Эволюция мнений о методах выделения больных с АГ в группы риска привела к созданию единой системы расчета сум­марного (глобального) кардиоваскулярного риска и ассоциирован­ного с ним подхода к профилактике и лечению. При этом представле­ния о ведущей роли поражений органов-мишеней сменилось более сдержанным к ним отношением, особенно к клинически неманифест­ным формам.

В настоящее время эксперты различных авторитетных ассоциаций, таких как American Heart Association, European Cardiology Society, European Society of Hypertension, American Academy of Family Physicians, National Institute for Clinical Excellence, National Heart, Lung, Blood Institute; Heart and Stroke Foundation of Canada, настаивают на необходимости рассмотрения в качестве наиболее важного фактора, определяющего абсолютный кардиоваскулярный риск, собственно величину артериального давления (АД) (систолического и диастолического) [2, 9, 31]. Однако и так называемые ассоциированные клинические состояния, обладающие дополнительным модулирующим влиянием на выживаемость больных с АГ, остаются фактором, который приходится принимать во внимание при формировании стратегии профилактики и лечения [50]. В этой связи дискуссия вокруг наиболее оптимального антигипертензивного препарата первого выбора выглядит достаточно актуальной. Если в 90-х годах ХХ века в многочисленных РКИ были обнаружены органопротекторные свойства у блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) при их применении в отдельных популяциях больных, то после завершения исследования ASCOT стратегия лечения пациентов с АГ, основанная на БМКК, стала привлекать еще большее внимание и в определенной мере обусловила ренессанс этого класса антигипертензивных лекарственных средств (ЛС) [3, 4, 13, 15, 51]. Настоящий обзор посвящен перспективам применения БМКК фелодипина у больных с АГ и высоким риском возникновения неблагоприятных кардиоваскулярных событий.

Фармакодинамические и фармакокинетические характеристики фелодипина

Фелодипин — производное дигидропиридина, селективный блокатор кальциевых каналов L-типа. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ при приеме внутрь [19]. Биодоступность препарата не зависит от приема пищи, однако одновременное употребление грейпфрутового сока может повысить ее вдвое. Необходимо помнить и о том, что некоторые ЛС, такие как дигоксин, бенздиазепины, эритромицин, циметидин, такролимус, флекайнид, имипрамин, пропафенон, теофиллин, а также алкоголь при совместном применении могут способствовать повышению концентрации фелодипина в плазме крови, тогда как фенитоин, карбамазепин и барбитураты могут снижать его биодоступность [19].

Вследствие быстрой биотрансформации при первичном прохождении через печень системная биодоступность препарата составляет 15% и не зависит от принимаемой дозы (в диапазоне доз 5–20 мг/сут, однократно). Препарат фактически полностью связывается с альбуминами плазмы крови и подвергается биотрансформации в  печени, метаболизируясь преимущественно в системе цитохрома P450 CYP 3A4. Через 72 ч после однократного приема из организма с мочой и калом выводится приблизительно 72% препарата в неизмененном виде и 10% — в виде неактивных метаболитов. Средний период полувыведения фелодипина составляет 24,5±7 ч у пациентов с АГ и 27,5±8,4 ч у здоровых лиц. Необходимо отметить, что у пациентов с печеночной недостаточностью клиренс фелодипина может снижаться на 60%, тогда как в случае развития почечной недостаточности этот показатель существенным образом не меняется. Кроме того, препарат способен проникать через гематоэнцефалический и гематоплацентарный барьеры. Необходимо отметить, что в исследованиях на животных тератогенный эффект препарата в широком диапазоне применявшихся доз выявлен не был.

В острых тестах было показано, что фелодипин после однократного приема внутрь существенно снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, что ассоциировалось с некоторым рефлекторным повышением ЧСС [37]. При длительном приеме препарата эффект симпатической стимуляции ослабевает и ЧСС не повышается так отчетливо, как после приема первой дозы [34]. Фелодипин в терапевтической дозе проявляет дозозависимый антигипертензивный эффект, выраженность которого хорошо коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови [42]. Фелодипин не оказывает отрицательного влияния на проводящую систему сердца и не снижает активность водителя ритма [29]. При этом, по данным M. Nordlander et al. [39], тропность фелодипина к сосудам является наивысшей в своем классе (табл. 1).

Установлено, что фелодипин способен оказывать благоприятное влияние на циркулирующую и тканевую ренин-ангиотензиновую систему, симпатоадреналовую систему и эндотелий артерий, вследствие чего реализуются органопротекторные свойства препарата [7, 33], включая реверсию гипертрофии и диастолической дисфункии ЛЖ [8]. Фелодипин не оказывает отрицательного инотропного эффекта и не обладает клинически значимым метаболическим влиянием [38, 44]. Данный лекарственный препарат способен улучшать легочную гемодинамику у пациентов с документированной ХОБЛ [43] и бронхиальной астмой [40]. При этом препарат не оказывает отрицательного влияния на бронхиальную проходимость [12]. Для фелодипина доказана способность к реверсии микроальбуминурии и протеинурии [29, 44]. Кроме того, препарат снижает внутриклубочковую гипертензию [44], обладает натрийуретическим [45] и ренопротекторным эффектами [14].

Наиболее частым негативным побочным эффектом фелодипина являются отеки. Частота возникновения последних не превышает 10% при использовании 5 мг препарата в сутки. Необходимо отметить, что вероятность возникновения отечного синдрома носит отчетливый дозозависимый характер и может ассоциироваться с возрастом пациентов. Тем не менее реальная частота регистрации этого побочного эффекта существенно ниже, чем у других представителей класса дигидропиридиновых БМКК. Другие побочные эффекты в виде головной боли, головокружения, тахикардии, покраснения кожи и гиперплазии десен и прочего также встречаются достаточно редко (табл. 2). Ангионевротический отек, обусловленный приемом фелодипина, к настоящему времени представлен единичными случаями.

В целом серьезные побочные эффекты, связанные с приемом фелодипина, в РКИ регистрировались менее чем в 0,5% случаев, вследствие чего профиль безопасности препарата рассматривается как высокий.

Клиническая эффективность фелодипина у пациентов с АГ

В ранних исследованиях, посвященных оценке антигипертензивной активности фелодипина, было установлено, что при однократном приеме препарата в сутки целевой уровень АД может быть достигнут почти у 75% пациентов с АГ [5, 6, 20], сопровождаясь улучшением качества жизни больных [16] и реверсией поражений органов-мишеней [1]. Впоследствии в РКИ SISH (Stage 1 Systolic Hypertension) было установлено, что в когорте пациентов с мягкой систолической АГ фелодипин способствует существенной реверсии гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и повышению качества жизни при достижении адекватного контроля над величиной АД [1].

Фиксированные низкодозовые комбинации антигипертензивных ЛС пользуются известной популярностью у пациентов преимущественно с мягкой и иногда умеренной АГ благодаря возможности достижения адекватного контроля над уровнем АД при однократном приеме [2]. Вместе с тем их положительное влияние на клинические исходы подвергалось анализу лишь в некоторых РКИ. Так, в исследовании STOP-2 (The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2) приняли участие 6614 больных с АГ (АД >180/105 мм рт. ст.) в возрасте 70–84 лет. Пациенты были распределены на группы в зависимости от назначенного стартового антигипертензивного лекарственного средства: традиционные препараты (атенолол, метопролол, пиндолол, гидрохлоротиазид плюс амилорид), ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл) или БМКК (фелодипин, исрадипин). Если целевой уровень АД (<160/95 мм рт. ст.) не был достигнут на протяжении 2 мес монотерапии, принималось решение о комбинированном лечении. Твердыми конечными точками испытания были фатальный инсульт, фатальный инфаркт миокарда и все фатальные случаи кардиоваскулярных заболеваний. Необходимо отметить, что среди всех рандомизированных в РКИ пациентов 719 лиц (10,9%) имели в анамнезе сахарный диабет [26]. Анализ полученных данных показал, что частота встречаемости твердой конечной точки в течение 6 лет лечения во всех группах больных была сопоставимой. Относительный риск (ОР) возникновения твердой конечной точки у пациентов в группе ингибиторов АПФ по сравнению с группой больных, получавших традиционную антигипертензивную терапию, составил 1,01 (95% ДИ 0,84–1,22; р=0,89). Для когорты больных, принимавших БМКК, этот показатель составил 0,97 (95% ДИ 0,80–1,17; р=0,97). Не было обнаружено также различий в отношении частоты возникновения смертельного исхода у пациентов, получавших ингибиторы АПФ и БМКК (ОР 1,04; 95% ДИ 0,86–1,26; р=0,67). Вместе с тем БМКК имели преимущество перед ингибиторами АПФ по способности предотвращать наступление смертельного исхода, обусловленного инфарктом миокарда (ОР 0,77; 95% ДИ 0,61–0,96; р=0,018) и сердечной недостаточностью (СН) (ОР ,78; 95% ДИ 0,63–0,97; р=0,025). Благоприятные эффекты ингибиторов АПФ и БМКК в отношении улучшения клинических исходов в когортах пациентов с сахарным диабетом также не различались. Таким образом, РКИ STOP-2 впервые продемонстрировало достаточно выраженный терапевтический потенциал БМКК, превосходящий таковой ингибиторов АПФ в отдельных популяциях больных.

В 40-месячном исследовании FEVER (The Felodipine Event Reduction) изучали влияние на твердые клинические и суррогатные точки различных стратегий лечения, основанных на приеме гидрохлоротиазида и/или фелодипина, у 9800 больных в возрасте 50–79 лет с мягкой и умеренной АГ и наличием одного или более дополнительного кардиоваскулярного фактора риска (АД 140–180/90–100 мм рт. ст.) [36]. Дизайн испытания предполагал возможность добавления через 3 мес после начала исследования фелодипина или плацебо дополнительно к диуретику (гидрохлоротиазид 12,5 мг/сут). Анализ полученных данных показал, что к моменту завершения испытания в группе фелодипина среднее АД составляло 137,3/82,5 мм рт. ст., а в группе плацебо — 142,5/85,0 мм рт. ст. При этом переносимость обеих стратегий лечения была хорошей. Вместе с тем в группе фелодипина отмечали достоверное снижение частоты встречаемости первичной конечной точки (фатальный и нефатальный инсульт) на 27% (р=0,001), всех кардиоваскулярных событий на 27% (р<0,001), смерти от всех причин на 31% (р=0,006), коронарных событий на 32% (р=0,024), СН на 30% (р=0,239), кардиоваскулярной смерти на 33% (р=0,019), рака на 36% (р=0,017). Исследователи пришли к выводу, что даже достижение разницы в величине АД 4/2 мм рт. ст. способствует достоверному снижению частоты возникновения твердых клинических конечных точек (табл. 3). Использование комбинации фелодипина и гидрохлоротиазида в низких дозах вполне безопасно, отличается хорошей переносимостью и способствует достоверному улучшению клинических исходов и прогноза [27].

Впоследствии в РКИ HOT (The Hypertension Optimal Treatment), в котором приняли участие 18 790 пациентов высокого кардиоваскулярного риска с АГ, была продемонстрирована возможность достижения оптимального уровня АД при применении комбинации антигипертензивных ЛС, включающих, в частности, и фелодипин в низкой дозе [27]. Кроме того, оказалось, что достижение оптимального уровня АД позволяет эффективно контролировать риск наступления смертельного исхода и серьезных кардиоваскулярных событий как в общей популяции, так и в селективной когорте больных с сахарным диабетом и нефропатией. При проведении метаанализа 28 РКИ (n=179 122) P. Verdecchia et al. показали, что БМКК способствовали достоверному и существенному снижению риска возникновения мозгового ишемического инсульта (р<0,001), превосходя в этом отношении ингибиторы АПФ [47]. В целом профиль эффективность/безопасность у фелодипина может быть расценен как достаточно оптимистичный для проведения длительной антигипертензивной терапии в различных когортах больных с АГ, в том числе с такими коморбидными состояниями, как ХОБЛ или бронхиальная астма. Необходимо также отметить, что высокая церебропротекторная активность позволяет рассматривать БМКК и фелодипин, в частности, в качестве перспективных ЛС в когорте пациентов с изолированной АГ, а также у лиц пожилого возраста [1].

Ренопротекторная эффективность фелодипина

Установлено, что применение фелодипина в монотерапии и в комбинации с ингибитором АПФ позволяет снизить риск возникновения альбуминурии/протеинурии у пациентов с АГ, а в когорте лиц с документированной нефропатией увеличить продолжительность додиализного периода [21, 29, 30]. При этом фелодипин предупреждает поражение гломерул без снижения СКФ, что может иметь серьезное клиническое значение в когорте пациентов с хроническим заболеванием почек [18]. Необходимо отметить, что механизм реализации ренопротекторного эффекта фелодипина близок к таковому ингибиторов АПФ [18, 30], что явилось основанием для создания фиксированных комбинаций на основе фелодипина и отдельных ингибиторов АПФ (рамиприл, эналаприл) [46].

Перспективы применения БМКК у больных с сердечной недостаточностью и ишемической болезнью сердца

Назначению БМКК при сердечной недостаточности (СН) и ишемической болезни сердца (ИБС) способствовало появление многочисленных работ, обосновывающих наличие у них большого числа потенциальных преимуществ. К последним, наряду с безусловной вазодилатирующей активностью, относят и их способность тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов, окислять атерогенные липопротеины низкой плотности, подавлять процессы атероматоза, снижать продукцию тромбоксана и простагландина F2α, стимулировать выроботку эндогенных депрессорных простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора, а также потенцировать фибринолиз [22]. Большое значение придается их способности значительно ограничивать зоны повреждения и некроза в миокарде, оказывать кардиопротекторный эффект посредством торможения перекисного повреждения мембран клеток во время ишемии и реперфузии, а также их антиаритмическим свойствам [10]. Вазодилатирующая активность БМКК различным образом отражается на степени нейрогуморальной активации у больных с дисфункцией ЛЖ [32]. С одной стороны, достаточно хорошо известно, что все периферические вазодилататоры стимулируют высвобождение ренина и норадреналина, повышая тем самым активность ренин-ангиотензиновой (РАС) и симпатоадреналовой (САС) систем, что рассматривается как независимый фактор кардиоваскулярного риска [11]. С другой стороны, блокада кальциевого тока в эффекторных звеньях САС и РАС ингибирует механизмы продукции и секреции норадреналина и ренина [24]. Предполагалось, что БМКК будут ограничивать повышение уровней норадреналина и ренина в плазме крови даже при выраженной вазодилатации. К тому же имеются сообщения о благоприятных эффектах БМКК в лечении СН в условиях эксперимента, а именно положительное влияние хронической блокады кальциевого тока на сократительную способность ЛЖ [32]. Дигидропиридиновые производные на модели застойной СН способствовали существенному снижению уровней циркулирующего и локального почечного эндотелина, что сопровождалось выраженной достоверной депрессией периферического сосудистого сопротивления, давления в легочной артерии и повышением сердечного выброса [32]. Таким образом, теоретическое обоснование возможности применения БМКК и фелодипина, в частности у пациентов с СН, выглядит достаточно оптимистично и подтверждается другими РКИ [35]. Необходимо принять во внимание тот факт, что описанные выше критерии являются суррогатными, тогда как в отношении твердых клинических конечных точек не существовало аргументированного мнения. Однако уже после завершения РКИ V-HeFT II и V-HeFT III, продемонстрировавших возможность снижения активности предсердного натрийуретического пептида в плазме крови при отсутствии благоприятного влияния на продолжительность и качество жизни у пациентов с СН, вопрос о месте и роли фелодипина в этой когорте лиц стал достаточно определенным [10]. Негативного влияния на развитие СН при использовании фелодипина обнаружено не было [23].

В целом благоприятное влияние дигидропиридиновых производных БМКК на клинические исходы и смертность у пациентов с ИБС и высоким кардиоваскулярным риском уже было продемонстрировано в РКИ ACTION [41]. Кроме того, в когорте пациентов с сохраняющейся персистенцией ишемических изменений на ЭКГ, несмотря на применение адекватных доз β-адреноблокаторов, дополнительное использование фелодипина повышало антиангинальную эффективность лечения, уровень физической работоспособности и качество жизни [17].

В заключение необходимо отметить, что фелодипин обладает достаточно привлекательным профилем эффективности и безопасности, позволяющим рассматривать его в качестве перспективного антигипертензивного ЛС для длительной терапии АГ у весьма широкого круга больных.

Источники

1. Black H.R., Elliott W.J., Weber M.A. et al. for the Stage 1 Systolic Hypertension (SISH) Study Group. One-Year Study of Felodipine or Placebo for Stage 1 Isolated Systolic Hypertension. Hypertension. 2001; 38: 1118–1123.
2. Blood Pressure Canada, Heart and Stroke Foundation of Canada, Canadian Hypertension Education Program (CHEP), Canadian Hypertension Society. Hypertension: 2007 public recommendations. Available at: http://www.hypertension.ca/chep/docs/chep2007-recommendations-english.pdf.
3. Borhani N.O., Mercuri M., Borhani P.A., Buckalew V.M., Canossa-Terris M., Carr A.A., Kappagoda T., Rocco M.V., Schnaper H.W., Sowers J.R., Bond M.G. Final outcome results of the multicenter isradipine diuretic atherosclerosis study (MIDAS). A randomised controlled trial. J Am Med Assoc. 1996; 276: 785–791.
4. Byington R.P., Miller M.E., Herrington D., Riley W., Pitt B., Furberg C.D., Hunninghake D.B., Mancini G.B. Rationale, design, and baseline characteristics of the Prospective Randomised Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial (PREVENT). Am J Cardiol. 1997; 80: 1087–1090.
5. Campbell L. M., Ross J., Goves J. A dose-finding, placebo-controlled study of extended-release felodipine once daily in Treatment of hypertension.Cardiovasc Pharmacol., 1989; 14: 869–873.
6. Campbell L.M. Felodipine-ER once daily as monotherapy in hypertension. Cardiovasc Pharmacol. 1990; 15: 569–573.
7. Cerasola G., Cottone S., Mangano M.T., D’Ignoto G., Pinto A., Carone M.B. Effects of felodipine on natriuresis, atrial natriuretic factor, the rennin-angiotensin-aldosterone system, and blood pressure in essential hypertension. Clinical Therapeutics 1988; 10: 694–703.
8. Cerasola G., Cottone S., Nordi E., Fulantelli M.A., Carone M.B., D'Ignoto G. Reversal of cardiac hypertrophy and left ventricular function with the calcium antagonist felodipine in hypertensive patients. J Hum Hypertens. 1990; 4: 703–708.
9. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. National Heart, Lung, and Blood Institute; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003; 42: 1206–1252.
10. Cohn J.N. Vasodilators in heart failure. Conclusion from V-HeFT II and rationale for V-HeFT III. Drugs. 1994; 47, Suppl. 4: 47–58.
11. Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. Et al. Effect of vasodilation therapy on mortality in congestive heart failure. Results of a veteran administration cooperative study. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1547–1552.
12. Corradi L., Colombo G., Ravera E., Lotto A. Clinical interest of once-daily felodipine extended-release in patients with mixed and exertional angina. Results of a double-blind crossover study versus amlodipine. Clin. Drug. Invest. 1995; 9: 324–333.
13. Dahlöf B., Sever P.S., Poulter N.R., Wedel H., Beevers D.G., Caulfield M., Collins R., Kjeldsen S.E., Kristinsson A., McInnes G.T., Mehlsen J., Nieminen M., O’Brien E., Östergren J. Prevention of cardiovascular events with with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
14. De Lasson L., Hansen H.E., Juhl B., Paaske W.P., Pedersen E.B. Effect of felodipine on renal function and vasoactive hormones in infrarenal aortic surgery. Brit. J. Anaesthesia 1997; 79: 719–725.
15. Dens J.A., Desmet W.J., Coussement P., De Scheerder I.K., Kostopoulos K., Kerdsinchai P., Supanantaroek C., Piessens J.H. Usefulness of nisoldipine for prevention of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (results of the NICOLE study). NIsoldipine in COronary artery disease in LEuven. Am J Cardiol. 2001; 87: 28–33.
16. Dimenas E., Wallander M.-A., Svardsudd К. Aspects of quality of life on treatment with felodipine. Eur J Clin Pharmacol 1991; 40: 141-7.
17. Dunselman P., Liemf A.H., Verdel G., Kragten H., Bosma A. Bernink P.H. on behalf of the FEMINA Study Group of the Working Group on Cardiovascular Research Addition of felodipine to metoprolol vs replacement of metoprolol by felodipine in patients with angina pectoris despite adequate beta-blockade. Results of the Felodipine ER and Metoprolol CR in Angina (FEMINA) Study Eur. Heart J. 1997; 18: 1755–1764.
18. Dworkin L.D., Benstein J.A., Parker M., Tolbert E., Feiner H.D. Calcium antagonists and converting enzyme inhibitors reduce renal injury by different mechanisms. Kidney Int 1993; 43: 808–814.
19. Edgar B., Lundborg P., Regardh C.G. Clinical pharmacokinetics of felodipine. Drugs 1987; 34 (Suppl. 3): 16–27.
20. Elmfeldt D, Hedner T. Antihypertensive effects of felodipine compared with placebo. Drugs 1985; 29 (Suppl 2): 109–116.
21. Epstein M. Calcium antagonists and renal disease. Kidney Int 1998; 54: 1771–1784
22. Ferrari R., Visioli O. Protective effects of calcium antagonists against ischemia and reperfusion damage. Drugs. 1993; 42: 14–27.
23. Francis G.S., Cohn J.N., Johnson G., Rector T.S., Goldman S., Simon A. for the V-HeFT VA Cooperative Studies Group. Plasma norepinephrine, plasma renin activity, and congestive heart failure: relations to survival and the effects of therapy in V-HeFT II. Circulation. 1993; 87 (Suppl VI): VI-40-VI-48.
24. Fray J.C.S., Lush D.J., Valentine A.M.D. Cellular mechanisms of renin secretion. Fed. Proc. 1983; 42: 3150–3154.
25. Gong L., Zhang W., Zhu Y. et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens. 1996; 14: 1237–1245.
26. Hansson L., Lindholm L.H., Ekbom T., Dahlof B., Lanke J., Schersten B., Wester P.O., Hedner T., de Faire U. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet. 1999; 354(9192): 1751–1756.
27. Hedner T. et al. Felodipine combined with a diuretic in hypertension – effect on blood pressure, heart rate and glucose tolerance. Cardiovasc Pharmaco Int'l Symp Geneva, 1985.
28. Hansson L., Zanchetti A. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) Study: 24-month data on blood pressure Blood Press (1997) 6: 313–7.
29. Herlitz H. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 2158–2165.
30. Herlitz H., Harris K., Risler T., Boner G., Bernheim J., Chanard J., Aurell M. The effects of an ACE inhibitor and a calcium antagonist on the progression of renal disease: the Nephros Study. Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 2158–2165.
31. Hypertension: management of hypertension in adults in primary care NICE/BHS. GL. June 2006.
32. Iliceto S. Left ventricular dysfunction: which role for calcium antagonists? Eur.Heart J. 1997; 18, Suppl.A.: A 87–A 91.
33. Katzman P.L., Hulthen U.L., Hokfelt B. Effects of the calcium antagonist felodipine on the sympathetic and rennin-angiotensin-aldosterone systems in essential hypertension. Acta Medica Scandinavica 1988; 223: 125–131.
34. Leonetti G., Gradnik R., Terzoli L. et al. Renal and antihypertensive effects of felodipine in hypertensive patients. J. Hypertension 1985;3 (Suppl 3): S161–S163.
35. Littler W.A., Sheridan D.J. for the UK Study Group. Placebo controlled trial of felodipine in patients with mild to moderate heart failure. Br Heart J. 1995; 73: 428–433.
36. Liu L., Zhang Y., Liu G., Li W., Zhang X., Zanchetti A. FEVER Study Group The Felodipine Event Reduction (FEVER) Study: a randomized long-term placebo-controlled trial in Chinese hypertensive patients. J. Hypertens. 2005; 23(12): 2157–2772.
37. Ljung B. Vascular selectivity of felodipine: Experimental pharmacology. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15 (Suppl 4): S11–S16.
38. Lundgren H., Bengtsson C., Lapidus L. Antihypertensive drugs and glucose metabolism: comparison between a diuretic, a beta-blocker and felodipine, a new calcium antagonist in subjects with arterial hypertension and diabetes. J Intern Med 1990; 228: 597–602.
39. Nordlander M., Abrahamsson T., Akerblom B., Thalén P. Vascular versus myocardial selectivity of dihydropyridine calcium antagonists as studied in vivo and in vitro. Pharmacol Toxicol. 1995; 76(1): 56–62.
40. Patel K.R., Peers E. Felodipine, a new calcium antagonist, modifies exercive-induced asthma. Am Rev Respir Dis. 1988; 138(1): 54–56.
41. Poole-Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B.A., van Dalen F.J., Wagener G., Danchin N., Just H., Fox K.A., Pocock S.J., Clayton T.C., Motro M., Parker J.D., Bourassa M.G., Dart A.M., Hildebrandt P., Hjalmarson A., Kragten J.A., Molhoek G.P., Otterstad J.E., Seabra-Gomes R., Soler-Soler J., Weber S. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. A Coronary Disease Trial Investigating Outcome With Nifedipine Gastrointestinal Therapeutic System Investigators. Lancet. 2004; 364: 849–857.
42. Reid J.L. Dose-plasma concentration – effect relationship of felodipine in essential hypertension: Cardiovasc Pharmacol 1990; 15(Suppl 4): S50–S56.
43. Sajkov D., McEvoy R.D., Cowie R.J. Felodipine improves pulmonary hemodynamics in chronic obstructive pulmonary disease. Chest, 1993; 103, 1354–1361.
44. Siewert-Delle A., Ljungman S., Hartford M. Effects of intensified blood-pressure reduction on renal function and albumin excretion in primary hypertension: addition of felodipine or ramipril to long-term treatment with beta-blockade. Am J Hypertens 1995; 8: 113–123.
45. Sluiter H.E., Huysmans F.T., Thien T.A., van Lier H.J., Koene R.A. Haemodynamic, hormonal, and diuretic effects of felodipine in healthy normotensive volunteers. Drugs 1985;29 (Suppl. 2): 26–35.
46. Tarif N., Bakris G.L. Preservation of renal function: the spectrum of effects by calcium-channel blockers. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2244–2250.
47. Verdecchia P., Reboldi G., Angeli F., Gattobigio R., Bentivoglio M., Thijs L., Staessen J.A., Porcellati C. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Calcium Channel Blockers for Coronary Heart Disease and Stroke Prevention Hypertension. 2005; 46: 386–392.
48. Wang J.G., Staessen J.A., Gong L., Liu L. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Arch Intern Med. 2000; 160: 211–220.
49. World Health Organization, International Society of Hypertension Writing Group. 2003 World Health Organization (WHO)/International Society of Hypertension (ISH) statement on management of hypertension. J Hypertens. 2003; 21: 1983–1992.
50. Zanchetti A. Evidence-based medicine in hypertension: what type of evidence? J Hypertens 2005; 23: 1113–1120.
51. Zanchetti A., Agabiti Rosei E., Dal Palu `C., Leonetti G., Magnani B., Pessina A. for the VHAS Study Group. The Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study (VHAS): results of long-term randomised treatment with either verapamil or chlorthalidone on carotid intima-media thickness. J Hypertens. 1998; 16: 1667–1676.