,1% случаев инфекций верхних дыхательных путей [27].

В России описана эпидемическая вспышка внебольничной пневмонии, острого бронхита и ОРЗ в организованной группе людей молодого возраста, которая произошла в декабре 1997 г. – мае 1998 г. [28]. При этом, по данным непрямой иммунофлюоресценции, этиологическую роль пневмококка можно было предположить в 81,9% случаев внебольничной пневмонии, в 80% — острого бронхита и 92,5% эпизодов ОРЗ. Однако при этом, по данным ИФА в парных сыворотках, хламидийная этиология острого бронхита была документирована в 60% случаев острого бронхита и 50% эпизодов ОРЗ.

Хламидийная и микоплазменная этиология острого бронхита была также продемонстрирована в японском исследовании, проведенном у детей с острыми инфекциями нижних дыхательных путей [29]. За период с июля 1995 г. по декабрь 1998 г. 1104 ребенка были обследованы с использованием метода микроиммунофлюоресценции на предмет выявления C. pneumoniae и M. pneumoniae. Так, из 799 пациентов с острым бронхитом у 102 (12,8%) детей была диагностирована инфекция, вызванная C. pneumoniae, а у 35 (4,4%) пациентов — M. pneumoniae. Следует отметить, что пациенты с хламидийной инфекцией были младше и у них чаще отмечались эпизоды свистящего дыхания, чем при инфекции, вызванной M. pneumoniae.

Еще более высокая частота выделения респираторных хламидий и микоплазм была установлена в исследовании, проведенном в Великобритании. Из 316 обследованных ранее здоровых пациентов с острым бронхитом возбудители были идентифицированы в 173 (55%) случаях, из них бактериальные патогены (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, M. catarrhalis) были идентифицированы в 82 (25,9%) случаях, атипичные возбудители — в 75 (23,7%) случаях, и в частности C. pneumoniae — в 17,4%, M. pneumoniae — в 7,3%, вирусы в 61 (19,3%) случае [30].

В исследовании, проведенном S. Esposito с соавт. [31], было изучено, могут ли M. pneumoniae и C. pneumoniae вызывать острые инфекции дыхательных путей у детей с рецидивирующими ОРЗ и способна ли специфическая антибактериальная терапия улучшить состояние пациентов при остром заболевании и уменьшить частоту возникновения рецидивов. В исследовании приняли участие 353 ребенка в возрасте от 1 года до 14 лет; контрольную группу составили 208 здоровых детей. Пациенты были рандомизированы на терапию азитромицином (10 мг/кг в сутки 3 дня в неделю на протяжении 3 нед) совместно с симптоматической терапией, либо только на получение симптоматической терапии. Острая инфекция, вызванная M. pneumoniae и/или C. pneumoniae, диагностировалась, если у ребенка отмечалось выраженное нарастание титра специфических антител при исследовании в парных сыворотках и/или в назофарингеальном аспирате обнаруживалась ДНК бактерии. Инфекции, вызванные атипичными возбудителями, были диагностированы у 54% пациентов (по сравнению с 3,8% среди здоровых лиц, р<0,0001). Краткосрочный (на протяжении 1 мес) клинический эффект отмечался значительно более часто среди пациентов, получавших азитромицин совместно с симптоматической терапией, чем среди детей, получавших только симптоматическую терапию, однако различия были статистически значимыми только в группе пациентов с инфекцией, вызванной атипичными возбудителями. В то же время долговременный клинический эффект (на протяжении 6 мес) достоверно чаще отмечался у пациентов, получавших дополнительно к симптоматической терапии азитромицин, независимо от того, была ли инфекция у этих пациентов вызвана атипичными патогенами или другими возбудителями. Авторы полагают, что атипичные бактерии, возможно, играют определенную роль в возникновении рецидивирующих инфекций дыхательных путей у детей, и длительная терапия азитромицином может значительно улучшить течение острого эпизода и уменьшить риск возникновения рецидивов [31].

В другом исследовании, в котором участвовали 1706 детей в возрасте от 6 мес до 14 лет с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей, в том числе группа часто болеющих детей (ЧБД) с количеством эпизодов ОРЗ >8 в год, если возраст ребенка <3 лет и >6 эпизодов в год, если возраст ребенка >3 лет, было показано, что, независимо от возраста и клинического диагноза, назначение макролидов пациентам с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей приводило к статистически более выраженной клинической эффективности терапии по сравнению с терапией β-лактамами (p<0,0001) или назначением только симптоматической терапии (p<0,0001) [24].

Немецкие исследователи изучили распространенность инфекции, вызванной C. pneumoniae, у 1028 школьников с симптомами со стороны дыхательных путей (кашель, ринит, боль в ушах и горле) в 2 возрастных группах среди учащихся 1–2 классов и 7–8 классов [32]. Для диагностики использовались ПЦР и ИФА мазков из ротоглотки. Положительный результат ПЦР был получен у 5,6% детей. Эпидемические вспышки с уровнем заболеваемости до 24% были зарегистрированы у учеников начальной школы в декабре и апреле. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что инфекция, вызванная C. pneumoniae, довольно часто встречается в изученной детской популяции, причем заболеваемость меняется в зависимости от времени года и носит эпидемический характер.

Длительный кашель

Длительный кашель — весьма распространенный клинический симптом, в особенности у детей, и нередко является признаком респираторной инфекции (в первую очередь — коклюша) [33]. Несмотря на наличие эффективной и безопасной вакцины, заболеваемость коклюшем составляет 44,6 случая на 100 тыс. детского населения, а в мегаполисах достигает 214,4 случая на 100 тыс. детского населения [34]. Таким образом, Bordetella pertussis продолжает оставаться значимой причиной заболеваемости и выявляется в 17–37% случаев длительного кашля [33, 35].

Напряженность поствакцинального иммунитета снижается через 5 лет, что обусловливает возникновение резервуаров инфекции среди детей старшего возраста, подростков и взрослых [36]. Коклюш следует заподозрить при сохранении кашля на протяжении 1–6 нед [33, 37].

Препаратом выбора для лечения и постэкспозиционной профилактики коклюша считается эритромицин, который назначается в течение 14 дней [38]. Тем не менее, несмотря на эффективность терапии эритромицином, необходимость применения 4 раза в сутки и достаточно высокая частота возникновения нежелательных лекарственных реакций (НЛР) со стороны ЖКТ являлись причиной низкой комплаентности в отношении рекомендованного 14-дневного курса [39]. В последние десятилетия в исследованиях in vitro была продемонстрирована активность азитромицина в отношении B. pertussis, а в клинических исследованиях подтверждена эффективность данного препарата.

Согласно результатам Кокрановского систематического обзора, посвященного применению антибиотиков для терапии и профилактики коклюша, в который было включено 12 рандомизированных и псевдорандомизированных контролируемых исследований с общим числом участников 1720 человек, не отмечено статистически значимых различий между клинической и микробиологической эффективностью, а также частотой возникновения микробиологических рецидивов инфекции, вызванной B. pertussis, при использовании длительного режима терапии (эритромицин в течение 14 дней) и коротких курсов терапии (азитромицин — 3 дня, кларитромицин — 7 дней или эритромицина эстолат — 7 дней). Однако при использовании коротких курсов антибактериальной терапии частота возникновения НЛР была достоверно ниже. Авторы обзора заключают, что наилучшим выбором для терапии коклюша, с точки зрения клинической и микробиологической эффективности и частоты возникновении НЛР, является назначение азитромицина в течение 3 дней или кларитромицина в течение 7 дней, при этом применение антибиотиков для постэкспозиционной профилактики коклюша не является оправданным [38].

В настоящее время азитромицин включен в рекомендации Центров по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) по лечению коклюша. Его необходимо назначать детям до 6 мес в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в течение 5 дней; детям старше 6 мес — 10 мг/кг в первый день (но не более 500 мг), далее по 5 мг/кг (2–5-й дни терапии) [39].

Обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)

Бактериальная этиология обострений ХОБЛ имеет место примерно в половине всех случаев обострений заболевания, причем наиболее частыми возбудителями обострений хронического бронхита являются H. influenzae, M. catarrhalis, S. pneumoniae и C. pneumoniae [40]. Треть обострений ХОБЛ обусловлена вирусами. Частота выделения C. pneumoniae у пациентов с обострением хронического бронхита варьирует от 4–5% до более 30% в различных исследованиях, составляя в среднем 10–15% (табл. 3) [41, 42].

Современные практические рекомендации по выбору антибиотиков для лечения бактериального обострения ХОБЛ в первую очередь направлены на препараты, активные в отношении H. influenzae, M. catarrhalis и S. pneumoniae. Однако в практических рекомендациях Европейского респираторного общества (European Respiratory Society) отмечено, что атипичные возбудители, а именно M. pneumoniae и C. pneumoniae, могут быть причиной обострений ХОБЛ и назначение макролидов, респираторных фторхинолонов и тетрациклинов в такого рода случаях будет целесообразным [51]. Именно поэтому при неэффективности начальной антибактериальной терапии у пациентов с обострением ХОБЛ (как правило, это β-лактамы) следует помнить о возможной роли хламидий и микоплазм в этиологии обострений хронического бронхита [21].

Таким образом, появление новых данных побуждает пересмотреть некоторые традиционные представления об этиологии и патогенезе инфекций дыхательных путей, а также более взвешенно подходить к назначению антибактериальной терапии при данной патологии.

Литература

1. Fendrick A.M., Monto A.S., Nightengale B., et al. The economic burden of non-influenza-related viral respiratory tract infection in the United States. Arch Intern Med 2003; 163(4): 487–94.
2. Bisno A.L. Pharyngitis. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., editors. Mandell, Douglas, and Bennett›s principles and practice of infectious diseases. 6th ed. Philadelpia: Churhill Livingstone; 2005. p. 752–8.
3. Bisno A.L., Gerber M.A., Gwaltney J.M. et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis 2002; 35: 113–25.
4. Linder J.A., Bates D.W., Lee G.M., et al. Antibiotic treatment of children with sore throat. JAMA. 2005; 294(18): 2315–22.
5. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике: методические рекомендации/Под ред. А.А. Баранова и Л. С. Страчунского; клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2007; 9(3): 200–10.
6. Kaplan E.L., Johnson D.R. Unexplained reduced microbiological efficacy of intramuscular benzathine penicillin G and of oral penicillin V in eradication of group a streptococci from children with acute pharyngitis. Pediatrics 2001; 8: 1180–6.
7. Ovetchkine P., Levy C., de la Rocque F., et al. Variables influencing bacteriological outcome in patients with streptococcal tonsillopharyngitis treated with penicillin V. Eur J Pediatr 2002: 161: 365–7.
8. Pichichero M.E., Casey J.R., Mayes T., et al. Penicillin failure in streptococcal tonsillopharyngitis: causes and remedies. Pediatr Infect Dis J 2000; 19: 917–23
9. Kaplan E.L., Chhatwal G.S., Rohde M. Reduced ability of penicillin to eradicate ingested group A streptococci from epithelial cells: Clinical and pathogenetic implications. Clin Infect Dis 2006; 43(11): 1398–406.
10. Post J.C., Stoodley P., Hall-Stoodley L., et al. The role of biofilms in otolaryngologic infections. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12: 185–90.
11. Niederman M.S., Sarosi G.A., Glassroth G. Editors Respiratory Infections. LippincottWilliams and Wilkins; 2 nd Edition, 2001.
12. Stewart P.S. Theoretical aspects of antibiotic diffusion into microbial biofilms. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40: 2517–22
13. Esposito S., Bosis S., Begliatti E., et al.tetonsillopharyngitis associated with atypical bacterial infection in children: natural history and impact of macrolide therapy. Clin Infect Dis 2006; 43(2): 206–9.
14. Principi N., Esposito S. Emerging role of Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in paediatric respiratory-tract infections. Lancet Infect Dis 2001; 1: 334–4.
15. Esposito, S., Cavagna, R., Bosis, S., et al. Emerging role of Mycoplasma pneumoniae in children with acute pharyn gitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002; 21: 607–10.
16. Esposito S. Aetiology of acute pharyngitis: the role of atypical bacteria. J Med Microbiol 2004; 53: 645–51.
17. Dorigo-Zetsma J. W., Wilbrink B., van der Nat H., Bartelds A. I. M., Heijnen M.-L. A., Dankert J. Results of molecular detection of Mycoplasma pneumoniae among patients with acute respiratory infection and in their household contacts reveals children as human reservoirs. J Infect Dis 2001; 183: 675–8.
18. Esposito S., Marchisio P., Capaccio P., et al. Role of atypical bacteria in children undergoing tonsillectomy ecause of severely recurrent acute tonsillopharyngitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27(12): 1233–7.
19. Zalesska-Krecicka M., Choroszy-Krol I., Skrzypek A., et al. Chlamydia pneumoniae occurrence in children with adenoid vegetations. Otolaryngol Pol 2006; 60(6): 859–64.
20. Normann E., Gnarpe J., Naas H., et al.. Chlamydia pneumoniae in children undergoing adenoidectomy. Acta Pediatr 2001: 90:126–9.
21. Blasi F. Atypical pathogens and respiratory tract infections. Eur Respir J 2004; 24: 171–81.
22. Gonzales R., Sande M.A. Uncomplicated acute bronchitis. Ann Intern Med 2001; 135(9): 839–40.
23. Principi N., Esposito S., Cavagna R., et al. Recurrent respiratory tract infections in pediatric age: a popula tion-based survey of the therapeutic role of macrolides. J. Chemother 2003; 15(1): 53–9.
24. Stelmach I., Podsiadlowicz-Borzecka M., Juralowicz D., et al. Analysis of possible causes of recurrent respira tory tract infections in children from Lodz, Poland. Pneumonol Alergol Pol 2003; 71(5–6): 237–44.
25. Mayaud С Epidemiology of acute lower respiratory tract infections in adults. Role of Chlamydia pneu moniae and Mycoplasma pneumoniae. Presse Med 1997; 26(26): 1248–53.
26. Wangroongsarb P., Geenkajorn K., Pektkanchanapong W., et al. Chlamydophila pneumoniae infection among young children with respiratory diseases in Thailand. Jpn J Infect Dis 2003; 56(4): 146–50.
27. Ikezawa S. Prevalence of Chlamydia pneumoniae in acute respiratory tract infection and detection of anti-Chlamydia pneumoniae-specific IgE in Japanese children with reactive airway disease. Kurume Med J 2001; 48(2): 165–70.
28. Vishniakova L.A., Zhogolev S.D., Moshkevich I.R. Pneumococcal and chlamydial infections in a closed community. Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol 2001; 4: 60–4
29. Ouchi K., Komura H., Fujii M., et al. Chlamydia pneumoniae infection and Mycoplasma pneumoniae infection in pediatric patients. Kansenshogaku Zasshi 1999; 73(12): 1177–82.
30. Macfarlane J., Holmes W., Gard P., et al. Prospective study of the incidence, aetiology and outcome of adult lower respiratory tract illness in the community. Thorax 2001; 56(2): 109–14.
31. Esposito S., Bosis S., Faelli N., et al. Role of atypical bacteria and azithromycin therapy for children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J 2005; 24(5): 438–44.
32. Schmidt S.M., Muller C.E., Mahner B., et al. Prevalence, rate of persistence and respiratory tract symptoms of Chlamydia pneumoniae infection in 1211 kindergarten and school age children. Pediatr Infect Dis J 2002; 21(8): 758–63
33. Versteegh F.G., Weverling G.J., Peeters M.F., et al. Community-acquired pathogens associated with prolonged coughing in children: a prospective cohort study. Clin Microbiol Infect 2005; 11(10): 801–7.
34. Сиземов, А. Н. Коклюш: клиника, диагностика, лечение/А.Н. Сиземов, Е.В. Комелева//Лечащий врач. – 2005. – № 7. – С. 82–7.
35. Harnden A., Grant C., Harrison T., et al. Whooping cough in school age children with persistent cough: pro spective cohort study in primary care. BMJ 2006; 333 (7560): 174–7.
36. Sabella C. Pertussis: old foe, persistent problem. Cleve Clin J Med 2005; 72(7): 601–8.
37. Boulouffe C., Vanpee D. Increasing cause of cough among adults. Emerg Med Australas 2008; 20(3): 280–3.
38. Altunaiji S., Kukuruzovic R., Curtis N., Massie J. Antibiotics for whooping cough (pertussis). Cochrane Database Syst Rev. 2005; (1): CD004404.
39. Tiwari T., Murphy T.V., MoranJ.; National Immunization Program, CDC. Recommended antimicrobial agents for the treatment and postexposure prophylaxis of pertussis: 2005 CDC Guidelines. MMWR Recomm Rep 2005; 54(RR-14): 1–16.
40. Murphy T.F., Sethi S. Chronic obstructive pulmonary disease: role of bacteria and guide to antibacterial selec tion in the older patient. Drugs Aging 2002; 19: 761–75.
41. Sethi S. Infectious etiology of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 2000; 117(5 Suppl 2): 380S–5S.
42. Ito T., Yoshida S. Administration of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Nippon Rinsho 2003; 61(12): 2170–4.
43. Beaty C.D., Grayston J.T., Wang S.P., et al. Chlamydia pneumoniae, strain TWAR, infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1991; 144: 1408–10.
44. Blasi F., Legnani D., Lombardo V.M., et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J1993; 6: 19–22.
45. Miyashita N., Niki Y., Nakajima M., et al. Chlamydia pneumoniae infection in patients with diffuse panbron-chiolitis and COPD. Chest 1998; 114: 969–71.
46. Soler N., Torres A., Ewig S., et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498–505.
47. Mogulkoc N., Karakurt S., Isalska B., et al. Acute puru lent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 349–53.
48. Karnak D., Bengsun S., Beder S., et al. Chlamydia pneumoniae infection and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med2001; 95: 811–6.
49. Seemungal T.A., Wedzicha J.A., MacCallum P.K., et al. Chlamydia pneumoniae and COPD exacerbation. Thorax 2002; 57: 1087–8.
50. Blasi F., Damato S., Cosentini R., et al Chlamydia pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment. Thorax 2002; 57: 672–6.
51. European study on community-acquired pneumonia committee. Management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. Eur Respir Rev 1998; 8: 391–426.