Therapia

Сучасні аспекти отруєння блокаторами кальцієвих каналів

С.М. Недашківський, канд. мед. наук, НМАПО ім. П.Л. Шупика

   Блокатори кальцієвих каналів (БКК) широко застосовуються niд час лікування різноманітних патологічних станів, насамперед, порушень з боку серцево-судинної системи. Перший пре­парат ці є ї групи — верапаміл, що є похідним добре відомого папаверину, — було синтезовано у Німеччині у 1962 р. У кінці 60-х — на початку 70-х років минулого сторіччя встановили, що БКК виявляють не лише антиангінальну дію, але й здатні знижувати системний артеріальний тиск (АТ).

 Відтоді антагоністи кальцію стали широко застосовуватись у лікуванні артеріальної гіпертенії. Основними показаннями для призначення препаратів цієї групи є стенокардія, артеріальна гіпертензія, порушення серцевого ритму. Широке їх застосування є однією з причин частого передозування та використання із суїцидальною метою.

За хімічною класифікацією виділяють п’ять основних груп БКК:

1. Фенілалкіламіни (верапаміл тощо).

2. Дигідропіридини (ніфедипін, нікардипін, німодипін, амлодипін, фелодипін, ізрадипін тощо).

3. Бензотіазепіни (ділтіазем).

4. Ефіри діаріламінопропіламіну (беприділ).

5. Дифенілпіперазини (цинаризин тощо).

У разі передозування та отруєння БКК можливий швидкий розвиток екзотоксичного шоку зі значним порушенням гемодинаміки, що нерідко призводить до смерті.

Епідеміологія. Про серйозність наслідків отруєння БКК свідчать дані N. Buckley et al. [5], згідно з якими ці лікувальні засоби стали основною причиною смерті пацієнтів при отруєннях препаратами з кардіотоксичною дією у стаціонарі. За даними B. Zane Horowitz [8], у США щорічно реєструють близько 9 тис. випадків отруєнь БКК (серед них 27–28% дітей), рівень летальності серед яких становить 40–60%. Отруєння БКК посідають лідируючі позиції серед причин смерті (36%) у групі отруєнь препаратами кардіотоксичної дії [13]. У Київському міському токсикологічному центрі фіксують спорадичні випадки отруєння препаратами цієї групи, в основному поєднані отруєння БКК і лікарськими засобами інших груп. Вважається, що токсичною може стати доза БКК, що переважає терапевтичну разову у 5–10 разів. Для дітей молодшого віку небезпечною може стати навіть одна таблетка препарату.

Механізм дії БКК при отруєнні реалізується через:

1. дилатацію артеріол;

2. негативний хронотропний ефект (уповільнення серцевого ритму);

3. негативний інотропний ефект (послаблення скоротливої функції серця);

4. негативний дромотропний ефект (уповільнення серцевої провідності).

До інших ефектів отруєння БКК належать пригнічення секреції інсуліну, зменшення утилізації вільних жирних кислот міокардом. Це зумовлює розвиток гіперглікемії й лактат-ацидозу.

Механізм токсичної дії БКК

Кальцієві канали регулюють рух іонізованого кальцію з позаклітинного простору до середини клітини. Позаклітинна концентрація Са2+ приблизно у 5–10 тис. разів вища за внутрішньоклітинну. Градієнт концентрації Са2+ підтримується за рахунок роботи кальцієвого насоса. Існує 3 основних типи кальцієвих каналів:

1) рецепторзалежні;

2) чутливі до розтягування;

3) потенціалзалежні.

Канали 1-го типу стимулюються певними лігандами (наприклад, нейрогормонами); 2-го, що сконцентровані передусім у периферичних судинах, стимулюються під час розтягнення стінок цих судин. Канали 3-го типу реагують на зміну напруги мембрани (наприклад, деполяризація мембрани під час входження іонів натрію). Існує щонайменше 3 підтипи потенціалзалежних кальцієвих каналів, які розрізняють за провідністю й чутливістю до напруги, — підтипи L, N і T. БКК впливають лише на L-канали. Рецептором, чутливим як до Са2+, так і до БКК, є складова кальцієвих каналів L-типу α1-субодиниця, яка має деякі структурні відмінності у різних тканинах. Цим пояснюється різниця дії представників різних класів БКК на специфічні клітини-мішені [1–3, 6].

Токсичні ефекти у разі передозування БКК зумовлені їх фармакологічними властивостями. Конформуючи специфічні кальцієві канали L-типу («повільні кальцієві канали»), БКК блокують насамперед входження іонів Са2+ до клітин. В результаті скорочується період відкриття кальцієвого каналу і опосередковано зменшується трансмембранний кальцієвий потік. Відбувається уповільнення нульової фази деполяризації у клітинах-пейсмекерах серця і 2-ї фази (фаза плато) у кардіоміоцитах, клітинах волокон Пуркіньє та клітинах гладеньких м’язів стінок судин. Діючи у такий спосіб, БКК викликають розширення судин, зниження активності синоаурикулярного та атріовентрикулярного (AV) вузлів, клітини яких не мають натрієвих каналів і провідність забезпечується лише за рахунок надходження іонізованого кальцію [1, 3, 9].

Залежно від виду БКК реалізуються й специфічні клінічні прояви. Верапаміл більше впливає на коронарний кровообіг, уповільнює провідність AV-вузла та пригнічує скоротливу функцію міокарда. Ніфедипін, розслаблюючи гладенькі м’язи периферичних судин, зумовлює сильніший судинорозширювальний ефект. Ділтіазем справляє проміжний ефект, впливаючи як на коронарний, так і на периферичний кровообіг, хоча за спектром клінічних проявів він ближчий до верапамілу. Верапаміл і ділтіазем спричиняють негативну інотропну дію.

Фармакокінетика БКК

БКК (крім депо-форм) доволі швидко абсорбуються з тонкого кишківника. Зазвичай концентрація препарату у плазмі крові досягає пікових значень протягом 1–2 год. У разі значного передозування цей період може затримуватися до 6 год, а у разі прийому депо-препаратів — і до 22–24 год. Біодоступність верапамілу і ділтіазему становить 10–40%. Верапаміл має 2 ізомери, що відрізняються за кінетикою та активністю. S-ізомер є більш активним, але має коротший період напіввиведення, на відміну від R-ізомеру. Тому при в/в введенні за рахунок вищої концентрації S-ізомеру кардіотоксичні ефекти проявляються більше, ніж у разі перорального прийому.

Усі БКК мають великий об’єм розподілу і здатні помірно проникати до центральної нервової системи (ЦНС). Вільна фракція БКК збільшується пропорційно до кількості вжитих лікарських засобів [2].

БКК метаболізуються у печінці з утворенням активних або неактивних метаболітів. У разі прийому терапевтичних доз верапамілу, ніфедипіну та ділтіазему період напіввиведення становить від 3 до 8 год, значно подовжуючись при сильному отруєнні. Метаболізація цих препаратів супроводжується ентерогепатичною циркуляцією. Близько 96–99% препарату зв’язується з білками плазми крові (альбумін, кислий глікопротеїн). Верапаміл метаболізується у гепатоцитах за участю цитохрому Р450 до норверапамілу, що також є активним БКК.

Клінічні прояви отруєння БКК

Попри відмінності дії різних представників БКК при терапевтичному призначенні, у разі отруєння клінічні прояви в основному схожі. При отруєнні депо-препаратами БКК відстрочені перші клінічні прояви та більш тривалий перебіг отруєння.

Основні клінічні прояви при тяжкому отруєнні БКК характеризуються насамперед кардіотоксичними ефектами, функціональними порушеннями шлунково-кишкового тракту, ЦНС та метаболічними розладами.

Кардіотоксичні ефекти. Протягом 0,5–2 год з моменту отруєння внаслідок модифікації кальцієвих каналів і уповільнення внутрішньоклітинного входження Са2+ розвивається гіпотензія, що зумовлена вазодилатацією, порушенням серцевої провідності (блокади різного ступеня) та негативним інотропним ефектом. У деяких випадках настає критичне порушення насосної функції серця і смерть. На ЕКГ часто реєструють синусову брадикардію, AV-блокаду різного ступеня, ідіовентрикулярний ритм. Ці особливості є більш характерними для отруєння верапамілом. При отруєнні ніфедипіном, цинаризином, навпаки, можуть реєструвати тахікардію, що рефлекторно пов’язана зі зниженням АТ. За умови кардіотоксичної дії БКК, значного зниження АТ, розвитку синдрому малого серцевого викиду діагностують екзотоксичний шок. Екзотоксичний шок проявляється зменшенням діурезу, гальмуванням перистальтики кишківника, порушенням свідомості. Кардіотоксичні прояви мають більш несприятливий перебіг у пацієнтів, які становлять групу ризику, тобто зі слабкістю синусного вузла, порушенням передсердно-шлуночкової провідності, легеневою гіпертензією, та у пацієнтів, які приймали β-адреноблокатори, хінидин, діуретики, серцеві глікозиди, етанол напередодні отруєння [2, 7, 11].

Шлунково-кишкові прояви. Характеризуються нудотою, блюванням, кишковою непрохідністю, що у свою чергу сприяє уповільненню виведення БКК з кишківника. Ця симптоматика є типовою для отруєнь тяжкого ступеня і практично завжди поєднана з їх кардіотоксичною дією. Рідко розвивається токсичний гепатит, що супроводжується підвищенням рівня трансаміназ і білірубіну (переважно прямої фракції) у плазмі крові, панкреатит.

Нейротоксичні ефекти пов’язані з порушенням синтезу і вивільнення нейромедиаторів (насамперед дофаміну), гіпоксемією, обумовленою значним зниженням АТ. Відзначають сонливість, пригнічення свідомості (сопор, кома), рідше — збудження, судоми.

Метаболічні розлади у більшості випадків супроводжуються гіперглікемією за рахунок блокування кальцієвих каналів β-клітин підшлункової залози, що сприяє порушенню секреції інсуліну. Часто реєструють лактат-ацидоз, значно рідше — гіпокальціємію.

Інші прояви. Іноді отруєння проявляється некардіогенним набряком легень. Зрідка, при отруєнні БКК з вазодилатуючим ефектом (ніфедипіном, амлодипіном), відбувається ішемічне ураження внутрішніх органів (кишківника, нирок), сітківки ока тощо.

Діагностика

Встановлення діагнозу ґрунтується на аналізі анамнестичних даних (постраждалий або його родичі підтверджують факт вживання БКК, час, назву та кількість препаратів, які було вжито). Допоміжну інформацію можуть надати працівники бригади швидкої медичної допомоги, які були на місці пригоди (порожня упаковка з-під медикаментів тощо). Характерними клінічними проявами отруєння БКК є гіпотензія, брадикардія (тахікардія при отруєнні препаратами групи дигідропіридину), різні ступені AV-блокади, брадиаритмія, гіперглікемія, лактат-ацидоз, загальмованість.

Диференційний діагноз

Диференційний діагноз варто проводити з блокадою серця різного ступеня, інфарктом міокарда, отруєнням β-адреноблокаторами, серцевими глікозидами, трициклічними антидепресантами, металами, які мають подібну з кальцієм структуру (кадмій, марганець).

Обстеження

Обстеження має включати динамічний ЕКГ-контроль або кардіомоніторинг, рентгенологічне обстеження органів грудної клітки (може бути корисним при вадах серця, інших органічних його захворюваннях, набряку легень), рентгенологічне обстеження органів черевної порожнини при кишковій непрохідності або підозрі на перфорацію порожнистого органа.

Лабораторне обстеження

Токсикологічне дослідження вмісту БКК у крові та сечі може розглядатися як допоміжне для встановлення діагнозу, але не є вирішальним у контексті встановлення ступеня тяжкості отруєння та надання невідкладної медичної допомоги.

Визначення рівня газів крові, електролітів, кислотно-лужного стану під час госпіталізації та в динаміці допомагає оцінити ступінь цих порушень та визначити способи їх корекції.

Рівень глюкози крові відіграє як допоміжну діагностичну роль, так і визначає ступінь порушення вуглеводного обміну.

Біохімічний аналіз крові (загальний білок, білірубін, креатинін, сечовина, α-амілаза) та загальний аналіз крові й сечі.

Звичайно результати первинного обстеження хворих мають бути оцінені в динаміці.

Надання невідкладної медичної допомоги

Під час первинного огляду визначають потребу у відновленні вітальних функцій. За необхідності проводять серцево-легеневу реанімацію, налагоджують кардіомоніторинг і надійний венозний доступ. Після цього у випадках відносно стабільних показників АТ показано деконтамінацію отрути, що не всмокталася. Застосовують промивання шлунка. Найбільш ефективною ця процедура є протягом перших 1–2 год після вживання лікарських засобів, які стали причиною отруєння. У випадках отруєння депо-препаратами БКК більш доцільно проводити кишковий лаваж. У разі вираженої гіпотензії до стабілізації АТ його не здійснюють. За умови порушення свідомості (сопор, кома) пацієнту проводять інтубацію трахеї для забезпечення прохідності дихальних шляхів і запобігання аспірації шлункового вмісту. З метою зменшення вагусних рефлексів, що можуть посилюватися при введенні шлункового зонда, попередньо рекомендують вводити 0,3–1 мл 0,1% атропіну сульфату в/в. Після введення зонда першу порцію шлункового вмісту (100 мл) направляють на токсикологічне дослідження для верифікації отрути та можливої ідентифікації інших токсикантів при поєднаних отруєннях. Промивання здійснюють до чистих промивних вод, після чого через зонд у якості сорбента вводять активоване вугілля у дозі 1 г/кг маси тіла. З метою стимулювання кишківника та швидкого виведення отрути разом із активованим вугіллям вводять сорбітол у дозі 1 г/кг маси тіла. Якщо через 6–8 год у пацієнта відсутнє випорожнення, сорбент із послаблюючим повторно призначають у половинній дозі.

Медикаментозна терапія. Засобом антидотної терапії у разі отруєння БКК є препарати кальцію, які за класифікацією експертів-токсикологів Міжнародної програми з хімічної безпеки належать до групи В-3 (В — рекомендовано вживати не пізніше 2 год з моменту отруєння; 3 — антидот використовується широко, однак необхідні додаткові дослідження його ефективності й показань для застосування). У хворих з наявністю порушень провідності серця (блокади) при отруєннях верапамілом чи ділтіаземом зазвичай застосовують препарати кальцію. Підвищена концентрація Са2+ дає змогу витісняти БКК із зв’язку з α1-субодиницею повільних L-каналів. Це сприяє відновленню скорочувальної функції міокарда, нормалізації серцевого ритму і провідності.

Початкова доза кальцію призначається болюсно — 1 г (10 мл 10% розчину хлориду кальцію або глюконату кальцію). Уведення препаратів повторюють через кожні 3–5 хв. За необхідності вводять від 10 до 30 г препарата кальцію. Можна також проводити постійну інфузію препаратів кальцію. Звичайно під час лікування слід визначати рівень кальцію у крові, але при отруєнні БКК гіперкальціємія є метою лікування. В окремих випадках клінічно значимий ефект при терапії препаратами кальцію настає за умов рівня Са2+ в плазмі крові 4–5 мекв/л.

У разі ізольованої гіпотензії, що не супроводжується AV-блокадою (частіше при отруєнні дигідропіридинами), препарати кальцію можна не призначати, а для нормалізації АТ використовувати сольові розчини, препарати вазопресорної дії. У випадку поєднаних отруєнь БКК з серцевими глікозидами препарати кальцію також не призначають.

Атропін показаний у разі ізольованої брадикардії, що не супроводжується AV-блокадою і порушенням серцевого ритму. Він зменшує вагусний вплив на синусний та AV-вузли. Але ефективність його дії пов’язують з попереднім призначенням препаратів кальцію. Вводять 1–4 мл 0,1% розчину атропіну в/в. Атропін може викликати шлуночкові аритмії.

Одним з лікарських засобів, що може суттєво покращити стан потерпілих, є глюкагон. Цей препарат належить до засобів антидотної дії при отруєнні β-адреноблокаторами. Але у разі отруєння БКК глюкагон здатний ефективно підвищити силу серцевих скорочень, збільшити хвилинний об’єм крові, що призводить до підвищення АТ, зменшення AV-блокади, нормалізації серцевого ритму, відновлення діурезу. Глюкагон виробляється α-клітинами підшлункової залози, сприяє підвищенню рівня глюкози у крові. Призначений у ефективних дозах, він підвищує активність аденілатциклази, що зумовлює підвищення внутрішньоклітинного рівня цАМФ і приводить до покращення входження Са2+ до міокардіоцитів, активації міозинкінази, що втілюється у нормалізації інотропної та хронотропної відповіді. Рекомендують в/в болюсне введення 150 мкг/кг препарату. Дія настає за 1–3 хв, пік дії — через 5–7 хв. Загальна тривалість дії — 10–15 хв. У подальшому продовжують в/в болюсне введення кожні 10 хв або постійну інфузію препарата (50–100 мкг/кг за 1 год). У разі призначення глюкагону можливі побічні ефекти: нудота, блювання, гіперглікемія, гіпокальціємія.

Амрінон подібно до глюкагону реалізує свій ефект через стимулювання цАМФ, в результаті чого без участі α- і β-адренергічних структур покращується скорочувальна функція міокарда. Використовується у випадках суттєвого зниження серцевого викиду. Призначається по 0,75 мг/кг маси тіла в/в болюсно, далі налагоджується постійна інфузія амрінону у дозі 2–20 мкг/кг за 1 хв.

Важливими під час вибору тактики лікування є підходи до призначення засобів інфузійної терапії, особливо у разі розвитку екзотоксичного шоку. Використовують переважно сольові розчини у загальній дозі 20–25 мл/кг на добу. За відсутності ефективності на початку інфузійної терапії (особливо при отруєнні препаратами з вираженим судинорозширювальним ефектом) до лікування долучають препарати гідроксиетилкрохмалів та лікарські засоби з інотропною та вазопресорною дією.

Вазопресори додають до лікування у випадках гіпотензії, що не піддається корекції. Норадреналін сприяє підвищенню АТ за рахунок вираженої α-адреноміметичної дії на артеріоли, що не пов’язана з активацією кальцієвих каналів. Частковий β-адреноміметичний ефект сприяє покращенню провідності серця. Адреналін також має виражену α-адреноміметичну дію, але меншу, ніж норадреналін, та потужну β-адреноміметичну. Показання, механізми дії адреналіну подібні до норадреналіну, проте він більш ефективно сприяє зменшенню брадикардії та поновленню провідності серця. Лікування починають з дози 2 мкг/хв, корелюючи її відповідно до отриманого ефекту. Слід контролювати стан тканин навколо венозного доступу, тому що позавенозне потрапляння норадреналіну може викликати некротичні ураження шкіри.

Допамін може виявитися корисним при помірних отруєннях. Початкова доза становить 5–10 мкг/кг за 1 хв. У разі необхідності її збільшують до 20 мкг/кг маси тіла за 1 хв.

Ізопротеренол має потужний стимулюючий ефект на β1- і β2-адренорецептори. Прискорює частоту серцевих скорочень, сприяє нормалізації провідності міокарда. Але при отруєнні БКК з переважним вазодилатуючим ефектом може знижувати АТ за рахунок власного вазодилатуючого ефекту на артеріоли м’язів. Підсилюючи роботу серця, препарат здатний викликати явища ішемії, тому застосовується з обережністю. Не слід комбінувати його з адреналіном.

Нові напрямки у терапії отруєнь БКК, що вивчаються

1. Інсулін-декстрозна еуглікемія. Застосування інсулін-декстрозної еуглікемії розпочали після оприлюднення багатообіцяючих даних дослідження цієї моделі на піддослідних тваринах. Ефективність перевершувала результати призначення препаратів кальцію, норадреналіну або глюкагону. Клінічні випробування цієї схеми при отруєнні БКК, ускладненому гіпотензією, резистентною до інфузійних препаратів об’ємної дії, препаратів кальцію, підтвердили її ефективність [4]. Окрім нормалізації показників АТ корелювалася гіперкаліємія, гіперглікемія, зумовлена як отруєнням, так і дією глюкагону. Призначення комплексу інсулін–декстроза сприяє блокуванню й утилізації вільних жирних кислот, чим покращує скорочувальну функцію міокарда. Інсулін призначається у високих дозах: 0,5–1 ОД/кг за 1 год. Введення інсуліну та декстрози сприяє поновленню енергетичного балансу кардіоміоцитів і опосередковано сприяє входженню до клітини іонів кальцію.

2. Фармакологічні антагоністи БКК. Препарат амінопіридин у широкій практиці призначається як антагоніст недеполяризуючих міорелаксантів. У разі гострого отруєння БКК він показаний при гіпотензії, брадикардії та порушеннях провідності, резистентних до дії атропіну, ізопреналіну і препаратів кальцію. Серед основних фармакологічних ефектів амінопіридину: 1) прискорення входження Са2+ всередину клітин, що забезпечує позитивний інотропний ефект і зменшує гіпотензію; 2) прискорення входження Са2+ до β-клітин підшлункової залози, що сприяє вивільненню інсуліну і зменшенню гіперглікемії.

3. Активатори кальцієвих каналів. Препарат BAY К 8644 — активатор кальцієвих каналів L-типу, має позитивний інотропний судинозвужувальний ефект [12]. Він широко досліджується, й у разі отримання позитивних результатів може бути використаний при тяжких отруєннях БКК.

У разі вкрай тяжких порушень провідності серця, синдрому малого викиду, які резистентні до терапії, що проводиться, методом вибору є налагодження тимчасового трансторакального або трансвенозного водія серцевого ритму.

Застосування методів екстракорпоральної детоксикації при отруєнні БКК є дискутабельним. Дослідники сходяться на думці, що гемодіаліз не є ефективним внаслідок високої спорідненості БКК з білками плазми і великого об’єму розподілу. Більшість авторів обстоюють думку, що так само неефективним є використання гемосорбції, хоча існують непоодинокі описання клінічних випадків, які доводять користь застосування гемосорбції у разі відсутності ефекту від інших засобів терапії [2, 3, 6, 8, 10].

Після корекції показників гемодинаміки препарати кальцію продовжують застосовувати до того часу, поки вони стануть переконливо стабільними. Кардіомоніторинг проводять від 6 до 12 год у разі задовільних параметрів ЕКГ у пацієнтів з отруєнням звичайними БКК і від 24 до 36 год у випадку отруєння депо-препаратами БКК.

Серед ускладнень отруєння БКК реєструють пневмонію, ішемічні ушкодження внутрішніх органів (частіше після отруєнь ніфедипіном, амлодипіном), випадки розвитку синдрому позиційного тривалого здавлювання тканин, постаноксичну енцефалопатію у разі тривалої гіпоксії внаслідок нейротоксичної дії БКК і несвоєчасного її усунення.

Переведення хворих з відділення інтенсивної терапії здійснюється при ясній свідомості пацієнта, відсутності порушень провідності, ритму серця, показників гемодинаміки принаймні протягом останніх 24 год і після огляду психіатра у разі скоєння суїцидальної спроби.

Якщо до лікарні доставляють пацієнтів з підозрою на отруєння лікарськими засобами, але без наявних ознак отруєння, проводять промивання шлунка з подальшим введенням ентеросорбентів з послаблюючими засобами в зонд. Надалі за ними спостерігають не менше ніж 6 год при прийомі звичайних БКК і не менше ніж 24 год при прийомі депо-препаратів. Такі пацієнти можуть перебувати під наглядом у відділеннях загального профілю, але у разі виникнення щонайменших ознак кардіотоксичної дії їх терміново переводять до відділення інтенсивної терапії.

Джерела

  1. Мамырбаева, К.М. Артериальная гипертензия и метаболический синдром/К.М. Мамырбаева, В.Б. Мычка, И.Е. Чазова//Consilium medicum.   2004. – Т 6. – C. 53–57.
  2. Клиническая токсикология детей и подростков/И.В. Маркова и др.; под редакцией И.В. Марковой. – СПб.: «Интермедика». – 1999. – Т. 2. – С. 33-43.
  3. Элленхорн, М. Дж. Медицинская токсикология: диагностика и лечение отравлений у человека/М.Дж. Элленхорн. – М.: Медицина, 2003. – Т. 2. – С. 917 – 829.
  4. Bruno Megarbane and et al. The role of insulin and glucose therapy in acute calcium channel antagonist and b-blocker poisoning. Toxicology Rev. 2004; 215–222.
  5. Buckley N.A., Whyte I.M., Dawson A.H. Overdose with calcium channel blockers. British Medical Jornal. 1994; 308: 1639 (18 June).
  6. Dewitt C.R., Warsmen J.C., Pharmacology, pathophysiology and management of calcium channel bloker and beta-bloker toxicity. Toxicol Rev. 2004; 23: 223–238.
  7. Grossman E., Messerli F.H. Calcium antagonists. Prog. Cardiovasc. Dis. 2004. 47; 34–57.
  8. Horowitz B.Z. Calcium channel poisoning. In E-Medicine <http://www. Emedicine.com>.
  9. Kenny J. Calcium channel blocking agents and the heart. BMJ 1985; 291: 1150–52.
  10. Kolcz J., Pietrzyk J., Junuszewska N., Procelewska M. et al. Extracorporeal life support in severe propranolol and verapamil intoxication. Case report. 2007; 9.
  11. Pearingen PD, Benowitz NJ. Poisoning due to calcium antagonists. Drug Safety 1991; 6: 408–30. [Medline].
  12. Samantaray S., Chandra G., Mohanakumar K.P. Calcium channel agonist, (+/-)-Bay K8644, causes a transient increase in striata. Neurosci Lett. 2003; 342: 73–76.
  13. Watson, WA, Litovitz, TL, et al. 2002 annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. American Journal of Emergency Medicine. 2003; 21: 353.