Therapia

Диабетическая нефропатия: реноваскулярные исходы и эффективность современной стратегии ренопротекторной терапии

А.Е. Березин, Запорожский государственный медицинский университет

   Хроническая болезнь почек (ХБП) остается одной из наибо­лее серьезных медицинских проблем. К настоящему времени распространенность ХБП в общей популяции составляет почти 10% и имеет тенденцию к увеличению приблизительно на 5-8% в год.

 При этом большинство новых случаев ХБП обуслов­лено сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ) или гломерулонефритом [30]. Необходимо отметить, что именно пациенты с диабетической нефропатией чаще всего становятся кандидатами на проведение различных процедур диализа. В целом риск возникновения терминальной почеч­ной дисфункции, требующей проведения заместительной терапии (трансплантация почки или диализ), довольно высок и составляет 20-50%. В этой связи в качестве одной из первич­ных целей терапии у больных с СД 1-го типа рассматривают, в частности, предотвращение возникновения и ограничение прогрессирования нефропатии, а также микроваскулярных  осложнений, включая ретинопатию. Необходимо отметить, что манифестация диабетической нефропатии в этой когорте пациентов обычно возникает в достаточно раннем возрас­те, когда достижение и поддержание эффективного контроля над гликемией представляет собой непростую клиническую проблему. Напротив, у пациентов с СД 2-го типа кумулятивная частота возникновения нефропатии существенно снизилась за последние 30 лет по сравнению с больными СД 1-го типа [7]. Это связывают прежде всего с активным внедрением про­грамм первичной и вторичной профилактики, включающих достижение адекватного контроля над гликемией, гиперлипидемией и уровнем АД [24].

Несмотря на то, что прогрессирование нефропатии с формированием «далеко зашедшей» почечной недостаточности чаще всего обусловлено инициальным этиологическим фактором, сопутствующие коморбидные состояния, такие как альбуминурия/протеинурия, АГ и гиперлипидемия, могут играть важную, иногда определяющую, роль в снижении скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и манифестации неблагоприятных клинических исходов [52]. Так, микроальбуминурия, рассматривающаяся в качестве одного из наиболее ранних маркеров нефропатии в когорте больных с СД, расценивается как мощный предиктор возникновения любых кардио- и реноваскулярных событий [4, 7, 30]. В 8-летнем обсервационном исследовании с привлечением 216 больных с СД 2-го типа и документированной микроальбуминурией S. Araki et al. показали, что кумулятивная частота рено- и кардиоваскулярных событий почти на 50% ниже в группе пациентов с реверсией микроальбуминурии по сравнению с больными без таковой (относительный риск (ОР) 0,41; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,15–0,96; р=0,0019) [3]. Кроме того, в отсутствии альбуминурии ежегодная величина снижения СКФ составляет 1,8 мл/мин/1,73 м2 по сравнению с пациентами с документированной альбуминурией, в когорте которых этот показатель существенно выше (3,1 мл/мин/1,73 м2; р=0,038). В то же время неконтролируемая адекватно АГ у пациентов с диабетической нефропатией оказывает дополнительное негативное влияние на клинические исходы в этой популяции [34]. По данным Royal Victorian Eye and Ear Hospital (Melbourne, Австралия), только 30% пациентов с АГ в сочетании с СД достигают рекомендованных целевых цифр АД (менее 130/80 мм рт. ст.) [61]. Необходимо принять во внимание и реальное качество метаболического контроля у пациентов с диабетической нефропатией, включая исследования уровня глюкозы натощак, содержания гликозилированного гемоглобина и липидного профиля плазмы крови, которое далеко не всегда близко к идеальному [30, 49].

Современная стратегия ренопротекции направлена на сохранение почечной функции, предотвращение снижения СКФ, удлинение додиализного периода, а также улучшение качества и, следовательно, продолжительности жизни. В настоящее время одним из наиболее действенных способов улучшения клинических исходов у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией является хроническая блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) [38, 59]. Последняя достигается за счет использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов рецепторов к ангиотензину-2 (АРА), прямых ингибиторов ренина (ПИР), антагонистов альдостерона и их комбинации. Постулируется, что улучшение реноваскулярных исходов может быть достигнуто не только за счет антигипертензивного эффекта этих лекарственных средств, но и при реализации их органопротекторного потенциала. При этом клиническое значение плейотропных свойств ингибиторов АПФ, АРА и ПИР, непосредственно не связанное с их антигипертензивной эффективностью, до сих пор вызывает дискуссию [15, 25, 44]. Так, ингибиторы АПФ неспособны длительное время удерживать достаточно низкую концентрацию альдостерона, избыточная активность которого хорошо коррелирует с риском возникновения поражений органов-мишеней, особенно диабетической нефропатии [18]. Феномен «ускальзывания» (escape phenomenon) нейрогуморальной активации из-под депрессирующего влияния ингибиторов АПФ описан давно, и до сих пор решение этой проблемы виделось в использовании различных комбинаций лекарственных средств, чаще всего ингибитора АПФ и АРА или ингибитора АПФ/АРА и антагониста альдостерона, ПИР или блокатора медленных кальциевых каналов (БМКК) [14, 58]. Иногда риск возникновения феномена «ускальзывания» соотносят с I/D полиморфизмом АПФ, метаболическими нарушениями (СД, гипер- и дислипидемия) [47], что в определенной степени оправдывает использование не только различных комбинаций блокаторов РАС [23, 51], но и лекарственных средств, ориентированных на другие клеточные и нейрогуморальные мишени [33]. Так, в последнее время появились данные о благоприятном влиянии антагонистов эндотелина на функцию почек [57]. Подобный ренессанс обусловлен прежде всего не совсем благоприятными результатами ряда клинических исследований эффективности комбинаций ингибиторов АПФ и АРА или ингибиторов АПФ и ПИР [5, 8, 14, 50]. Кроме того, в некоторых рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) тестируется ряд новых лекарственных средств, таких как блокаторы минералкортикоидных рецепторов, с обнадеживающими начальными результатами [35]. Настоящий обзор посвящен обсуждению вопросов, касающихся клинической эффективности нефропротекторной терапии у больных с диабетической нефропатией.

Микроальбуминурия у детей и подростков с СД 1-го типа

Современные представления о существовании тесной взаимосвязи между степенью контроля гликемии и риском возникновения ренальных осложнений были преимущественно основаны на данных рандомизированных и обсервационных клинических исследований, включавших результаты обследования взрослых и подростков с документированным СД. Аналогичные выводы, касающиеся детской популяции, были сделаны с использованием апроксимационной модели. Только сравнительно недавно после завершения специально спланированных контролируемых исследований [2, 45] было установлено, что адекватный контроль гликемии в детской популяции способствует предотвращению возникновения диабетической нефропатии. Так, в проспективном исследовании German Diabetes Study приняли участие 27 805 пациентов с СД 1-го типа, средним возрастом на момент верификации диагноза 9,9 года (межквартильный ранг 5,8–14,3 года) и средним уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) менее 8% [45]. Диабетическая нефропатия была установлена у 26 605 пациентов, микро- и макроальбуминурия верифицирована у 919 и 78 детей соответственно, а терминальная почечная недостаточность обнаружена у 203 больных. Проведенный авторами исследования анализ позволил идентифицировать наиболее значимые факторы риска возникновения микро- и макроальбуминурии в детской популяции. К ним отнесли длительность диабетического анамнеза, концентрацию HbA1c, общего холестерола (ХС), холестерола липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), уровень АД и мужской пол.

Результаты Британского проспективного обсервационного исследования, проведенного R. Amin et al. в когорте 527 детей, больных СД 1-го типа (средний возраст 8,8 года), показали, что несмотря на достаточно стабильный уровень HbA1c (10,9 и 9,7% в начале и конце исследования соответственно), кумулятивная частота возникновения микроальбуминурии за 9 лет наблюдения повысилась с 25,7 до 50,7% [2]. Поскольку ранее уже было установлено, что повышение содержания HbA1c на 1% способствует повышению шансов манифестации микроальбуминурии почти на треть, исследователи предположили, что снижение уровня HbA1c ниже 8,5% может ассоциироваться с минимизацией величины потери белка с мочой. Оказалось, что в детской популяции даже при наилучшем контроле гликемии у более 15% пациентов до достижения 20-летнего возраста разовьется микроальбуминурия. Кроме того, исследователями была отмечена следующая важная особенность: наиболее часто нефропатия манифестировала уже в пубертатном периоде, несмотря на качество контроля гликемии и абсолютную продолжительность анамнеза СД. В то же время возможность достижения и удержания адекватного уровня HbA1c у детей с СД 1-го типа является непростой задачей. Причем определенные сложности возникают именно с безопасностью введения инсулина. Имеются предположения, что именно последнее обстоятельство может существенным образом ограничить эффективность ренопротекции, отрицательно влияя на вероятность манифестации микро- и макроальбуминурии. Вместе с тем анализ качества и надежности достижения гликемического контроля в когорте, состоящей из 1041 ребенка и подростка с СД 1-го типа [11], показал, что при использовании современной стратегии введения инсулина средний уровень HbA1c может безопасно поддерживаться в пределах 8±1,3% достаточно длительный период. Последнее обстоятельство является подтверждением существования настоятельной необходимости внедрения дополнительных мероприятий, направленных на достижение эффективной органопротекции.

Таким образом, в завершенных недавно обсервационных исследованиях, выполненных в странах Евросоюза, было убедительно показано, что риск возникновения ренальных осложнений СД 1-го типа в детской популяции значительно выше, чем можно было бы ожидать. Необходимо отметить, что отдаленный риск возникновения микро- и макроальбуминурии, а также терминальной почечной недостаточности в когорте больных с СД в возрасте старше 40 лет также составляет 10%. Кроме того, во взрослой популяции оптимальными считаются более низкие целевые уровни HbA1c (<7%) по сравнению с педиатрической практикой (<8%). Причем отношение к агрессивному контролю над гликемией у взрослых с СД 2-го типа несколько изменилось после завершения исследований ADVANCE (Action in Diabetes and Cardiovascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial). Это связано с появлением данных о том, что достижение более качественного метаболического контроля (HbA1c <6,5%) в когорте пациентов с СД 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском не всегда сопровождалось улучшением клинических исходов [20, 41]. Насколько приемлема экстраполяция полученных данных на когорту больных с СД 1-го типа, особенно детей и подростков, до конца неизвестно. Тем не менее многие эксперты склоняются к мнению, что терапевтический потенциал стратегии лечения, направленный на предотвращение возникновения микро- и макроальбуминурии в детской популяции больных с СД 1-го типа, может быть ограниченным, даже несмотря на принципиальную возможность осуществления достаточно «жесткого» контроля гликемии с помощью инсулина при приемлемом уровне безопасности.

Антигипертензивная терапия и ренальные исходы в детской популяции больных с СД 1-го типа

Попытки расширить показания к применению рекомендованных в клинической практике блокаторов РАС в направлении детской популяции предпринимались давно. Одним из наиболее весомых аргументов в пользу использования ингибиторов АПФ и АРА в этой когорте пациентов было мнение о преобладании пользы над риском при их длительном применении у больных с диабетической нефропатией, тогда как их отрицательное влияние на рост и дифференцировку тканей у детей и подростков считалось переоцененным. Действительно, с теоретической и клинической точек зрения возможности ингибиторов АПФ и АРА в детской популяции больных с СД выглядят более чем убедительно. Кроме того, отрицательное влияние АГ, нейрогуморальной и провоспалительной активации на ренальную выживаемость и прогноз у детей являются доказанными фактами. Однако клинический опыт применения блокаторов РАС оказался неоднозначным. Так, антигипертензивные препараты (преимущественно ингибиторы АПФ) были использованы в ограниченной популяции детей с СД (15% рекрутируемой когорты) и микроальбуминурией с довольно неутешительными результатами, существенно ограничивающими надлежащую оценку потенциальной роли модификации уровня АД [2]. Исследователи пришли к выводу, что результаты РКИ, посвященные ингибиторам АПФ и АРА у пациентов в возрасте 18 лет и старше, нельзя экстраполировать на когорту детей и подростков.

Хроническая блокада РАС и микроваскулярные исходы у больных с СД 1-го и 2-го типов

Предположение о существовании ренопротекторных свойств у блокаторов РАС основаны прежде всего на благоприятных результатах ряда экспериментальных исследований. Установлено, что АРА способны эффективно предотвращать прогрессирование микроальбуминурии независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [30, 37]. Вместе с тем необходимо принять во внимание и тот факт, что специально спланированных исследований, направленных на оценку клинической эффективности хронической блокады РАС у пациентов с СД 1-го типа, не так и много [49]. Чаще всего исследовался суммарный эффект различных стратегий лечения в объединенной когорте пациентов с СД 1-го и 2-го типов или только у больных с СД 2-го типа. В испытании DIRECT (Diabetic Retinopathy Candesartan Trials) тестировали гипотезу о существовании дополнительного, независящего от антигипертензивного эффекта, влияния АРА кандесартана в отношении предотвращения возникновения неблагоприятных микроваскулярных событий [12, 13]. В испытании принял участие 5231 пациент с СД 1-го и 2-го типов, рандомизированный в группу кандесартана (суточная доза 32 мг) или плацебо. Все больные в момент включения в исследование должны были иметь нормальный уровень АД или мягкую АГ при отсутствии признаков потери белка с мочой. Период наблюдения составил 4 года. В качестве первичной конечной точки использовали показатели манифестации диабетической ретинопатии в когорте пациентов с СД 1-го типа и прогрессирования или редукции диабетической ретинопатии у больных с СД 2-го типа [13]. Результаты этого испытания еще не опубликованы, но уже были доложены авторами (Bilous et al.) на конгрессе EASD в Риме. Исследователи установили, что у больных с СД (средний возраст 40 лет, длительность заболевания — 9 лет) независимо от его типа средняя концентрация HbA1c оставалась практически стабильной величиной в течение 4 лет наблюдения. У большинства пациентов (77%) отмечался нормальный уровень АД на этапе включения в исследование (среднее АД 118/74 мм рт. ст). В когорте больных с АГ (23%) кандесартан способствовал достижению среднего уровня АД 139/79 мм рт. ст.

Несмотря на то, что кандесартан способствовал снижению АДсист/АДдиаст в среднем на 3,6/2,7 мм рт. ст. по сравнению с плацебо, анализ результатов РКИ DIRECT не выявил благоприятного эффекта хронической блокады РАС в отношении манифестации микроальбуминурии. Авторы испытания установили, что кандесартан способствует снижению риска возникновения микроальбуминурии у пациентов с СД только на 5% за 4,4-летний период наблюдения (отношение шансов (ОШ) 0,95, 95% ДИ 0,78–1,16; р=0,10). Кроме того, частота возникновения микроальбуминурии в популяции пациентов, включенных в исследование, была существенно ниже (около 9% за 5 лет) ожидаемой, исходя из результатов проведенных ранее испытаний. В дальнейшем в испытании CASE-J Ex (Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group Long-term effects) также не удалось продемонстрировать однозначного превосходства АРА кандесартана над БМКК амлодипином по способности снижать частоту возникновения диабетической нефропатии в когорте больных высокого кардиоваскулярного риска [36, 54]. Интересно, что в небольшом РКИ SMART (Shiga Microalbuminuria Reduction Trial) не было обнаружено непосредственной связи между антигипертензивным и антипротеинурическим эффектами АРА вальзартана в когорте больных с СД 2-го типа, тогда как в группе пациентов, леченных комбинацией ингибитора АПФ и амлодипина, подобную ассоциацию обнаружить удалось. При этом сила антигипертензивного эффекта различных классов лекарственных средств у пациентов, включенных в исследование, носила сопоставимый характер [55]. Исследователи пришли к выводу, что, возможно, в достижении реверсии альбуминурии определенную роль могут играть не только собственно антигипертензивный потенциал лекарственных средств, но и фармакодинамические характеристики препарата. Таким образом, авторам исследования SMART ренопротекторный потенциал блокаторов РАС представлялся атрибутом их плейотропных свойств.

В целом многие эксперты согласны с тем, что в когорте больных с СД 2-го типа и диабетической нефропатией ингибиторы АПФ и АРА в монотерапии достаточно устойчиво снижали выраженность альбуминурии и риск ее перерастания в протеинурию [1, 48], что сопровождалось улучшением реноваскулярных исходов, снижением кардиоваскулярного риска, а также удлинением додиализного периода [60]. Однако перспективы хронической блокады РАС в отношении возможности снижения частоты манифестации нефропатии в когорте больных с СД 2-го типа еще предстояло уточнить.

Риск возникновения диабетической нефропатии в когорте 11 140 пациентов с СД 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском был изучен в исследовании ADVANCE [41]. В этой популяции пациентов на момент начала исследования средняя продолжительность анамнеза заболевания составляла 8 лет, средний уровень АД — 145/81 мм рт. ст. и содержание HbA1c — 7,2%. По истечению срока наблюдения (в среднем 4,3 года) в группе активного лечения (ингибитор АПФ периндоприл плюс диуретик индапамид) уровень АДсист/АДдиаст снизился на 5,6 мм рт. ст. и 2,2 мм рт. ст. соответственно по сравнению с контрольной группой (традиционная антигипертензивная терапия) [41]. Авторы продемонстрировали, что ОР возникновения больших (серьезных) макро- и микроваскулярных событий снизился в группе активного лечения (по сравнению с контрольной группой) на 9% (р=0,04), а показатель общей смертности — на 14% (р=0,025). Агрессивный подход к контролю над уровнем АД сопровождался также достоверным (21%) снижением частоты возникновения неблагоприятных ренальных исходов (р<0,0001), включая все новые случаи возникновения и прогрессирования уже документированной нефропатии, а также микроальбуминурии. Авторы пришли к выводу, что подобная тактика может предотвратить возникновение одного неблагоприятного ренального исхода у одного пациента из двадцати при сохранении приверженности к лечению в течение не менее 5 лет [41]. Кроме того, оказалось, что интенсивный контроль уровня гликемии (HbA1c <6,4%) способствовал значительному снижению частоты возникновения неблагоприятных ренальных исходов (включая новые случаи впервые диагностированной и прогрессирование ранее документированной нефропатии (ОР 0,79; р=0,006), а также новых случаев микроальбуминурии (ОР 0,91; р=0,02) по сравнению с менее агрессивной стратегией лечения (HbA1c <7%) больных. Интересно, что частота впервые возникшей микроальбуминурии негативно ассоциировалась с интенсивностью гликемического контроля (2,9% против 4,1% в обеих группах соответственно; ОР 0,70; р<0,001). Кроме того, была обнаружена тенденция к снижению частоты встречаемости комбинированного показателя: потребность в проведении заместительной терапии и смертельный исход вследствие реноваскулярных причин (0,4% против 0,6%; ОШ 0,64; р=0,09). Вместе с тем качество контроля развития гликемии не отразилось на частоте встречаемости показателя удвоения концентрации креатинина в плазме крови (1,2% против 1,1% в обеих группах соответственно). В целом достижение адекватного контроля величины АД и интенсивное снижение уровня гликемии способствует достоверному снижению частоты манифестации нефропатии на 33% (р=0,005) [42, 53]. Это, по мнению авторов исследования, свидетельствует о преимуществах терапевтического подхода, основанного на более «жестком» контроле АД в этой популяции пациентов.

Однако существуют и противоположные, также достаточно хорошо аргументированные, мнения. Так, A.K. Mandal и L.M. Hiebert предположили, что адекватный контроль над гликемией представляет собой наиболее действенный способ достижения эффективной ренопротекции у пациентов с СД независимо от его типа, да и возраста самих пациентов [27]. Проанализировав результаты недавно завершенных РКИ, исследователи пришли к выводу, что при отсутствии стабильного контроля уровня гликозилированного гемоглобина диабетическая нефропатия прогрессирует независимо от применения ингибиторов АПФ или АРА. Кроме того, A.K. Mandal и L.M. Hiebert обращают внимание на тот факт, что снижение выраженности протеинурии при использовании указанных классов лекарственных средств ассоциируется со снижением клиренса креатинина. А поскольку клиренс креатинина является важнейшим маркером состояния гломерулярной фильтрации, то и о реализации ренопротекторной активности в большинстве РКИ судили по снижению плазменного пула креатинина. Иными словами, выводы о сохранении почечной функции были сделаны на основании анализа суррогатного критерия. Это позволило авторам прийти к заключению, что каких-либо доказательств существования ренопротекторных свойств у ингибиторов АПФ и АРА при их применении у пациентов с СД до сих пор вообще не представлено. Напротив, L. Rydén et al. полагают, что добиться успехов в отношении улучшения почечной функции позволит более агрессивный подход, направленный на достижение оптимального уровня АД в когорте больных с СД 1-го и 2-го типов, причем собственно класс антигипертензивного лекарственного средства, вероятно, не будет иметь определяющего значения [48]. Аналогичную точку зрения высказывали A. Niang (2008) [34] и P. Ferrari (2007) [16]. В принципе, сложно не согласиться с экспертами, полагающими, что ввиду многофакторности патогенеза диабетической нефропатии, ренопротекторных свойств блокаторов РАС может оказаться недостаточно для реализации клинически значимого влияния на прогноз и исходы [10, 22, 46].

Результаты исследования Steno-2 Study впервые наглядно продемонстрировали роль интенсивной многовекторной интервенции в снижении риска возникновения нефатальных кардио- и реноваскулярных событий в когорте пациентов с СД 2-го типа. В дальнейшем было показано, что интенсивная сахароснижающая терапия дает возможность добиться существенного снижения частоты возникновения кардиоваскулярных событий и смертельных исходов в этой популяции пациентов. Аналогичные данные были получены в исследовании DCCT/EDIC (Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research) на популяции больных с СД 1-го типа. Анализ результатов испытания показал возможность достижения почти 50% снижения величины относительного кардиоваскулярного риска на протяжении 11 лет наблюдения в когорте пациентов, получающих интенсивную инсулинотерапию по сравнению с традиционным лечением [62]. В то же время существуют данные, основанные на результатах исследования DPP (Diabetes Prevention Program), свидетельствующие об отсутствии непосредственного влияния качества метаболического контроля, достигаемого различным способом, у больных с СД 2-го типа в отношении частоты обнаружения альбуминурии и снижения отношения альбумин/креатинин мочи [32].

Таким образом, преимущества ингибиторов АПФ и АРА перед надлежащим метаболическим контролем в отношении реноваскулярных исходов у пациентов с СД 1-го и 2-го типов не всегда выглядят однозначно, что потребовало научного объяснения.

Феномен «ускальзывания» нефропротекторного эффекта блокаторов РАС

Проведенные ранее РКИ продемонстрировали возможность реверсии микроальбуминурии при хронической блокаде РАС приблизительно у половины пациентов с СД 1-го типа [21, 43]. Этот эффект чаще всего связывали с длительным применением ингибиторов АПФ, способствующих замедлению прогрессирования протеинурии и снижению СКФ [9, 26, 29, 56]. Вместе с тем достаточно часто прогрессирование протеинурии отмечается даже несмотря на применение адекватных рекомендованных доз ингибиторов АПФ, что в когорте пациентов с СД рассматривается как атрибут недостаточного гликемического контроля или гиперлипидемии [21, 29]. Так, в 7-летнем исследовании EURODIAB (n=352) переход микроальбуминурии в макроальбуминурию был обнаружен у 13,9% пациентов с СД 1-го типа, тогда как стабильный уровень потери белка с мочой и реверсия микроальбуминурии были верифицированы у 35,5 и 50,6% больных соответственно [21]. Исследователи отметили, что независимыми предикторами прогрессирования микроальбуминурии могут быть уровень HbA1c (7,9% против 6,8%, р=0,004) и величина экскреции альбумина (64,4 мкг/мин против 44,9 мкг/мин, р=0,0001). Причем исходный уровень АД не оказывал существенного влияния на вероятность прогрессирования альбуминурии. Спустя 7 лет наблюдения величина АДсист была достоверно выше в когорте лиц с макроальбуминурией (136±22 мм рт. ст.) по сравнению с пациентами, у которых был отмечен стабильный уровень потери альбумина с мочой (125±21 мм рт. ст.) или полная реверсия альбуминурии (120±18 мм рт. ст.) (р<0,01). Интересно, что пропорция больных с СД 1-го типа с прогрессированием альбуминурии оказалась значительно выше (р<0,001) в когорте пациентов, получавших антигипертензивные лекарственные средства (57%) по сравнению с пациентами без повышенной суточной экскреции белка с мочой (42%) или документированной реверсией альбуминурии (24%). Необходимо отметить, что в 88% случаев в качестве основного антигипертензивного лекарственного средства использовали ингибитор АПФ. При этом умеренное употребление алкоголя (30–210 г в неделю) в значительной мере (р=0,008) снижало выраженность макроальбуминурии (ОР 0,36–0,46) по сравнению с больными, не принимавшими алкоголь [9].

Результатами завершившегося недавно 10-летнего обсервационного исследования (n=373), проведенного специалистами клиники Гарвардского университета, было подтверждено, что переход микроальбуминурии в макроальбуминурию в когорте больных с СД 1-го типа происходит несмотря на использование рекомендованных доз ингибиторов АПФ [17]. Исследователи считают, что полученные ими данные позволяют рассматривать другие факторы, такие как гипергликемия, СКФ и гиперлипидемия в качестве наиболее мощных предикторов прогрессирования нефропатии даже при использовании современной стратегии профилактики и лечения, основанной на применении ингибиторов АПФ. Не исключено, что недостаточная комплаентность пациентов к лечению ингибиторами АПФ может оказывать на клинические исходы куда большее влияние, чем внутренние свойства самих препаратов этой группы.

Таким образом, назначение рекомендованных доз ингибиторов АПФ или АРА не решает полностью проблему реального улучшения выживаемости пациентов с СД независимо от его типа и вероятности достижения целевых уровней АД. Следующим шагом на пути повышения эффективности вмешательства стали попытки комбинированного лечения различными представителями класса блокаторов РАС, включая ПИР.

«Двойная» блокада РАС по результатам РКИ ONTARGET и AVOID

Впервые о серьезных перспективах так называемой «двойной» блокады РАС с помощью ингибитора АПФ и АРА заговорили после завершения в 2000 г. РКИ CALM, в котором кандесартан и лизиноприл продемонстрировали благоприятное влияние на реноваскулярные исходы у пациентов с АГ, СД 2-го типа и документированной микроальбуминурией [31]. Однако в дальнейших специально спланированных и длительных РКИ положительная роль комбинации ингибитора АПФ и АРА в регрессе альбуминурии подтверждена не была [6, 28]. Так, в испытании IMPROVE длительное применение ингибитора АПФ рамиприла и АРА ирбесартана в когорте 405 пациентов с АГ не привело к реверсии альбуминурии в большей мере, чем в случае монотерапии рамиприлом [6]. В последнее время широкая дискуссия относительно целесообразности «двойной» блокады РАС оживилась после завершения исследования ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial). В этом 5-летнем испытании приняло участие 25 620 больных высокого кардиоваскулярного риска, в том числе и с СД (n=6982) [28]. В качестве ренальных исходов предполагалось оценивать комбинированную конечную точку, включавшую все случаи удвоения концентрации креатинина в плазме крови, проведения процедур диализа и наступления смертельного исхода. Анализ полученных данных показал, что частота встречаемости комбинированной конечной точки в группах пациентов, леченных тельмизартаном и рамиприлом, оказалась сопоставимой (13,4 и 13,5% соответственно), а в группе комбинированной терапии оказалась достоверно выше (14,5%; ОР 1,09; р=0,037). Частота возникновения неблагоприятных ренальных исходов, процедур диализа или случаев удвоения концентрации креатинина в плазме крови в группах тельмизартана и рамиприла была сопоставимой (2,21 и 2,03% соответственно), тогда как при использовании комбинации этих лекарственных средств наблюдалось достоверное повышение указанного параметра (2,49%; ОР 1,24; р=0,038). Исследователи отметили, что рамиприл в большей степени препятствовал снижению СКФ по сравнению с тельмизартаном (−2,82 мл/мин/1,73 м2 против −4,12 мл/мин/1,73 м2, р<0,0001) и комбинированной терапией (−6,11; р<0,0001). Напротив, увеличение экскреции альбумина с мочой в меньшей степени было выражено в группе пациентов, получавших тельмизартан (р=0,004) или комбинированную терапию (р=0,001), чем рамиприл. Причем аналогичные данные были получены в обеих подгруппах больных с и без документированного СД [28]. Таким образом, результаты РКИ ONTARGET свидетельствовали о сопоставимости клинической эффективности и нефропротекторных свойств рамиприла и тельмизартана, тогда как использование «двойной» блокады РАС негативно отражалось на ренальных исходах. Это привело к сдержанному пессимизму относительно целесообразности совместного применения ингибитора АПФ и АРА [5].

Вместе с тем с формальной точки зрения возможности «двойной» блокады РАС еще не были исчерпаны, поскольку потенциальная роль комбинации ингибитора АПФ или АРА с ПИР у больных с диабетической нефропатией еще не была установлена. Серьезные ожидания, касающиеся этого вопроса, были связаны с РКИ AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes), в котором планировалось оценить ренопротекторную эффективность «двойной» блокады РАС, основанной на использовании комбинации ПИР алискирена и АРА лозартана (100 мг/сут) в когорте 599 пациентов с АГ в сочетании с СД 2-го типа и диабетической нефропатией [40]. Анализ полученных данных показал, что алискирен в суточной дозе 300 мг по сравнению с плацебо снижал отношение альбумин/креатинин мочи почти на 20% (р<0,001). Несмотря на то, что 50% снижение этого параметра было обнаружено почти у 25% пациентов, получавших комбинированную терапию, у значительного их количества благоприятного влияния подобной стратегии лечения в отношении почечной функции обнаружить не удалось [50]. Необходимо отметить, что продолжительность наблюдения за пациентами в РКИ AVOID была относительно короткой, что, по мнению экспертов, создает определенные трудности в экстраполяции полученных данных на всю популяцию больных с АГ и диабетической нефропатией. Кроме того, не совсем понятно, будет ли алискирен обладать сопоставимой клинической эффективностью в когортах пациентов с различным уровнем гликемического контроля (HbA1c более и менее 8%), получающих различные противодиабетические лекарственные средства. Эти сведения диктовали настоятельную необходимость в проведении и планировании испытания ALTITUDE, посвященного оценке эффективности алискирена, добавленного к традиционной терапии с использованием ингибитора АПФ или АРА, в отношении снижения кардиоваскулярной и ренальной смертности у больных с СД 2-го типа и документированной альбуминурией или СКФ 30–60 мл/мин/1,73 м2. В исследование планируется включить 8600 больных, период наблюдения будет составлять 48 мес [39]. Вероятно, после его завершения дискуссия вокруг этой проблемы будет носить более продуктивный характер. Кроме того, велики и ожидания результатов испытания VANEPHRON-D, в котором предпринимается попытка установить преимущества комбинированной терапии АРА лозартаном и ингибитором АПФ лизиноприлом перед монотерапией этими лекарственными средствами в отношении реверсии прогрессирования диабетической нефропатии [19]. Таким образом, потенциальные возможности достижения эффективной ренопротекции посредством «двойной» блокады РАС с помощью ингибитора АПФ/АРА и ПИР в настоящее время дискутируются.

Антагонисты эндотелина

Предполагается, что способность ингибиторов АПФ/АРА замедлять прогрессирование диабетической нефропатии может быть усилена дополнительным назначением антагонистов эндотелина. В эксперименте доказано существование у этого класса лекарственных средств противовоспалительных, антипролиферативных и антипротеинурических свойств. В одном пилотном 12-недельном плацебо-контролируемом РКИ была подвергнута проверке концепция о реализации ренопротекторного эффекта авозентана (SPP301) в когорте пациентов (n=286) с диабетической нефропатией (макроальбуминурия 0,2–5,6 мг/мин) и АГ (АД<180/110 мм рт. ст.). Препарат был назначен в ранжированных дозах по 5, 10, 25 и 50 мг дополнительно к стандарной терапии, включавшей ингибитор АПФ или АРА. Анализ полученных данных показал, что независимо от тяжести АГ и клиренса креатинина авозентан при приемлемой переносимости способствовал снижению уровня протеинурии в среднем на 16,3–29,9%, тогда как в группе плацебо этот показатель составил 12,1%. Исследователи пришли к выводу, что антагонист эндотелина авозентан способен повысить эффективность традиционной ренопротекции у пациентов с диабетической нефропатией [57]. Полученные положительные результаты позволяют надеяться на продолжение исследований в этом направлении.

Блокаторы минералкортикоидных рецепторов

Существуют доказательства наличия ренопротекторных свойств у блокаторов минералкортикоидных рецепторов (МКР). МКР широко экспрессируются не только на мембранах клеток тубулярного аппарата нефрона, но и на поверхности мезангиоцитов, подоцитов, фибробластов и эндотелиоцитов капсулы Боумена. При проведении экспериментальных исследований было показано, что блокаторы МКР могут препятствовать возникновению альдостерониндуцированной протеинурии, уменьшать выраженность гломерулярного повреждения и активации процессов накопления коллагенового матрикса в тубулярном аппарате нефрона. Кроме того, роль блокаторов МКР в ограничении альдостерониндуцированной клеточной цитотоксичности в отношении мезангиоцитов была продемонстрирована in vitro. Проведенные ранее клинические исследования показали, что блокаторы МКР способны предотвращать возникновение и снижать выраженность протеинурии у пациентов с ХБП независимо от тяжести АГ. В некоторых случаях ренопротекторный эффект этого класса лекарственных средств реализовывался в когорте лиц без повышения уровня альдостерона в плазме крови. Вместе с тем терапевтические возможности применения блокаторов МКР у пациентов с ХБП требуют дальнейшего изучения и уточнения [35].

В заключение необходимо отметить, что стандартная ренопротекторная терапия, рутинно используемая у пациентов с диабетической нефропатией, по-видимому, не в полной мере соответствует ожиданиям. Особенно это касается пациентов молодого возраста с СД 1-го типа и начальной стадией нефропатии, у которых интенсивная сахароснижающая терапия рассматривается в качестве основной прерогативы улучшения клинических исходов. Больше оптимизма внушает стратегия лечения больных с нефропатией, развившейся вследствие СД 2-го типа, особенно в сочетании с другими факторами высокого кардиоваскулярного риска, такими как АГ и гиперлипидемия. Можно предположить, что улучшение ближайшего и отдаленного прогноза в последнем случае может быть достигнуто преимущественно за счет модуляции величины глобального риска, в структуре которого улучшение ренальных исходов не всегда заметно. Сдержанное отношение к эффективности стандартной ренопротекторной терапии, основанной на хронической блокаде РАС, диктует необходимость в поиске новых подходов к решению этого вопроса.

Литература

  1. Abe H., Minatoguchi S., Ohashi H., Murata I., Minagawa T., Okuma T., Yokoyama H., Takatsu H., Takaya T., Nagano T., Osumi Y., Kakami M., Tsukamoto T., Tanaka T., Hiei K., Fujiwara H. Renoprotective effect of the addition of losartan to ongoing treatment with an angiotensin converting enzyme inhibitor in type-2 diabetic patients with nephropathy. Hypertens Res. 2007; 30(10): 929–935.
  2. Amin R., Widmer B., Prevost A.T. et al. Risk of microalbuminuria and progression to macroalbuminuria in a cohort with childhood onset type 1 diabetes: prospective observational study. Br Med J 2008; 336: 697–701.
  3. Araki S., Haneda M., Koya D. et al. Reduction in microalbuminuria as an integrated indicator for renal and cardiovascular risk reduction in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2007; 56: 1727–1730.
  4. Araki S., Haneda M., Koya D., Kashiwagi A., Uzu T., Kikkawa R. Clinical impact of reducing microalbuminuria in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82 (Suppl 1):S54–58.
  5. Arici M., Erdem Y. Dual blockade of the renin-angiotensin system for cardiorenal protection: an update. Am. J. Kidney Dis. 2009; 53(2): 332–345.
  6. Bakris G.L., Ruilope L., Locatelli F. et al. Treatment of microalbuminuria in hypertensive subjects with elevated cardiovascular risk: results of the IMPROVE trial. Kidney Int 2007; 72: 879–885.
  7. Bell D.S. Hypertension and diabetes: a toxic combination. Endocr. Pract. 2008; 14(8): 1031–1039.
  8. Berra K., Miller N.H. Inhibiting the renin-angiotensin system: why and in which patients. J. Am. Acad. Nurse Pract. 2009; 21(1): 66–75.
  9. Beulens J.W., Kruidhof J.S., Grobbee D.E. et al. Alcohol consumption and risk of microvascular complications in type 1 diabetes patients: the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 2008; 51: 1631–1638.
  10. Cravedi P., Ruggenenti P., Remuzzi G. Kidney failure stabilizes after an increase over 2 decades. J. Ren Care. 2007; 33(3): 100–104.
  11. Danne T., Battelino T., Jarosz-Chobot P. et al. Establishing glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion in children and adolescents with type 1 diabetes: experience of the Ped Pump Study in 17 countries. Diabetologia 2008; 51: 1594–1601.
  12. DIRECT Programme Study Group. The DIabetic Retinopathy Candesartan Trials (DIRECT) Programme, rationale and study design. JRAAS 2002; 3: 255–261.
  13. DIRECT Programme Study Group. The DIabetic REtinopathy Candesartan Trials (DIRECT). Programme: baseline characteristics JRAAS 2005; 6: 25–32.
  14. Epstein M. Re-examining RAS-blocking treatment regimens for abrogating progression of chronic kidney disease. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 2009; 5(1): 12–13.
  15. Fernández-Campo L., Grande M.T., Diego J., Fuentes-Calvo I., Macías-Núñez J.F., Sánchez-Rodríguez A., Grande J., García-Ortiz L., López-Novoa J.M., Martínez-Salgado C. Effect of different antihypertensive treatments on Ras, MAPK and Akt activation in hypertension and diabetes. Clin Sci (Lond). 2009; 116(2): 165–173.
  16. Ferrari P. Prescribing angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2007; 12(1): 81–89.
  17. Ficociello L.H., Perkins B.A., Silva K.H. et al. Determinants of progression from microalbuminuria to proteinuria in patients who have type 1 diabetes and are treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 461–469.
  18. Fredersdorf S., Endemann D.H., Luchner A., Heitzmann D., Ulucan C., Birner C., Schmid P., Stoelcker B., Resch M., Muders F., Aj Riegger G., Weil J. Increased aldosterone levels in a model of type 2 diabetes mellitus. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2009; 117(1): 15–20.
  19. Fried L.F., Duckworth W., Zhang J.H., O'Connor T., Brophy M., Emanuele N., Huang G.D., McCullough P.A., Palevsky P.M., Seliger S., Warren S.R., Peduzzi P. for VA NEPHRON-D Investigators. Design of Combination Angiotensin Receptor Blocker and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor for Treatment of Diabetic Nephropathy (VA NEPHRON-D). Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Dec 31.
  20. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358(24): 2545–2559.
  21. Giorgino F., Laviola L., Cavallo Perin P. et al. Factors associated with progression to macroalbuminuria in microalbuminuric type 1 diabetic patients: The EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 2004; 47: 1020–1028.
  22. Israili Z.H., Hernández-Hernández R., Valasco M. The future of antihypertensive treatment. Am. J. Ther. 2007; 14(2): 121–134.
  23. Jarmuzewska E.A., Rocchi R., Guidoni A., Mangoni A.A. ACE inhibitor-based treatment and antihypertensive effects in patients with type 2 diabetes. Panminerva Med. 2008; 50(3): 207–216.
  24. Khan N.A., Hemmelgarn B., Herman R.J., Rabkin S.W., McAlister F.A., Bell C.M., Touyz R.M., Padwal R., Leiter L.A., Mahon J.L., Hill M.D., Larochelle P., Feldman R.D., Schiffrin E.L., Campbell N.R., Arnold M.O., Moe G., Campbell T.S., Milot A., Stone J.A., Jones C., Ogilvie R.I., Hamet P., Fodor G., Carruthers G., Burns K.D., Ruzicka M., Dechamplain J., Pylypchuk G., Petrella R., Boulanger J.M., Trudeau L., Hegele R.A., Woo V., McFarlane P., Vallée M., Howlett J., Katzmarzyk P., Tobe S., Lewanczuk R.Z. Canadian Hypertension Education Program. The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 — therapy. Can. J. Cardiol. 2008; 24(6): 465–475.
  25. Kintscher U., Foryst-Ludwig A., Unger T. Inhibiting angiotensin type 1 receptors as a target for diabetes. Expert Opin. Ther. Targets. 2008; 12(10): 1257–1263.
  26. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P. et al. for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993, 329: 1456–1462.
  27. Mandal A.K., Hiebert L.M. Renal protection in diabetes: is it affected by glucose control or inhibition of the renin-angiotensin pathway? Clin. Nephrol. 2008; 69(3): 169–178.
  28. Mann J.F., Schmieder R.E., McQueen M. et al. Renal outcomes with telmisartan, ramipril, or both, in people at high vascular risk (the ONTARGET study): a multicentre, randomised, double-blind, controlled trial. Lancet 2008; 372: 547–553.
  29. Mathiesen E.R., Hommel E., Hansen H.P. et al. Randomised, controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in, normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999; 319: 24–25.
  30. Mogensen C.E. Twelve shifting paradigms in diabetic renal disease and hypertension. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82 Suppl 1: S2–9.
  31. Mogensen C.E., Neldam S., Tikkanen I. et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the Candesartan and Lisinopril Microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000; 321: 1440–1444.
  32. Molitch M.E., Barrett-Connor E., Crandall J., Das S., Goldberg R., Haffner S., Florez H., Knowler W.C., Orchard T., Ratner R., Temprosa M. on behalf Diabetes Prevention Program Research Group. Changes in Albumin Excretion in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care. 2009 [Epub ahead of print].
  33. Neutel J.M. Prescribing patterns in hypertension: the emerging role of fixed-dose combinations for attaining BP goals in hypertensive patients. Curr. Med. Res. Opin. 2008; 24(8): 2389–2401.
  34. Niang A. Arterial hypertension and the kidney. Dakar Med. 2008; 53(1): 1–6.
  35. Nishiyama A., Hitomi H., Rahman A., Kiyomoto H. Drug Discovery for Overcoming Chronic Kidney Disease (CKD): Pharmacological Effects of Mineralocorticoid-Receptor Blockers. J. Pharmacol. Sci. 2009; 109(1): 1–6.
  36. Novo S., Lunetta M., Evola S., Novo G. Role of ARBs in the blood hypertension therapy and prevention of cardiovascular events. Curr. Drug Targets. 2009; 10(1): 20–25.
  37. Ohtomo S., Ito M., Izuhara Y., Van Ypersele De Strihou C., Miyata T. Reduction of albuminuria by angiotensin receptor blocker beyond blood pressure lowering: evaluation in megsin/receptor for advanced glycation end products/inducible nitric oxide synthase triple transgenic diabetic nephropathy mouse model. Nephrology (Carlton). 2008; 13(6): 517–521.
  38. Papadopoulos D.P., Papademetriou V., Makris T. On Target to Dual Block RASS? Angiology. 2009 [Epub ahead of print].
  39. Parving H.H., Brenner B.M., McMurray J.J., de Zeeuw D., Haffner S.M., Solomon S.D., Chaturvedi N., Ghadanfar M., Weissbach N., Xiang Z., Armbrecht J., Pfeffer M.A. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE): rationale and study design. Nephrol Dial Transplant. 2009 [Epub ahead of print] Links
  40. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. AVOID Study Investigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433–2446.
  41. Patel A., MacMahon S., Chalmers J. et al. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007; 370: 829–840.
  42. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M., Marre M., Cooper M., Glasziou P., Grobbee D., Hamet P., Harrap S., Heller S., Liu L., Mancia G., Mogensen C.E., Pan C., Poulter N., Rodgers A., Williams B., Bompoint S., de Galan B.E., Joshi R., Travert F.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358(24): 2560–2572.
  43. Perkins B.A., Ficociello L.H., Silva K.H. et al. Regression of microalbuminuria in type 1 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 2285–2293.
  44. Prisantmd L.M. Target-organ protection with combination renin-angiotensin-system blockade. Clin Cardiol. 2009; 32(1): 4–12.
  45. Raile K., Dunstheimer D., Galler A. et al. Diabetic nephropathy in 27,805 children, adolescents, and adults with type 1 diabetes. Effect of diabetes duration, A1C, hypertension, dyslipidemia, diabetes onset, and sex. Diabetes Care 2007; 30: 2523–2528
  46. Riegersperger M., Sunder-Plassmann G. How to prevent progression to end stage renal disease. J. Ren Care. 2007; 33(3): 105–107.
  47. Ruggenenti P., Bettinaglio P., Pinares F., Remuzzi G. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and renoprotection in diabetic and nondiabetic nephropathies. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008; 3(5): 1511–1525.
  48. Rydén L., Waeber B., Ruilope L.M., Mancia G., Volpe M., Holzgreve H., Mogensen C.E., Laurent S. The management of the type 2 diabetic patient with hypertension – too late and too little: suggested improvements. Blood Press. 2008; 17(5–6): 250–259.
  49. Saran A.M., DuBose T.D.Jr. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008; 2(6): 425–434.
  50. Schernthaner G. Dual inhibition with losartan and aliskiren: a promising therapeutic option for type 2 diabetic nephropathy? Nat Clin Pract Nephrol 2008; 4: 656–657.
  51. Schindler C. ACE-inhibitor, AT1-receptor-antagonist, or both? A clinical pharmacologist's perspective after publication of the results of ONTARGET. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008; 2(4): 233–248.
  52. Siamopoulos K.C., Kalaitzidis R.G. Inhibition of the renin-angiotensin system and chronic kidney disease. Int. Urol. Nephrol. 2008; 40(4): 1015–1025.
  53. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2560–2572.
  54. Ueshima K., Oba K., Yasuno S., Fujimoto A., Sato T., Fukiyama K., Azuma J., Ogihara T., Saruta T., Nakao K. Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan Trial Group Long-term effects of candesartan and amlodipine on cardiovascular mortality and morbidity in Japanese high-risk hypertensive patients: rationale, design, and characteristics of candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan extension (CASE-J Ex). Contemp Clin Trials. 2009; 30(1): 97-101.
  55. Uzu T., Sawaguchi M., Maegawa H., Kashiwagi A. on behalf Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART) Group, Impact of renin-angiotensin system inhibition on microalbuminuria in type 2 diabetes: a post hoc analysis of the Shiga Microalbuminuria Reduction Trial (SMART). Hypertens Res. 2008; 31(6): 1171–1176.
  56. Viberti G.C.,Mogensen C.E., Groop L.C. et al. for the European Microalbuminuria Captopril Study Group. Effect of captopril on progression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetes mellitus and microalbuminuria. JAMA 1994; 271: 275–279.
  57. Wenzel R.R., Littke T., Kuranoff S., Jürgens C., Bruck H., Ritz E., Philipp T., Mitchell A. for the SPP301 (Avosentan) Endothelin Antagonist Evaluation in Diabetic Nephropathy Study Investigators. Avosentan Reduces Albumin Excretion in Diabetics with Macroalbuminuria. J. Am. Soc. Nephrol. 2009 [Epub ahead of print].
  58. Werner C., Baumhäkel M., Teo K.K., Schmieder R., Mann J., Unger T., Yusuf S., Böhm M. RAS blockade with ARB and ACE inhibitors: current perspective on rationale and patient selection. Clin. Res. Cardiol. 2008; 97(7): 418–431.
  59. Whalen K.L., Stewart R.D. Pharmacologic management of hypertension in patients with diabetes. Am. Fam. Physician. 2008; 78(11): 1277–1282.
  60. Whaley-Connell A., Pavey B.S., Chaudhary K., Saab G., Sowers J.R. Renin-angiotensin-aldosterone system intervention in the cardiometabolic syndrome and cardio-renal protection. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2007; 1(1): 27–35.
  61. Wong N., Wang S.S., Lamoureux E., Wong T.Y., Tikellis G., Harper A., Wang J.J. Blood pressure control and awareness among patients with diabetes and hypertension attending a tertiary ophthalmic clinic. Diabet Med. 2009; 26(1): 34–39.
  62. Yamagishi S., Matsui T., Nakamura K. Blockade of the advanced glycation end products (AGEs) and their receptor (RAGE) system is a possible mechanism for sustained beneficial effects of multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. Med. Hypotheses. 2008; 71(5): 749–751.