Therapia

Синдром обструктивного апноэ сна и заболевания сердечно-сосудистой системы

Г.В. Мостбауер, канд. мед. наук, доцент кафедры внутренней медицины № 2 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца

   Синдром обструктивного апноэ сна (СОАС) характеризуется повторяющимися эпизодами частичной (гипопноэ) или полной (апноэ) обструкции верхних дыхательных путей (ВДП) продолжи­тельностью более 10 с [118] с частотой развития более 5 за один час [2]. СОАС проявляется храпом вследствие периодического спа­дания ВДП на уровне глотки, прекращением легочной вентиляции при сохраняющихся дыхательных усилиях, снижением уровня кис­лорода в крови, грубой фрагментацией сна и чрезмерной дневной сонливостью [39]. В настоящее время накоплены доказательства, которые подтверждают, что СОАС — это серьезное, потенциально угрожающее жизни больного состояние.

   СОАС оказывает влияние на здоровье человека, продолжитель­ность и качество жизни, работоспособность [34], ведет к увеличе­нию числа автомобильных аварий [32]. Значительное повышение риска возникновения инсульта или смерти от любой причины у пациентов с СОАС не зависит  от наличия других факторов, включая артериальную гипертензию (АГ) [7, 132]. Синдром может иметь значение для патогенеза ночной внезапной смерти [90], риск которой повышается в зави­симости от его тяжести [30]. СОАС ассоциируется с увеличени­ем количества случаев сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [10, 65], признается независимым фактором риска их развития [36, 73], особенно АГ [69, 80, 84], ишемической болезни сердца (ИБС) [86], нарушений ритма сердца [74] и сердечной недостаточ­ности (СН) [11, 27].

Повышение сердечно-сосудистой заболеваемости у больных с СОАС подтвердили результаты ряда исследований [23, 71], хотя наличие других факторов риска ограничивало исследование патогенетической роли СОАС [58]. Это связано с тем, что больные с СОАС часто страдают ожирением или метаболическим синдромом, что затрудняет оценку независимого влияния синдрома на сердечно-сосудистый риск [19, 58]. Результаты исследования показали, что отдаленная сердечно-сосудистая заболеваемость и летальность возрастали только у больных с нелеченным тяжелым СОАС. У больных с легким СОАС и храпом [71], а также у пациентов, леченных методом создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (Continuous Positive Airway Pressure — СРАР-терапия), данные показатели аналогичны таковым в популяции [123]. Существует мнение, что нелеченный СОАС осложняет течение заболевания, но не влияет на показатели заболеваемости [23]. Однако также были получены данные, демонстрирующие увеличение летальных исходов в ночное время среди больных с СОАС [30]. Известно, что летальность с индексом апноэ/гипопноэ (ИАГ) >30 выше, чем у больных без СОАС или с его легкой формой, а эффективное лечение, особенно с использованием CPAP-терапии, ассоциировано со снижением летальности [65].

СОАС и АГ. В настоящее время существуют убедительные доказательства того, что СОАС является независимым фактором риска АГ [69, 80, 84, 90]. Среди больных с СОАС 40–50% страдают АГ [84, 89]. Согласно данным A.G. Logan et al. [69], среди пациентов с неконтролируемой АГ, получающих комбинированную антигипертензивную терапию, частота случаев СОАС достигает 83%. Результаты исследований подтвердили связь между СОАС и АГ, не зависящую от наличия ожирения [22], а также роль СОАС в патогенезе АГ [45, 53, 69].

Экспертами Европейского общества гипертензии и Европейского общества кардиологов СОАС назван одной из причин рефрактерности больных с АГ к стандартной антигипертензивной медикаментозной терапии [5], что следует учитывать во время их обследования, особенно при наличии сопутствующего ожирения. Дополнительное обследование в целях выявления СОАС показано пациентам с АГ, у которых при амбулаторном мониторировании обнаружена недостаточная степень ночного снижения артериального давления (АД) [70].

СОАС и ИБС. Связь СОАС с ИБС [87] подтверждают данные исследования The large Swedish cohort studies, согласно которым указанный синдром чаще диагностируют у пациентов с ИБС, причем как у мужчин [78], так и у женщин [79]. Результаты исследования, проводившегося в течение 7 лет, показали, что ИБС развивалась у 16% больных с СОАС, у 5% больных с храпом, у 25% неэффективно леченных пациентов с СОАС и только у 4% эффективно леченных [86].

Внезапная сердечная смерть чаще наступает у больных с СОАС (в 46% случаев против 16% случаев в популяции, p<0,001) [30]. Данные исследования, изучавшего такие конечные точки, как смерть, цереброваскулярные события и инфаркт миокарда, показали, что расстройства дыхания во время сна связаны с худшим отдаленным прогнозом [77]. В противоположность этому, согласно данным проспективного исследования, проводившегося в течение 10 лет, показатель смертности от сердечно-сосудистых причин у больных с СОАС и без него был одинаковым. Однако в исследовании группы сравнения не были сопоставимы по возрасту, индексу массы тела и наличию АГ [40].

СОАС и нарушения ритма сердца. Связь между СОАС и нарушениями ритма сердца впервые выявили свыше 30 лет назад. При наблюдении 400 больных с СОАС C. Guilleminault et al. [38] обнаружили аритмии у 48% обследованных, в том числе желудочковую тахикардию в 2%, экстрасистолическую аритмию в 19%, синоатриальную блокаду в 11%, атриовентрикулярную блокаду ІІ ст. в  8% случаев. Наличие нарушений проводимости у 20% пациентов с СОАС, особенно при тяжелом течении, отмечали и другие авторы [9]. Последующие исследования подтвердили, что брадиаритмии возникают в REM-фазу сна (rapid eye movement — «быстрые движения глаз» (БДГ) и исчезают при лечении с использованием CPAP-терапии [59]. Причина их возникновения — индуцированная апноэ гипоксемия с повышением тонуса n. vagus [33, 120]. В исследовании влияния качества сна на сердечно-сосудистую систему (Sleep Heart Health Study) было отмечено четырехкратное повышение частоты развития фибрилляции предсердий у пациентов с расстройствами дыхания во сне с ИАГ>30 по сравнению с больными без таковых (группы были сопоставимы по возрасту, полу, этнической принадлежности и индексу массы тела) [74]. Исследуемый синдром выявляли у 59% у пациентов с искусственным водителем ритма [31].

СОАС и СН. Расстройства дыхания во время сна (особенно центральное апноэ) часто наблюдают у больных с СН. У таких пациентов прогноз хуже по сравнению с больными без СОАС [10]. СОАС и центральное апноэ сна распространены у пациентов с дисфункцией левого желудочка [88], встречаясь у 40–50% страдающих хронической СН [61] и у 80% — острой СН [121].

Взаимосвязь между СОАС и СН неоднозначна. С одной стороны, синдром может оказывать влияние на гемодинамику сердца и, возможно, вызывать его ремоделирование, способствуя тем самым формированию и прогрессированию СН, с другой — СН может содействовать развитию СОАС или центрального сонного апноэ [11, 17].

Смертность среди нелеченных больных с СОАС (ИАГ>15) выше, чем среди больных с легкими нарушениями дыхания во сне либо без них [127]. Результаты исследований с небольшим количеством наблюдений показали повышение фракции выброса на 7% у больных с СН и с СОАС, получавших СРАР-терапию [4, 110]. По другим данным, у больных с СН, получавших СРАР-терапию дополнительно к основному лечению, было достигнуто увеличение фракции выброса всего на 2,2% без влияния на выживаемость, но со статистически существенным улучшением показателя теста с 6-минутной ходьбой [13]. Таким образом, влияние СРАР-терапии на отдаленный прогноз и качество жизни больных с СОАС и с СН требует дальнейшего изучения [3].

Влияние СОАС на сердечно-сосудистую систему. Механизм влияния СОАС на сердечно-сосудистую систему мультифакторный и до конца невыясненный [15, 72]. Вследствие повторяющихся эпизодов апноэ или гипопноэ развиваются гипоксемия, реоксигенация, гиперкапния, колебания внутригрудного давления, транзиторные пробуждения, которые способствуют активации симпатического отдела вегетативной нервной системы, эндотелиальной дисфункции, сосудистому оксидантному стрессу, развитию системного воспаления, гиперкоагуляции и метаболических нарушений [103].

Чувствительность хеморецепторов и активация симпатической нервной системы. Интермиттирующая гипоксия повышает чувствительность периферических [111], а гиперкапния — центральных хеморецепторов, в результате чего происходит хроническая активация симпатической нервной системы (повышается уровень циркулирующих катехоламинов во время сна и бодрствования) с вазоконстрикцией и последующим повышением системного артериального и легочного давления, повышением постнагрузки и изменением сердечного выброса [103]. Прогрессирующее повышение активности симпатической нервной системы с развитием вазоконстрикции выявляют и во время апноэ [113]. При возобновлении дыхания происходит увеличение венозного возврата и повышение сердечного выброса на фоне периферической вазоконстрикции, что приводит к быстрому повышению АД.

Колебания внутригрудного давления, происходящие при дыхательных усилиях, могут оказывать существенное влияние на гемодинамику. Выраженное отрицательное внутригрудное давление может вызывать острые механические, нервные и циркуляторные эффекты [114]. При его снижении уменьшается сердечный выброс, что более характерно для больных с СН [12].

Брадикардия, индуцированная апноэ (the diving reflex). Гипоксемия, стимулирующая периферические хеморецепторы, может усиливать симпатическое воздействие на сосуды. В то же время гипоксемия способна повышать вагусную активность и приводить к брадикардии. Этот феномен получил название «нырятельного» рефлекса. Активизация симпатоадреналовой системы приводит к вазоконстрикции, тем самым снижая кровоток головного мозга и сердца, следовательно, возникающая брадикардия является защитным механизмом, лимитирующим повреждение сердца вследствие гипоксемии. В течение длительного эпизода апноэ данный механизм может приводить к тяжелым брадиаритмиям [16].

Электроэнцефалографические активации наблюдают во время и после эпизодов апноэ или гипопноэ. Частые активации вызывают фрагментацию сна и чрезмерную дневную сонливость, ухудшение нейрокогнитивной функции, снижение трудоспособности [67]. Нарушение сна, возможно, связано с метаболическими нарушениями [122] и усилением продукции провоспалительных цитокинов [52].

Интермиттирующая гипоксия и реоксигенация в течение повторяющихся эпизодов апноэ может приводить к образованию высокоактивных свободных радикалов кислорода [25, 108] и развитию оксидантного стресса [92, 108], что ассоциировано с повреждением сосудистой стенки и повышенным риском развития атеросклероза [24]. Гипоксия/реоксигенация являются триггером для активации полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые адгезируются к эндотелию и выделяют свободные радикалы кислорода [25]. Оксидантный стресс, возможно, ответственный за снижение биодоступности оксида азота (NO) и повышение липидной пероксидации [63]. Он может приводить к апоптозу клеток коры головного мозга [131] и способствовать развитию левожелудочковой дисфункции [18].

Интермиттирующая гипоксия, реоксигенация, гиперкапния, наблюдающиеся при СОАС, предположительно служат стимулами для образования вазоактивных субстанций и повреждения сосудистой стенки с формированием дисфункции эндотелия [29, 57] и развитием атеросклероза [24]. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе ССЗ была подтверждена исследованиями, указывающими на нарушение эндотелийзависимой вазодилатации при СОАС [51, 97], а также тем, что лечение с использованием СРАР-терапии улучшает функциональное состояние эндотелия [83]. Снижение продукции NO было выявлено при СОАС, а повышение — при проведении СРАР-терапии [48, 108]. При СОАС наблюдают повышение уровня эндотелина и ангиотензина II [55, 128], чего не подтверждают другие исследования [37]. Результаты исследования The Sleep Heart Health Study продемонстрировали наличие сосудистой дисфункции при СОАС и дали возможность идентифицировать этот синдром как независимый фактор риска снижения вазодилатации [81]. Однако эндотелиальная дисфункция часто встречается при АГ, гиперлипидемии, сахарном диабете, в случае курения, что ограничивает значение СОАС как независимого фактора риска эндотелиальной дисфункции [73].

Системное воспаление — это важный компонент прогрессирования ССЗ [96], особенно ИБС [20] и СН [68]. Гипоксия, возможно, стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов и повышение уровня С-реактивного белка [44]. У больных с СОАС были выявлены повышенные уровни фактора некроза опухолей α [75], интерлейкина-6 [44] и интерлейкина-18, коррелирующие с продолжительностью гипоксии и тяжестью СОАС [76], а также повышение уровня С-реактивного белка [105]. Известна роль этих факторов в патогенезе ССЗ и сосудистой дисфункции. Кроме того, С-реактивный белок способен ингибировать NO-синтетазу [124] и повышать экспрессию молекул адгезии [130]. Активация лейкоцитов и развитие системного воспаления могут приводить к росту продукции свободных радикалов кислорода [100] и усилению эндотелиальной дисфункции. Воспаление, лейкоцитарная инфильтрация, адгезия лейкоцитов к эндотелию также способны отрицательно влиять на функцию эндотелия и вызывать атерогенный процесс [25, 64]. Гипоксия, индуцируемая СОАС, возможно, непосредственно модулирует экспрессию молекул адгезии, уровни которых могут повышаться у больных с умеренным и тяжелым синдромом и снижаться при проведении СРАР-терапии [27, 82].

Повышение кардиоваскулярного риска при СОАС связывают также с нарушениями коагуляции и гиперактивацией тромбоцитов [126, 129]. У больных, не получавших СРАР-терапию, выявляют активацию факторов коагуляции [98], повышение уровня D-димера, коррелирующее с тяжестью ночной гипоксемии [107]. При СОАС также были выявлены повышение вязкости крови [116], изменения гематокрита [46], повышенные уровни фибриногена [1], активация тромбоцитов и повышение их агрегации [99], которые снижались после CPAP-терапии [47]. Данные изменения могут предрасполагать к тромбообразованию и возникновению атеросклероза [104]. Однако независимая роль СОАС в развитии гиперкоагуляции окончательно не доказана, так как у больных часто встречаются другие факторы риска ССЗ[106], отсутствует корреляция между повышением уровня фибриногена и тяжестью расстройств дыхания у детей [54] и наблюдается неполная нормализация коагуляции после CPAP-терапии [106].

Интермиттирующую гипоксию, гиперактивацию симпатической нервной системы, фрагментацию сна рассматривают в качестве факторов, которые могут вызывать метаболические нарушения при СОАС [41, 73]. Для больных характерны нарушение толерантности к глюкозе, липидного обмена [66], инсулинорезистентность, сахарный диабет [95], повышение уровня лептина и лептинорезистентность [91]. У страдающих СОАС наблюдают повышенные уровни глюкозы крови натощак, не зависящие от массы тела [26,  125]. Установлено, что тяжесть СОАС коррелирует со степенью инсулинорезистентности [49, 94], а при тяжелом течении риск развития сахарного диабета увеличивается в 5 раз [26]. Нарушение толерантности к глюкозе у больных с СОАС, независимо от наличия ожирения, возможно, связано с депривацией (лишением) сна [115], активацией симпатической нервной системы и лептинорезистентностью.

При СОАС повышается уровень лептина, который регулирует массу тела, контролируя аппетит и затраты энергии [42], и может повышать агрегацию тромбоцитов [21], что дает возможность рассматривать его как независимый фактор повышения риска развития ССЗ [112]. Выявлено, что экспрессия гена лептина человека регулируется гипоксией [1]. повышенные уровни лептина обнаружены только у больных с СОАС с сопутствующим ожирением [6], тогда как результаты других исследований показали, что главной детерминантой для этого повышения является гипоксемия во время сна [119]. Однако результаты исследования M.S. Ip et al. [50] показали, что уровни лептина более тесно связаны с индексами ожирения и нарушениями липидного обмена, чем с индексами СОАС. Поэтому роль лептина и других адипоцитокинов при синдроме требует дальнейшего исследования.

Лечение больных с СОАС основывается на высокоэффективном методе СРАР-терапии [35, 102], с помощью которого снижается выраженность симптомов и величина ИАГ [85]. СРАР-терапия способствует снижению количества случаев ССЗ и летальности [72], что подтверждается тем, что у нелеченных больных смертность от ССЗ существенно выше (14,8% случаев против 1,9%) [23]. Лечение СОАС приводит к сокращению сердечно-сосудистого риска на 64% независимо от возраста. При легком и умеренном течении СРАР-терапия снижает частоту новых сердечно-сосудистых событий у больных с ИБС [14], значительно снижает частоту госпитализаций и риск смерти у больных с СН. У пациентов, которые плохо реагируют на СРАР-терапию, отмечено повышение риска госпитализаций и смерти [56].

При проведении СРАР-терапии отмечено снижение АД [8, 28, 89], частоты нарушений ритма сердца, особенно брадиаритмий [109] и нарушений проводимости [60]. Указанная терапия способствует снижению в плазме крови уровня С-реактивного протеина, гомоцистеина, общего холестерина, что может благоприятно влиять на общий сердечно-сосудистый риск [117], улучшает высвобождение NO и стимулирует эндотелийзависимую вазодилатацию [62, 101], снижает уровень лептина [42], продукцию супероксида [108], повышает чувствительность к инсулину, что менее выражено у пациентов с избыточной массой тела [43]. Однако изменение толерантности к глюкозе при СРАР-терапии отмечают не все исследователи [93].

Учитывая значение СОАС в развитии и прогрессировании ССЗ, необходима настороженность относительно данного синдрома, его своевременная диагностика и адекватное лечение. Влияние синдрома на риск развития ССЗ способствует необходимости его дальнейшего изучения. Устранение таких модифицируемых факторов риска, как ожирение, употребление алкоголя, курение и ряда других, очень важно для снижения заболеваемости СОАС, что может сыграть положительную роль в снижении смертности от ССЗ.

Литература

  1. Ambrosini G, Nath AK, Sierra-Honigmann MR, Flores-Riveros J. Transcriptional activation of the human leptin gene in response to hypoxia//J Biol Chem. – 2002. – Vol. 277. – P. 34601–34609.
  2. American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research//Sleep. – 1999. – Vol. 22. – P. 667–689.
  3. Arzt M, Bradley TD. Treatment of sleep apnea in heart failure//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2006. - Vol. 173. – P. 1300–1308.
  4. Arzt M, Schulz M, Wensel R, et al. Nocturnal continuous positive airway pressure improves ventilatory efficiency during exercise in patients with chronic heart failure//Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 794–802.
  5. Baguet JP, Narkiewicz K, Mallion JM. Update of hypertension management: obstructive sleep apnea and hypertension//J. Hypertens. – 2006. – Vol. 24. – P. 205–208.
  6. Barcelo A, Barbe F, Llompart E et al. Neuropeptide Y and leptin in patients with obstructive sleep apnea syndrome: role of obesity//Am J Respir Crit Care Med. – 2005. – Vol. 171. – P. 183–187.
  7. Bassetti CL, Milanova M, Gugger M. Sleep-dіsordered breathing and acute ischemic stroke: diagnosis, risk factors, treatment, evolution, and long-term clinical outcome//Stroke. – 2006. – Vol. 37. – P. 967–972.
  8. Bazzano L.A., Khan Z., Reynolds K. et al. Effect of nocturnal nasal continuous positive airway pressure on blood pressure in obstructive sleep apnea//Hypertension. – 2007. – Vol. 50. – P.417–423.
  9. Becker HF, Koehler U., Stammnitz A. et al. Heart block in patients with sleep apnoea//Thorax. – 1998. – Vol. 53(Suppl. 3). – P. S29–S32.
  10. Benjamin J A, Lewis K E. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease//Postgrad. Med. J. – 2008. – Vol. 84. – P. 15–22.
  11. Bradley TD, Floras JS. Sleep apnea and heart failure: Part I: obstructive sleep apnea//Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 1671–1678.
  12. Bradley TD, Hall MJ, Ando S, Floras JS. Hemodynamic effects of simulated obstructive apneas in humans with and without heart failure//hest. – 2001. – Vol. 119. – P. 1827–1835.
  13. Bradley TD, Logan AG, Kimoff RJ, et al. Continuous positive airway pressure for central sleep apnea and heart failure//N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353. – P. 2025–2033.
  14. Buchner B.J., Sanner B.M., Borgel J. et al. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep apnea reduces cardiovascular risk//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 176. – P. 1274–1280.
  15. Buyse B., Hedner J. Sleep apnoea, hypertension and vascular disease: where are we now?//Eur. Respir. Rev. – 2007. – Vol. 16. – P. 169–182.
  16. Caples S.M., Gami A. S., Somers V. K. Obstructive sleep apnea//Annals of Internal Med. – 2005. – Vol. 142. – P. 187–197.
  17. Caples SM, Wolk R, Somers VK. Influence of cardiac function and failure on sleep-disordered breathing: evidence for a causative role//J Appl Physiol. – 2005. – Vol. 99. – P. 2433–2439.
  18. Chen L, Einbinder E, Zhang Q, et al. Oxidative stress and left ventricular function with chronic intermittent hypoxia in rats//Am J Respir Crit Care Med. – 2005. – Vol. 172. – P. 915–920.
  19. Coughlin SR, Mawdsley L, Mugarza JA. et al. Obstructive sleep apnoea is independently associated with an increased prevalence of metabolic syndrome//Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P.735–741.
  20. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses//BMJ. – 2000. – Vol. 321. – P. 199–204.
  21. Davi G, Guagnano MT, Ciabattoni G, et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation and oxidant stress//JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2008–2014.
  22. Davies CWW, Crosby JH, Mullins RL. t al. Case-control study of 24 hour ambulatory blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea and normal matched control subjects//Thorax. – 2000. – Vol. 55. – P. 736–740.
  23. Doherty LS, Kiely JL, Swan V. et al. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome//Chest. – 2005. – Vol. 127. – P.2076–2084.
  24. Drager LF, Bortolotto LA, Lorenzi MC et al. Early signs of atherosclerosis in obstructive sleep apnea//Am J Respir Crit Care Med. – 2005. – Vol. 172. – P. 613–618.
  25. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L. Increased adhesion molecules expression and oroduction of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients//Am J  Respir Crit Care Med. – 2002. – Vol. 165. – P. 934–939.
  26. Elmasry A, Lindberg E, Berne C, et al. Sleep-disordered breathing and glucose metabolism in hypertensive men: a population-based study// Intern Med. – 2001. – Vol. 249. – P. 153–161.
  27. El-Solh AA, Mador MJ, Sikka P, et al. Adhesion molecules in patients with coronary artery disease and moderate-to-severe obstructive sleep apnea//Chest. – 2002. – 121. – Vol. 1541–1547.
  28. Faccenda JF, Mackey TW, Boou NA et al. Randomized placebo-controlled triala of continuous positive airway pressure on blood pressure in the sleep apnea-hypopnea syndrome//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 163. – P. 344–348.
  29. Foster G. E., Poulin M. J., Hanly P. J. Sleep Apnoea & Hypertension: Physiological bases for a causal relation: Intermittent hypoxia and vascular function: implications for obstructive sleep apnoea//Exp Physiol. – 2007. – Vol. 92. – P. 51–65.
  30. Gami AS, Howard DE, Olson EJ, et al. Day–night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea//N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1206–1214.
  31. Garrigue S., Pépin J.-L., Defaye P. et al. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with long-term pacing the European Multicenter Polysomnographic Study//Circulation. – 2007. – Vol. 115. – P. 1703 – 1709.
  32. George C. F. P. Sleep Apnea, Alertness, and Motor Vehicle Crashes//Amer. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. –Vol.176. – P. 954–56.
  33. Glatter KA, Chiamvimonvat N, Whitcomb C, et al. Images in cardiovascular medicine: malignant vasovagal syncope//Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 2987–298.
  34. Goncalves M.A., Paiva T., Ramos E. et al. Obstructive sleep apnea syndrome, sleepness and quality of life//Chest. – 2004. – Vol. 125. – P. 2091–2096.
  35. Gordon P., Sanders M H. Sleep 7: Positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome//Thorax. – 2005. – Vol. 60. – P. 68–75.
  36. Gozal D., Kheirandish-Gozal L. Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea: oxidative stress, inflammation, and much more//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2007. – Vol. 177. – P. 369–375.
  37. Grimpen F, Kanne P, Schulz E, Hagenah G. et al. Endothelin-1 plasma levels are not elevated in patients with obstructive sleep apnoea//Eur Respir J. – 2000. – Vol. 15. – P. 320–325.
  38. Guilleminault C, Connolly SJ, Winkle RA. Cardiac arrhythmia and conduction disturbances during sleep in 400 patients with sleep apnoea syndrome//Am J Cardiol. – 1983. – Vol. 52. – P. 490–494.
  39. Guilleminault C., Tilkian A., Dement WC. The sleep apnea syndromes//Ann Rev. Med. – 1976. – Vol. 27. – P. 465–484.
  40. Hagenah GC, Gueven E, Andreas S. Influence of obstructive sleep apnoea in coronary artery disease: a 10-year follow-up//Respir Med. – 2006. – Vol. 100. – P. 180–182.
  41. Harsch I. A. Metabolic disturbances in patients with obstructive sleep apnoea syndrome//European Respiratory Review . – 2007. – Vol. 16. – P. 196–202.
  42. Harsch IA, Konturek PC, Koebnick C, et al. Leptin and ghrelin levels in patients with obstructive sleep apnoea: effect of CPAP treatment//Eur Respir J. – 2003. – Vol. 22. – P. 251–257.
  43. Harsch IA, Schahin SP, Radespiel-Troger M, Weintz O, Jahreiss H, Fuchs FS, et al. Continuous positive airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome//Am J Respir Crit Care Med. – 2004. – Vol. 169. – P. 156–162.
  44. Hartmann G, Tschop M, Fischer R, et al. High altitude increases circulating interleukin-6, interleukin-1 receptor antagonist and C-reactive protein//Cytokine. – 2000. – Vol. 12. – P. 246–252.
  45. Hedner J, Bengtsson-Boström K, Peker Y. et al. Hypertension prevalence in obstructive sleep apnoea and sex: a population-based case-control study//Eur. Respir. J. – 2006. – Vol 27. – P. 1–7.
  46. Hoffstein V, Herridge M, Mateika S, Redline S, Strohl KP. Hematocrit levels in sleep apnea//Chest. – 1994. – Vol. 106. – P. 787–791.
  47. Hui DS, Ko FW, Fok JP, et al. The effects of nasal continuous positive airway pressure on platelet activation in obstructive sleep apnea syndrome//Chest. – 2004. – Vol. 125. – P. 1768–1775.
  48. Ip MS, Lam B, Chan LY, et al. Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure//Am J Respir Crit Care Med. – 2000. – Vol. 162. – P. 2166–2171.
  49. Ip MS, Lam B, Ng MM, et al. Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance//Am J Respir Crit Care Med. – 2002. – Vol. 165. – P. 670–676.
  50. Ip MS, Lam KS, Ho C, et al. Serum leptin and vascular risk factors in obstructive sleep apnea//Chest. – 2000. – Vol. 118. – P. 580–586.
  51. Ip MS, Tse HF, Lam B, et al. Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment//Am J Respir Crit Care Med. – 2004. – Vol. 169. – P. 348–353.
  52. Irwin M. Effects of sleep and sleep loss on immunity and cytokines//Brain Behav Immun. – 2002. – Vol. 16. – P. 503–512.
  53. Javaheri S. Sleep disorders in systolic heart failure: a prospective study of 100 male patients: the final report//Int J Cardiol. – 2006. – Vol. 106. – P. 21–28.
  54. Kaditis AG, Alexopoulos EI, Kalampouka E, et al. Morning levels of fibrinogen in children with sleep-disordered breathing//Eur Respir J. – 2004. – Vol. 24. – P. 790–797.
  55. Kanagy N. L., Walker B. R., Nelin L. D. Role of endothelin in intermittent hypoxia-induced hypertension//Hypertension. – 2001. – Vol. 37. – Р. 511-515.
  56. Kasai T., Narui K., Dohiwa T. et al. Prognosis of Patients With Heart Failure and Obstructive Sleep Apnea Treated With Continuous Positive Airway Pressure//Chest. – 2008. – Vol. 133. – P. 690–696.
  57. Kato M, Roberts-Thomson P, Phillips BG, et.al. Impairtmen of endothelium-dependent vasodilatation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea//Circulation. – 2000. – Vol.102. – P. 2607–2610.
  58. Kiely JL, McNicholas WT. Cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnoea syndrome//Eur Respir J. – 2000. – Vol. 16. – P.128–133.
  59. Koehler U, Becker HF, Grimm W, et al. Relations among hypoxemia, sleep stage, and bradyarrhythmia during obstructive sleep apnoea//Am Heart J. – 2000. – Vol. 139. – P. 142–148.
  60. Koehler U, Fus E, Grimm W, et al. Heart block in patients with obstructive sleep apnoea: pathogenetic factors and effects of treatment//Eur Respir J. – 1998. – Vol. 11. – P. 434–439.
  61. Lanfranchi PA, Somers VK, Braghiroli A, Corra U, Eleuteri E, Giannuzzi P. Central sleep apnea in left ventricular dysfunction: prevalence and implications for arrhythmic risk//Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 727–732.
  62. Lattimore J L, Wilcox I, Skilton M, et al. Treatment of obstructive sleep apnoea leads to improved microvascular endothelial function in the systemic circulation//Thorax. – 2006. – Vol. 61. – P. 491–495.
  63. Lavie L, Vishnevsky A, Lavie P. Evidence for lipid peroxidation in obstructive sleep apnea//Sleep. – 2004. – Vol. 27. – P. 123–128.
  64. Lavie L. Sleep-disordered breathing and cerebrovascular disease: a mechanistic approach//Neurol. Clin. – 2005. – Vol. 23. – P. 1059–1075.
  65. Lavie P. Mortality in sleep apnoea syndrome: a review of the evidence//Eur. Respir. Rev. – 2007. – Vol. 16. – P. 203–210.
  66. Li J., Nanayakkara A., Jun J., et al. Effect of deficiency in SREBP cleavage-activating protein on lipid metabolism during intermittent hypoxia//Physiol. Genomics. – 2007. – Vol. 31. – P. 273–280.
  67. Lindberg E., Carter N., Gislason T et al. Role of snoring and daytime sleepiness in occupational accidents//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 164. – P. 2031–2035.
  68. Lisman KA, Stetson SJ, Koerner MM, et al. The role of inflammation in the pathogenesis of heart failure//Curr Cardiol Rep. – 2002. – Vol. 4. – P. 200–205.
  69. Logan AG, Perlikowski; S M, Mente A et al. High prevalence of unrecognized sleep apnoea in drug-resistant hypertension//J. Hypertens. – 2001. – Vol. 19. – P. 2271–2277.
  70. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A. et al. Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESN) and of the European Society of Cardiology (ESC)//Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 28 (12). – P.1462–1536.
  71. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E. et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study//Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 1046–1053.
  72. McNicholas WT. Cardiovascular outcomes of CPAP therapy in obstructive sleep apnea syndrome//Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. – 2007. – Vol. 293. – P. R1666–R1670.
  73. McNicholas W. T., Bonsignore M. R. and the Management Committee of EU COST ACTION B26. Sleep apnoea as an independent risk factor for cardiovascular disease: current evidence, basic mechanisms and research priorities//Eur. Respir. J. – 2007. – Vol. 29(1). – P.156–178.
  74. Mehra R, Behjamin EJ, Shahar E. et al. Association of nocturnal arrhythmias with slep-disordered breathing: the Sleep Heart Health Study//Am. J Respir. Crit. Care Med. – 2006. – Vol. 173. – P. 910–916.
  75. Minoguchi K, Tazaki T, Yokoe T, et al. Elevated production of tumor necrosis factor-alpha by monocytes in patients with obstructive sleep apnea syndrome//Chest. – 2004. – Vol. 126. – P. 1473–1479.
  76. Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, et al. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea//Am J Respir Crit Care Med. – 2005. – Vol. 172. – P. 625–630.
  77. Mooe T, Franklin KA, Holmstrom K, et al. Sleep disordered breathing and coronary artery disease: long-term prognosis//Am J Respir Crit Care Med. – 2001. – Vol. 164. – P. 1910–1913.
  78. Mooe T, Rabben T, Wiklund U, et al. Sleep-disordered breathing in men with coronary artery disease//Chest. – 1996. – Vol. 109. – P. 659–663.
  79. Mooe T, Rabben T, Wiklund U, et al. Sleep-disordered breathing in women: occurrence and association with coronary artery disease//Am J Med. – 1996. – Vol. 101. – P. 251–256.
  80. Narkiewicz K., Wolf L., Lopez-Jimenez F. Obstructive sleep apnea and hypertension//Curr. Cardiol. Rep. - 2005. – Vol. 7. – P.435–440.
  81. Nieto FJ, Herrington DM, Redline S, Benjamin EJ, Robbins JA. Sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults//Am J Respir Crit Care Med. – 2004. – Vol. 169. – P. 354–360.
  82. Ohga E, Tomita T, Wada H, et al. Effects of obstructive sleep apnea on circulating ICAM-1, IL-8, and MCP-1//J Appl Physiol. – 2003. – Vol. 94. – P. 179–184.
  83. Ohike Y, Kozaki K, Iijima K, et al. Amelioration of vascular endothelial dysfunction in obstructive sleep apnea syndrome by nasal continuous positive airway pressure-possible involvement of nitric oxide and asymmetric NG, NG-dimethylarginine//Circ J. – 2005. – Vol. 69. – P. 221–226.
  84. Parati G., Ongaro G., Bonsignore MK et al. Sleep apnoea and hypertension//Curr. Opin Nephrol. Hypertens. – 2002. – Vol. – P.201–214.
  85. Patruno V., Aiolfi S., Costantino G. et al. Fixed and autoadjusting continuous positive airway pressure treatments are not similar in reducing cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea//Chest. – 2007. – Vol. 131. – P. 1393–1399.
  86. Peker Y, Carlson J, Hedner J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up//Eur Respir J. – 2006. – Vol. 28. – P. 596–602.
  87. Peker Y, Kraiczi H, Hedner J, et al.//An independent association between obstructive sleep apnoea and coronary artery disease. – Eur Respir J. – 1999. – Vol. 14. – P.179–84.
  88. Pepin JL, Chouri-Pontarollo N, Tamisier R. et al. Cheyne-Stokes respiration with central sleep apnoea in chronic heart failure: proposals for a diagnostic and therapeutic strategy//Sleep Med. Rev. – 2006. – Vol. 10. – P. 33–47.
  89. Pepperell JCT, Ramdassingh-Daw S., Crosthwaite N et al. Ambulatory blood pressure following therapeutic and sub-therapeutic nasal continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomized prospective parallel trial//Lancet. – 2002. – Vol. 359. – P. 204–210.
  90. Phillips B. Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease//Sleep Med. Rev. – 2005. – Vol. 9. – P. 131–140.
  91. Phillips BG, Kato M, Narkiewicz K, Choe I, Somers VK. Increases in leptin levels, sympathetic drive, and weight gain in obstructive sleep apnea//Am J Physiol Heart Circ Physiol. – 2000. – Vol. 279. – P. H234–H237.
  92. Prabhakar NR. Sleep apneas: an oxidative stress?//Am J Respir Crit Care Med. – 2002. – Vol. 165. – P. 859–860.
  93. Punjabi NM, Ahmed MM, Polotsky VY, et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance//Respir Physiol Neurobiol. – 2003. – Vol.136. – P. 167–178.
  94. Punjabi NM, Sorkin JD, Katzel LI, et al. Sleep-disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men//Am J Respir Crit Care Med. – 2002. – Vol. 165. – P. 677–682.
  95. Punjabi NM, Shahar E, Redline S, et al. Sleep-disordered breathing, glucose intolerance, and insulin resistance: the Sleep Heart Health Study//Am J Epidemiol. – 2004. – Vol. 160. – P. 521–530.
  96. Ridker PM, Buring JE, Cook NR, et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome, and risk of incident cardiovascular events: an 8-year follow-up of 14 719 initially healthy American women//Circulation. – 2003. – Vol. 107. – P. 391–397.
  97. Roberts-Thomson P, Phillips BG, et al. Impairment of endothelium-dependent vasodilation of resistance vessels in patients with obstructive sleep apnea//Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 2607–2610.
  98. Robinson GV, Pepperell JC, Segal HC, et al. Circulating cardiovascular risk factors in obstructive sleep apnoea: data from randomised controlled trials//Thorax. – 2004. – Vol. 59. – P. 777–782.
  99. Sanner B.M., Konermann M., Tepel M. et al. Platelet function in patients with obstructive sleep apnoea syndrome//Eur. Respir. J. – 2000. – Vol. 16. – P.648–652.
  100. Schulz R, Mahmoudi S, Hattar K, et al. Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea: impact of continuous positive airway pressure therapy//Am J Respir Crit Care Med. - 2000. – Vol. 162. – P. 566–570.
  101. Schulz R, Schmidt D, Blum A, et al. Decreased plasma levels of nitric oxide derivatives in obstructive sleep apnoea: response to CPAP therapy//Thorax. – 2000. – Vol. 55. – P. 1046–1051.
  102. Senn O., Brack T., Russi E. W. et al. A continuous positive airway pressure trial as a novel approach to the diagnosis of the obstructive sleep apnea syndrome//Chest. – 2006. – Vol. 129. – P. 67–75.
  103. Shamsuzzaman AS, Gersh BJ, Somers VK. Obstructive sleep apnea: implications for cardiac and vascular disease//JAMA. – 2003. – Vol. 290. – P. 1906–1914.
  104. Shamsuzzaman AS, Somers V.K Fibrinogen, stroke, and obstructive sleep apnea//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 162. – P. 2018–2020.
  105. Shamsuzzaman AS, Winnicki M, Lanfranchi P, et al. Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea // Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 2462–2464.
  106. Shimizu M, Kamio K, Haida M, et al. Platelet activation in patients with obstructive sleep apnea syndrome and effects of nasal-continuous positive airway pressure//Tokai J Exp Clin Med. – 2002. – Vol. 27. – P. 107–112.
  107. Shitrit D, Peled N, Shitrit AB, et al. An association between oxygen desaturation and D-dimer in patients with obstructive sleep apnea syndrome//Thromb Haemost. – 2005. – Vol. 94. – P. 544–547.
  108. Shulz R., Mahmondi S., Hattar et al. Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. – Vol. 162. – P. 566–570.
  109. Simantirakis EN, Schiza SI, Marcetou ME. et al. Severe bradyarrhythmias in patients with sleep apnoea: the effect of continuous positive airway pressure treatment: a long-term evaluation using an insertable loop recorder//Eur. Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1070–1076.
  110. Sin DD, Logan AG, Fitzgerald FS, et al. Effects of continuous positive airway pressure on cardiovascular outcomes in heart failure patients with and without Cheyne-Stokes respiration//Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 61–66.
  111. Smith ML, Paccia CF. Sleep apnoea and hypertension: role of chemoreflexes in humans//Exp. Physiol. – 2007. – Vol. 92. – P. 45–50.
  112. Soderberg S, Ahren B, Jansson JH, et al. Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction//J Intern Med. – 1999. – Vol. 246. – P. 409–418.
  113. Somers VK, Dyken ME, Clary MP et al. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea//J. Clin. Invest. – 1995. – Vol. 96. – P. 1897–1904.
  114. Somers VK, Dyken ME, Skinner JL. Avtonomic and hemodinamic responses and interactions during the Mueller maneuver in humans//J. Auton Nerv. Syst. – 1993. – Vol. 44. – P. 253–259.
  115. Spiegel K, Leproult R, Van Cauter E. Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function//Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 1435–1439.
  116. Steiner S, Jax T, Evers S, Hennersdorf M, et al. Altered blood rheology in obstructive sleep apnea as a mediator of cardiovascular risk//Cardiology. – 2005. – Vol. 104. – P. 92–96.
  117. Steiropoulos P., Tsara V., Nena E. et al. Effect of continuous positive аirway pressure treatment on serum cardiovascular risk factors in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome//Chest. – 2007. – Vol. 132. – P. 843–851.
  118. Stradling J.R., Davies R.J.O. Obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome: definions, epidemiology, and natural history//Thorax. – 2004. – Vol. 59. – P. 73–78.
  119. Tatsumi K, Kasahara Y, Kurosu K, et al. Sleep oxygen desaturation and circulating leptin in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrom//Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 716–721.
  120. Trelease RB, Sieck GC, Harper RM. Cardiac arrhythmias induced by transient hypertension during sleep-waking states//J Auton Nerv Syst.- 1983. – Vol. 8. – P. 179–191.
  121. Tremel F, Pepin JL, Veale D, Wuyam B, Siche JP, Mallion JM, Levy P. High prevalence and persistence of sleep apnoea in patients referred for acute left ventricular failure and medically treated over 2 months//Eur Heart J. – 1999. – Vol. 20. – P. 1201–1209.
  122. Van Cauter E, Holmback U, Knutson K, et al. Impact of sleep and sleep loss on neuroendocrine and metabolic function// Horm Res. – 2007. – Vol. 67 (Suppl 1). – P. 2–9.
  123. Veale D, Chailleux E, Hoorelbeke-Ramon A, et al. Mortality of sleep apnoea patients treated by nasal continuous positive airway pressure registered in the ANTADIR observatory. Association Nationale pour le Traitement A Domicile de l'Insuffisance Respiratoire chronique//Eur Respir J. – 2000. – Vol. 15. – P. 326–331.
  124. Venugopal SK, Devaraj S, Yuhanna I, et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells//Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 1439–1441.
  125. Vgontzas AN, Papanicolaou DA, Bixler EO, et al. Sleep apnea and daytime sleepiness and fatigue: relation to visceral obesity, insulin resistance, and hypercytokinemia//J Clin Endocrinol Metab. – 2000. – Vol. 85. – P 1151–1158.
  126. Von Kanel R, Dimsdale JE. Hemostatic alterations in patients with obstructive sleep apnea and the implications for cardiovascular disease//Chest. – 2003. – Vol. 124. – P. 1956–1967.
  127. Wang H, Parker JD, Newton G, et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure//J Am Coll Cardiol. – 2007. – Vol. 49. – P.1632–1633.
  128. Weiss JW, Liu MDY, Huang J. Physiological basis for a causal relatioship of human obstructive sleep apnoea to hypertension//Exp. Physiol. – 2007. – Vol. 92. – P. 21–26.
  129. Wessendorf TE, Thilmann AF, Wang YM. еt al. Fibrinogen levels and obstructive sleep apnea in ischemic stroke//Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2000. –Vol. 162. – P. 2039–2042.
  130. Woollard KJ, Phillips DC, Griffiths HR. Direct modulatory effect of C-reactive protein on primary human monocyte adhesion to human endothelial cells//Clin Exp Immunol. – 2002. – Vol. 130. – P. 256–262.
  131. Xu W, Chi L, Row BW, et al. Increased oxidative stress is associated with chronic intermittent hypoxia-mediated brain cortical neuronal cell apoptosis in a mouse model of sleep apnea//Neuroscience. – 2004. – Vol. 126. – P. 313–323.
  132. Yaggi H.K., Concato J., Kernan W.N. et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death//N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 353(19). – P. 2034–2041.