В структуре полинеоплазий преобладает сочетание двух опу­холей. Случаи тройной локализации выявляют у 5-8% больных с первично-множественными злокачественными новообразова­ниями. Наличие у одного больного четырех, пяти, шести и более опухолей регистрируют редко [8]. За последние годы показатель роста первично-множественных злокачественных новообразований увеличился почти в 10 раз [8], а их частота достигает 13-15% всех случаев онкологических забо­леваний [7]. Согласно литературным данным, для развития первично-множественных злокачественных новообразований необходимо неблагоприятное сочетание генетических факторов, влияющих на процессы активации и инактивации канцерогенов, сниже­ние эффективности противоопухолевого иммунитета, дисбаланс между делением, дифференцировкой и отмиранием клеток, нару­шение механизмов репарации ДНК и др. [3, 4]. В качестве причин, влияющих на рост заболеваемости первично-множественными злокачественными новообразованиями, рассматривают увели­чение средней продолжительности жизни населения, повыше­ние интенсивности канцерогенных воздействий, урбанизацию, накопление наследственной отягощенности, улучшение качества диагностики онкологических заболеваний. Одной из основных причин роста первично-множественных злокачественных ново­образований является появление более эффективных методов лечения онкологических заболеваний, что позволяет больному «дожить» до развития второй опухоли [8].

В группу повышенного риска развития повторных новообразований относят пациентов, у которых первое онкологическое заболевание было выявлено в молодом возрасте [9–12]. Риск развития новой опухоли у пациентов с уже выявленными опухолями примерно в 1,3 раза выше, чем у лиц, у которых ранее не было новообразований [8].

Представляем больного с тремя клонально-разнородными первичными злокачественными новообразованиями.

Больной С., 80 лет, был доставлен «скорой помощью» в приемное отделение Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военный клинический госпиталь» (ГВМКЦ «ГВКГ») 4 января 2007 г. в сопровождении родственников. Предъявлял жалобы на общую слабость, боль в надлобковой области, затрудненное мочеиспускание, выделение мочи маленькими порциями до 200 мл в сутки, тошноту, частую рвоту с примесью желчи и слизи. За последний месяц похудел на 15–20 кг.

В течение 10 лет не обследовался и не лечился. Затруднения отхождения мочи стал отмечать последние 2–3 мес. По совету гомеопата принимал настойку болиголова на протяжении 1 мес. Резкое ухудшение общего состояния отметил последние 3 нед, когда на фоне нарушения отхождения мочи наблюдалось снижение ее суточного количества до 200–300 мл в сутки и появились перечисленные выше жалобы.

При опросе больного было выявлено, что на протяжении жизни считал себя практически здоровым. Артериальное давление (АД) не повышалось. Боли в области сердца и грудной клетке не отмечал, однако в последние годы появилась одышка при обычных физических нагрузках. Изредка болел простудными заболеваниями. Не курил, алкогольные напитки на протяжении жизни употреблял умеренно. Профессиональная деятельность с вредными условиями связана не была. Последние 30 лет проживал в сельской местности. Вирусный гепатит, другие инфекционные заболевания в анамнезе отрицал. Родственники пациента отметили изменение характера пациента, неадекватное отношение к окружающим в последние годы, а также снижение памяти и слуха.

При поступлении в ГВМКЦ «ГВКГ» состояние крайне тяжелое. В сознании, однако к своему положению относился некритично.

Правильного телосложения, пониженного питания (рост 180 см, масса тела 64 кг, индекс массы тела 19,7 кг/м2).

Температура тела 36,6 °С, пульс 104 в 1 мин, аритмичный (4–5 экстрасистол в 1 мин), частота дыхательных движений 20 в 1 мин, АД 110/60 мм рт. ст.

Кожные покровы бледные, сухие. Тургор кожи сниженный. Патологической пульсации и набухания шейных вен не наблюдали. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Щитовидная железа без пальпаторных особенностей.

Правую границу относительной тупости сердца определяли по правому краю грудины, верхнюю — в третьем межреберье, левую — по левой срединно-ключичной линии.

Сердечная деятельность аритмичная, тоны глухие, I тон над верхушкой ослабленный. Патологические шумы не выслушивали, акцент II тона над основанием сердца отсутствовал.

Перкуторно над легкими определяли ясный легочный тон, при аускультации — жесткое везикулярное дыхание, несколько ослабленное в нижних отделах обоих легких.

Язык густо обложен серым налетом. Живот равномерно увеличен в размерах, при пальпации мягкий, безболезненный. Отделы толстого кишечника без особенностей. Нижний край печени мягкоэластичный, с гладкой поверхностью, пальпировали на 1,5 см ниже края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии. Селезенка перкуторно 12 см, нижний полюс при пальпации был недоступен. Над лобком пальпировали округлое чувствительное образование (растянутый мочевой пузырь). Перкуторно определяли признаки наличия свободной жидкости в брюшной полости.

Периферические отеки отсутствовали.

В общем анализе крови: эритроциты 4,69·1012/л, гемоглобин 132 г/л, лейкоциты 9,0·109/л (э. 4%, п. 6%, с. 77%, л. 8%, м. 5%), СОЭ 6 мм/ ч.

В биохимическом анализе крови: билирубин 7 мкмоль/л, глюкоза крови 3,8 ммоль/л, аспарагиновая трансаминаза 44 ЕД/л, аланиновая трансаминаза 9 ЕД/л, креатинфосфокиназа 275 ЕД/л, МВ-фракция креатинфосфокиназы 78 ЕД/л, амилаза 85 ЕД/л, общий белок 74,1 г/л, мочевина 83,4 ммоль/л, креатинин 980 мкмоль/л, калий 7 ммоль/л, натрий 136 ммоль/л.

В общем анализе мочи: относительная плотность 1005, лейкоциты 0–2 в поле зрения, эритроциты покрывают все поле зрения, преимущественно свежие, эпителиальные клетки 0–2 в поле зрения. При исследовании мочи по Нечипоренко — белок 6,6 г/л, цилиндры не выявлены, лейкоциты 1250 в 1 мл, эритроциты густо покрывают все поле зрение, подсчет невозможен.

При рентгенологическом исследовании органов грудной полости (в положении сидя) очаговые или инфильтративные изменения не выявляли. Корни легких малоструктурные, уплотнены. Синусы свободные, диафрагма расположена обычно, с ровным контуром. Тень сердца расширена влево. Аорта расширена и уплотнена.

На обзорной рентгенограмме органов брюшной полости в прямой проекции свободного газа и уровней жидкости не отмечали.

На электрокардиограмме (ЭКГ): синусовая тахикардия, частота сердечных сокращений (ЧСС) 100 в 1 мин. Электрическая ось не отклонена. Выраженные диффузные изменения миокарда.

При эхокардиографическом исследовании: диаметр аорты на уровне синусов 3,8 см. Левое предсердие 3,8 см, правый желудочек 2,6 см, толщина задней стенки левого желудочка (ЛЖ) 1 см, межжелудочковой перегородки 1 см. Конечно-диастолический объем ЛЖ 126 мл, конечно-систолический объем ЛЖ 42 мл, фракция выброса ЛЖ 66%. Релаксационный тип диастолической дисфункции ЛЖ.

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости (УЗИ) осмотр был затруднен в связи с большим количеством жидкости в ней. Печень умеренно увеличена, осмотрена фрагментарно через межреберья. На осмотренных участках эхогенность ткани печени умеренно повышена. Желчный пузырь 55×34 мм, стенки уплотнены, конкременты отсутствовали. Общий желчный проток визуализировать не удалось. Поджелудочная железа была осмотрена в области головки и тела, контур нечеткий, эхогенность ткани снижена. Селезенка не увеличена, структура однородная.

При УЗИ правая почка обычных размеров и положения, слой паренхимы 14 мм, эхогенность повышена, чашечно-лоханочная система расширена. Осмотр левой почки затруднен. Положение обычное, размер 76×49 мм, слой паренхимы неравномерно сужен до 6 мм, эхогенность паренхимы повышена, в области верхнего полюса киста 50 мм, в нижнем сегменте — киста 20 мм, расширена чашечно-лоханочная система.

При УЗИ мочевой пузырь слабо наполненный. В его просвете по передней стенке в области шейки визуализировали множественные округлые образования на широком основании диаметром 2–3 см с петрификатами по периферии. Простата размером 49×76 мм, структура неоднородная. Нельзя было исключить вовлечение предстательной железы в процесс, выявленный в мочевом пузыре.

Данные УЗИ свидетельствовали о наличии у больного опухоли мочевого пузыря, двухстороннего гидронефроза, нефросклероза.

При поступлении больному был установлен диагноз: новообразование мочевого пузыря. Хроническая задержка мочи, двухсторонний гидронефроз. Кисты левой почки. Хронический двухсторонний пиелонефрит. Левосторонний нефросклероз. Хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия.

ИБС: диффузный кардиосклероз. СН I ст. с сохраненной систолической функцией.

Церебральный атеросклероз. Дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

В тот же день больной был осмотрен урологом, который подтвердил предварительный диагноз. В мочевой пузырь установили катетер, с помощью которого было выпущено 500 мл мочи.

Больному было назначено лечение, направленное на уменьшение симптомов интоксикации и гиперкалиемии (глюкоза 10% 400 мл с 12 ЕД инсулина в/в капельно, фуросемид 40 мг в/в, глюконат кальция 10% 10 мл в/в струйно медленно, натрия хлорид 0,9%). В последующие дни состояние больного было стабильно тяжелым, хотя на фоне инфузионной терапии уменьшилась тошнота, рвота не возобновлялась. Учитывая наличие обоснованного подозрения о новообразовании в мочевом пузыре, было принято решение воздержаться от проведения системного гемодиализа.

8 января в 2 ч 55 мин больной внезапно потерял сознание. При осмотре дежурным врачом дыхание и пульс на магистральных артериях отсутствовали, зрачки широкие. Была констатирована биологическая смерть, реанимационные мероприятия не проводили.

Заключительный клинический диагноз: рак мочевого пузыря (предстательной железы?). Раковая интоксикация, кахексия, асцит.

Хроническая задержка мочи, двухсторонний гидроторакс. Хронический вторичный пиелонефрит. Левосторонний нефросклероз. Кисты левой почки. Хроническая почечная недостаточность, терминальная стадия.

ИБС: диффузный кардиосклероз. СН I ст. с сохраненной систолической функцией. Церебральный атеросклероз. Дисциркуляторная энцефалопатия II ст.

Выписка из протокола патологоанатомического исследования.

Брюшина покрыта множественными белыми узелками.

Желудок: на передней стенке блюдцеобразный дефект слизистой оболочки до 7 см, на разрезе под дефектом выявили разрастание серо-белой плотной ткани. При гистологическом исследовании: разрастания мелких деформированных желез и тяжей, состоящих из атипичных полиморфных клеток, в которых ядерно-плазматическое отношение смещено в сторону ядра. Фиброзирование стромы, патологические митозы клеток.

Мочевой пузырь: слизистая оболочка гиперемирована, с множественными полиповидными ворсинчатыми разрастаниями диаметром от 1 до 2 см, которые кровоточат. Гистологически — разрастания ткани из удлиненных темных клеток с веретенообразным гиперхромным ядром и узким ободком базофильной цитоплазмы, которые расположены веерообразно. В строме — выраженная инфильтрация лейкоцитами и лимфоцитами.

Предстательная железа: размер 4×2,5×3 см, бугристая, на разрезах серо-желтого цвета, с мелкозернистой поверхностью. Гистологически — среди ткани предстательной железы разрастания мелких железок, которые выстланы темными клетками с гомогенной базофильной цитоплазмой и крупными овальными гиперхромными ядрами, разделенными узкими слоями стромы.

Патологоанатомический диагноз: раковая болезнь (первично-множественное злокачественное новообразование):

1. Блюдцеобразный рак желудка (низкодифференцированная аденокарцинома) с прорастанием всей стенки (размером 7 см в диаметре).

2. Полиповидный рак мочевого пузыря (переходно-клеточный высокодифференцированный).

3. Мелкоацинарная аденокарцинома предстательной железы.

Канцероматоз брюшины, асцит (2,5 л). Малокровие внутренних органов. Выраженная паренхиматозная дистрофия миокарда, печени, почек. Хроническая почечная недостаточность.

Хронический пиелонефрит. Множественные ретенционные кисты обеих почек (от 1,5 до 3 см в диаметре).

ИБС: стенозирующий атеросклероз венечных артерий (50%), диффузный атеросклеротический мелкоочаговый кардиосклероз.

Впервые определение первично-множественных злокачественных новообразований дал Т. Бильрот в 1869 г., который считал необходимым условием такого состояния расположение опухолей различной морфологической структуры в различных органах и наличие собственных метастазов [8].

В настоящее время в качестве критериев первично-множественных злокачественных новообразований рассматривают следующие [8]:

• каждая опухоль должна иметь четкие признаки злокачественности;
• опухоли должны иметь различную локализацию;
• исключение вероятности метастатического происхождения одной опухоли по отношению к другой.

Таким образом, к первично-множественным злокачественным новообразованиям относят случаи развития у одного больного клонально разнородных опухолей, а не мультифокальных, клонально-однородных метастатических поражений.

Первично-множественные злокачественные новообразования поражают различные органы, различаются гистологически и могут сочетаться с доброкачественными опухолями (см. таблицу).

В зависимости от сроков выявления новых злокачественных новообразований выделяют синхронные и метахронные опухоли. Синхронными считают две и более злокачественные опухоли у одного пациента, выявляемые одновременно или в срок до 6 мес, метахронными — опухоли, выявляемые через промежутки времени, превышающие 6 мес [7]. Синхронно-метахронный и метахронно-синхронный типы возникновения могут встречаться при тройной и более комбинации опухолей.

Первично-множественные злокачественные новобразования часто развиваются в толстом кишечнике. Так, в 1998–2003 гг. в Национальном медико-хирургическом центре им. Н.И. Пирогова (Москва) были произведены операции 295 больным колоректальным раком. Первично-множественные злокачественные новообразования диагностировали в 7,4% случаев, в том числе синхронный рак в 4,7% и метахронный рак в 2,7% случаев. У одного из этих больных в течение 7 лет последовательно диагностировали 3 опухоли толстой кишки. У 12 из этих 22 пациентов диагностировали мультицентрическую опухоль толстой кишки, у 3 выявили системные множественные опухоли (в пределах желудочно-кишечного тракта: вторая опухоль в желудке в 2 случаях, в поджелудочной железе в 1 случае). У 7 больных диагностировали несистемные опухоли: вторая опухоль в матке — у 3, в молочной железе — у 2, в яичнике — у 1 и в мочевом пузыре — у 1 пациента. Все вторые опухоли с локализацией в желудке, поджелудочной железе и яичнике имели признаки IV стадии (местное распространение и отдаленные метастазы). Интересно также то, что ни у одного из этих пациентов не было родственников с подобной патологией [5].

В Крымском республиканском клиническом онкологическом диспансере в период с 1978 по 1999 гг. были выявлены 409 больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями с опухолевым поражением молочной железы, что составило 8,1% всех находившихся на лечении больных раком молочной железы. В целом, кроме опухоли в молочной железе, у этих 409 пациенток имели место 437 дополнительных злокачественных новообразований, а билатеральные опухоли (синхронные и метахронные) имели место в 163 случаях [6].

Особенностью представленного случая является наличие у больного трех различных злокачественных новообразований, выявленных одновременно (синхронных). Два из них были находками при аутопсии. Опухоли не были обнаружены при жизни пациента в связи с близким расположением двух опухолей (мочевого пузыря и предстательной железы), что было расценено как распространение процесса на соседний орган. Кроме того, крайне тяжелое состояние пациента при поступлении и короткий срок пребывания в отделении (4 сут) не позволили провести расширенное обследование органов желудочно-кишечного тракта (эндоскопическое или рентгенологическое исследования желудка), несмотря на наличие симптомов со стороны органов пищеварения (тошнота и рвота).

Случай демонстрирует необходимость при выявлении одной злокачественной опухоли помнить о возможности существования и других (как в этом, так и в других органах), что связано с высокой частотой первично-множественных злокачественных новообразований.

Литература

1. Бебякин, В.Г. Первично-множественные опухоли: автореф. дис. …канд. мед. наук. – Уфа, 1974. – 26 с.
2. Дикун, П.П. Влияние внешней среды на возникновение и развитие опухолей/ П.П. Дикун//Общая онкология. Руководство для врачей. Под ред. Н.П. Напалкова. – Л: Медицина,1989. – С. 87–118.
3. Дильман, В.М. Наследственная предрасположенность к раку у человека/В.М. Дильман//Общая онкология. Руководство для врачей. Под ред. Н.П. Напалкова. – Л.: Медицина,1989. – С. 143–156.
4. Дильман, В.М. Общая онкология. Руководство для врачей/В.М. Дильман, Е.В. Цырлина, Л.М. Берштейн; под ред. Н.П. Напалкова. – Л.: Медицина,1989. – C. 119–142.
5. Крылов, Н.Н. Первично-множественные опухоли толстой кишки/Н.Н. Крылов, С.Н. Нестеров, Е.Г. Неменов//Российские медицинские вести. – 2004. – № 2. – С. 32–34.
6. Соркин, В.М. К вопросу о регистрации и учете больных с первично-множественными злокачественными новообразованиям/В.М. Соркин// Онкология. – 2001. – № 2–3. – С. 136–138.
7. Трапезников, Н.Н.Справочник по онкологии/Н.Н. Трапезников и др.; под ред. акад. РАМН Н.Н. Трапезникова и проф. И.В. Поддубной. – 1996. – С. 150–152.
8. Чиссов, В.И. Первично-множественные злокачественные опухоли. Руководство для врачей/В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг. – М.: Медицина. – 2000. – С. 7–39.
9. Second malignancies in very-long term survivors of childhood cancer/J. Blatt et al. //Am. J. Med. - 1992. –V. 93. – P. 57–60.
10. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger/G. Gitsch et al.//Obstet. Gynec. – 1995. – V. 85. – Р. 504–508.
11. Maladie de Hodgkin second cancer et deuxieme sexe/C.H. Gueniot//J. Int. Med. – 1993. – V. 282. – Р. 16–17.
12. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in children/J. Neglia et al.// New Engl. J. Med. – 1991. – V. 325. – Р. 1330–1336.