Основными направлениями контроля эффективности тера­певтического воздействия на процесс развития и прогрес-сирования атеросклероза (АС) являются:

• оценка уровня липидов крови;
• поиск маркеров, указывающих на прогрессирование АС и его обострение» («взрыв» бляшки).

   Последние условно можно разделить на «старые» — это фибри­ноген, мочевая кислота, интерферон гамма, показатели перекис-ного окисления липидов и белков, обмена соединительной ткани, фактор некроза опухолей а и др. Из «новых» биомаркеров, которые начали изучать последние несколько лет, можно назвать антикар-диолипиновые антитела, Д-димер, липопротеинассоциированная фосфолипаза Ф2 (Lp-PLA2), цистатин С, мозговой натрийуретиче-ский пептид и его N-концевой предшественник (NT-pro-BNP) и др.

Однако большинство из этих маркеров не смогли продемонстрировать свою достаточную прогностическую ценность либо были сложны в техническом выполнении. Поэтому в настоящей работе мы проводим обсуждение только основных тестов, сохраняющих актуальность.

Биомаркер, по определению Biomarkers Definitions Working Group (2001), — это признак, который может быть определен количественно и оценен в качестве индикатора нормального биологического, патологического процесса или ответа на терапевтическое воздействие.

Биомаркеры дифференцируются в зависимости от цели, с которой применяются:

1. Предсуществующие — свидетельствуют о наличии риска заболевания.

2. Скрининговые — применяются для выявления субклинической стадии заболевания.

3. Диагностические — характеризуют развившееся заболевание.

4. Стадийные — характеризуют стадию заболевания.

5. Прогностические — определяют прогноз заболевания.

В большинстве действующих рекомендаций для практических врачей в данном аспекте предлагают оценивать уровни общего холестерола (ОХС), холестерола липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерола липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ).

Казалось бы, что значение уровней ОХС и ХС ЛПНП в оценке дислипидемий, имея столь высокий уровень доказательности, не подлежит обсуждению. Однако использование этих показателей имеет ряд ограничений [2]:

• широко применяемый метод относительного определения ХС ЛПНП достаточно сложный и дорогостоящий;
• при повышенном уровне ТГ есть риск недооценить уровень ХС ЛПНП;
• прямые методы определения этого показателя к настоящему времени не стандартизованы;
• содержание ХС в частицах ЛПНП может отличаться при различных метаболических нарушениях (в первую очередь атерогенностью), поэтому этот показатель не всегда точно отражает истинное положение дел.

Авторы [2] приходят к выводу, что определение только ОХС и ХС ЛПНП не всегда адекватно указывает на истинную атерогенность плазмы.

Сильным предиктором сердечно-сосудистых событий является уровень ХС ЛПВП. Предположение о том, что повышение его концентрации в крови следует рассматривать как одну из целей гиполипидемической терапии, основывалось на экспериментальных данных о высоком риске развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) на фоне низкой концентрации ХС ЛПВП [2–6].

Еще в 2004 г. считали, что для широкой практики достаточно определения только ОХС и ХС ЛПНП [7]. Относительно ТГ и ХС ЛПВП указывали, что целевые уровни для ТГ и ХС ЛПВП не определены. Повышенным считается риск при уровне ХС ЛПВП <1 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин, а также при уровне ТГ более 1,7 ммоль. Однако уже начиная с 2007 г. указываются как стандартные цели лечения все 4 отмеченные выше показателя [8]. Причем агрессивность вмешательств напрямую связана с уровнем данных показателей.

Не так давно введен новый показатель — не-ХС ЛПВП, то есть ОХС минус ХС ЛПВП. В отношении него показано следующее:

• уровень не-ХС ЛПВП может рассматриваться как более сильный предиктор ССЗ, чем ХС ЛПНП, особенно у пациентов, которые принимают статины [9];
• при оценке дислипидемии у больных с гипертриглицеридемией или метаболическим синдром необходимо учитывать содержание не-ХС ЛПВП. Если у таких пациентов ориентироваться только на уровень ХС ЛПНП, то атерогенность липидного профиля можно недооценить [11]. А в случае семейной гиперлипидемии, которая отличается повышенными уровнями ТГ и ХС ЛПНП, содержание не-ХС ЛПВП является более предпочтительным критерием оценки риска, чем уровень ХС ЛПНП;
• особенно важно учитывать содержание не-ХС ЛПВП в случае, когда уровень ХС ЛПНП низкий или умеренный; величина не-ХС ЛПВП при этом будет точнее указывать на риск ССЗ, чем ХС ЛПНП;
• преимущество этого показателя — отсутствие необходимости прибегать к дополнительным затратам;
• предлагается включить исследование не-ХС ЛПВП в стандартные лабораторные тесты по определению липидного профиля [10].

Интересным представляется определение уровня липопротеинов, содержащих ТГ (то есть липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП). Определение уровня ТГ в крови, взятой натощак, является суррогатным методом для оценки ЛПОНП. Однако, хотя количество ТГ в крови можно рассматривать как предиктор ССЗ, этот показатель не является независимым фактором риска. В практической работе следует рассматривать ТГ в контексте не-ХС ЛПВП.

В последние годы продолжается ужесточение контроля целевых уровней липидов крови (табл.1) [12].

В последнее время как риск-эквиваленты ИБС признаны хронические болезни почек и сахарный диабет (СД), иначе говоря, эти больные входят в группы высокого и очень высокого риска ССЗ (табл. 2, 3).

Таким образом, на сегодняшний день признано, что исследование уровней липидов крови не является идеальным маркером выраженности и активности АС. Однако благодаря доступности этого исследования, существованию доказанной связи с риском ССЗ они остаются наиболее широко применяемыми. Целевые уровни и спектр показателей липидов, рекомендуемый для исследования практическим врачам, дифференцируются в зависимости от категории риска сердечно-сосудистых событий.

Апобелки. Липиды транспортируются в крови в составе сложных надмолекулярных комплексов — липопротеинов (ЛП). ЛП представляют собой водорастворимые липидно-белковые глобулярные структуры, в состав которых входят молекулы белков, свободного ХС, эфиров ХС и фосфолипидов. Белки, входящие в состав ЛП частиц, называют аполипопротеинами или апобелками. Апобелки выполняют структурную и адресную функции. Благодаря высокоспецифичному взаимодействию между апобелками ЛП и белками-рецепторами на клеточной мембране осуществляется рецепторопосредованное связывание ЛП с клетками. Полярные части молекул апобелков, фосфолипидов и свободного ХС образуют внешний, гидрофильный слой ЛП-частиц, в то время как эфиры ХС и ТГ составляют их гидрофобное ядро.

Белковые компоненты липопротеинов определяются как апопротеины и обозначаются латинскими буквами (апо-А, апо-В). В зависимости от разновидности аполипопротеинов, а также от соотношения других компонентов классы липопротеинов отличаются между собой, что определяет различие их функций и роль в норме и патологии. Некоторые апопротеины выступают в роли кофакторов ферментов, участвующих в метаболизме липидов и липопротеинов. Например, ядро ЛПНП состоит преимущественно из эфиров ХС, а оболочка — из апопротеинов (апо-В и апо-Е). Апо-В активно участвует в транспортировке липидов.

Как маркеры АС обсуждаются только два апопротеина: апо-А — главный белок ЛПВП, маркер антиатерогенной функции ЛПВП, и апо-В — главный белок ЛПНП, маркер атерогенности. Апо-В признан главной мишенью гиполипидемической терапии.

Показано, что оценка концентрации в плазме крови апо-В с успехом может заменить существующую практику мониторирования ОХС и ХС ЛПНП [14]. Однако эта идея пока дискутируется, поскольку большинство превентивных программ построены именно на допущении корректности экстраполяции величины популяционного риска по оценке пула ХС ЛПНП и ХС ЛПВП [15]. Тем не менее анализ концентрации апо-В дает больше преимуществ, поскольку позволяет точно верифицировать пул атерогенных липидов.

Связь степени стеноза коронарных сосудов с уровнями ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, апо-В и апо-А — умеренная, с соотношением апо-В/апо-А — близкая к высокой. Так, по данным крупного исследования INTERHEART, отношение апо-В/апо-А было значительно эффективнее в оценке риска развития инфаркта миокарда (ИМ), чем любые традиционные показатели холестерола и индексы, основанные на определении липопротеинов, вне зависимости от этнических, половых и возрастных отличий в разных странах [16].

Целевые значения у взрослых апо-А более 115 мг/дл, апо-В менее 100 мг/дл, соотношение апо-А/апо-В — более 1,1.

Определены целевые уровни aпo-B для пациентов высокого риска [2], в том числе тех, у которых не обнаружено ни СД, ни ССЗ, однако имеются два и более серьезных фактора риска (курение, артериальная гипертензия или ИБС в семейном анамнезе), а также больных с СД без других факторов кардиометаболического риска — <90 мг/дл. Для пациентов самого высокого риска, в том числе с уже имеющимися ССЗ и без них, но с СД и хотя бы одним фактором риска, целевой уровень апо-В — <80 мг/дл.

Таким образом, уровень аполипопротеинов в большей степени связан с прогнозом неблагоприятных исходов, чем уровень липидов. Поскольку исследование апо-B и апо-A стандартизировано, доступно, проводится независимо от приема пищи, то должно внедряться в широкую клиническую практику для оценки риска АС.

С-реактивный белок (СРБ) — высокочувствительный острофазовый протеин, который повышается уже через 6–8 ч после повреждения, достигая максимума через 48 ч, не имеет суточных колебаний. В отношении ИБС повышение СРБ рассматривается как маркер активности АС, но причинно не связан с ним [17]. СРБ запускает различные механизмы прогрессирования АС, в том числе выработку молекул адгезии, различных интерлейкинов, напрямую уменьшает выработку эндотелиального оксида азота (NO), эндотелиальной NO-синтетазы.

Имеется доказательная база связи СРБ с риском прогрессирования ССЗ. Так, показано:

• связь между повышением уровня СРБ и метаболическим синдромом, развитием сердечно-сосудистых событий [18–20] — чем выше исходный уровень СРБ, тем хуже прогноз;
• сочетание гиперхолестеролемии и повышенного уровня СРБ повышает риск кардиальных событий, например при ИБС: относительный риск возникновения ИМ при гиперхолестеролемии составляет 2,3, при возрастании СРБ — 1,5, а при увеличении обоих показателей — 5;
• высокий уровень СРБ сочетается с повышенным риском развития рестеноза после коронарной ангиопластики и аортокоронарного шунтирования [21].

В этом плане показательны результаты исследования PEACE (Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme), перед которым, кроме фармисследования, была поставлена цель оценить прогностическое значение СРБ. Установлено, что у больных со стабильной ИБС за три года наблюдения выживаемость определялась уровнем СРБ. При этом факт применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента не влиял на прогноз заболевания. Причем у больных, у которых уровень СРБ превышал 3 мг/л, существенно возрастала частота развития СД и выявление впервые возникшей ХСН. Далее в исследовании CAPTURE наблюдали больных с нестабильной стенокардией. На третьи сутки наблюдения прогностическое значение демонстрировал тропонин, а через 6 мес — СРБ. И в группе больных, у которых были повышены оба показателя, отмечали самую высокую частоту сердечно-сосудистых событий [22, 25].

Однако не все так однозначно. Так, в исследовании RISCA, включавшем 1200 больных с ИМ и нестабильной стенокардией, оценивали прогноз относительно исходных показателей. При однофакторном анализе полученных данных установлено, что уровень СРБ при поступлении и через месяц после обострения ИБС однозначно оказывает влияние на прогноз. Однако когда в многофакторном анализе были учтены другие факторы риска, то вся значимость СРБ исчезла.

Уровень СРБ в крови быстро снижается при назначении статинов, причем этот эффект дозозависимый. Специально спланированные исследования показали, что определение уровня СРБ может применяться для контроля эффективности терапии статинами и прогнозирования заболевания. Например, исследование JUPITER было посвящено изучению роли СРБ у больных высокого риска, принимающих статины [10].

В настоящее время существует два метода определения СРБ: низко- и высокочувствительный (high sensitive). Согласно первому методу нижний предел нормы составляет 10 мг/л, и СРБ обнаруживают при повышении его уровня в сотни и тысячи раз в зависимости от выраженности процесса, как правило, инфекционного. У высокочувствительного метода значение 10 мг/л является верхней границей, а нижняя составляет 0,5 мг/л. Таким образом, значения СРБ при высокочувствительном методе находятся в пределах нормы низкочувствительного.

У здоровых лиц СРБ присутствует в следовых количествах, в среднем 1 мг/л [20]. При рутинном измерении СРБ обнаруживают в плазме крови, когда его уровень превышает 5–10 мг/л. При АС имеет место слабовыраженное воспаление, при котором уровень СРБ более низкий [19].

При стабильной стенокардии уровень СРБ составляет около 0,3 мг/л, при ИМ увеличивается до 20 мг/л [22]. У больных с ИБС, страдающих СД, содержание СРБ более высокое, чем у больных с ИБС без СД. Однако повышение СРБ может отражать не только имеющееся воспаление, но и массу жировой ткани, которая является источником интерлейкина-6 [23].

В действующих рекомендациях по ведению пациентов с различными ССЗ, в том числе и национальных, активно обсуждается вопрос клинического значения определения СРБ. Однако в стандарты по ведению пациентов эти положения пока не вошли. Ответ на этот вопрос на сегодняшний день может звучать так: исследование СРБ может применяться в рутинной практике как дополнительный критерий эффективности гиполипидемических вмешательств и определения прогноза заболевания.

Гомоцистеин (ГЦ) — аминокислота, промежуточный продукт реакций, ведущих к альтернативному пути образования метионина и цистеина. При недостатке коферментов (витаминов В6 и В12) и субстратов реакций реметилирования (фолиевой кислоты) нарушаются процессы утилизации ГЦ и происходит его накопление в кровеносном русле. Недостаточное количество в диете витаминов В12, В6 и фолиевой кислотой, может привести к гипергомоцистеинемии (ГГЦ). По данным мультицентровых исследований у больных с ГГЦ риск развития ССЗ увеличивается на 50% из-за дефицита фолиевой кислоты и в 2 раза — при дефиците пиридоксина [26, 27].

ГГЦ оказывает проатерогенное и протромботическое действие, приводит к ингибированию эффектов оксида азота, влияет на чувствительность тканей к нему, понижает эластичность эндотелия [28], что формирует сосудистый компонент АС. Проблема ГЦ в кардиологии включает два момента — ГЦ как АС и ГГЦ как фактор прогрессирования АС.

Еще в исследовании European Collaborative Study было выявлено, что ГГЦ является независимым модифицируемым фактором риска ССЗ [29–31]. Наиболее достоверные доказательства связи между ССЗ и ГГЦ получены в ходе проспективных когортных исследований — Physicians Health Study, British United Provident Study, Trombo Study, British Regional Heart Study. Результаты последних показали, например, что повышение ГЦ в крови более 5 мкмоль/л увеличивает риск развития ИБС в 1,6–1,8 раза [34, 35]. Многочисленные последующие исследования показали, что риск атеротромбоза достоверно повышается при ГГЦ более 8–10 мкмоль/л, что и считается в настоящее время «критическим» уровнем [32].

Взаимосвязь между ГГЦ и повышением сердечно-сосудистого риска оказалась столь важной, что послужила основанием для создания гомоцистеиновой теории развития АС [33]. Проведены серьезные исследования гомоцистеинснижающей терапии, результаты которых опубликованы в последние годы. Как гомоцистеинснижающую терапию обычно использовали фолиевую кислоту, цианокобаламин и пиридоксин. В результате ни в одном из крупных рандомизированных испытаний, включая WENBIT, польза такого лечения не установлена. Доказано, что применение гомоцистеинснижающей терапии для профилактики ИБС не показано [36, 37].

Основной направленностью прогресса в целом является упрощение, конкретизация решений. Относительно рассматриваемой темы следует добавить и «ужесточить» показатели:

• в широкой популяции — при низком и среднем риске ССЗ — достаточно оценивать ОХС и ХС ЛПНП и проводить соответствующие мероприятия;
• у больных с высоким и очень высоким риском развития ССЗ необходимо оценивать все основные показатели липидограммы — ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, ТГ, не-ХС ЛПВП и апо-B;
• следует вводить в стандарты диагностики маркеры воспаления, прежде всего для пациентов высокого риска, перенесших аортокоронарное шунтирование и стентирование.

Литература

1. Olofsson S.O., Wddund O., Boren J. Apolipoproteins A-I and B: biosynthesis, role in the development of atherosclerosis and targets for intervention against cardiovascular disease//Vase. Health Risk Manag. – 2007. – Vol. 3. – P. 491–502.
2. Brunzell J.D., Davidson M., Furberg C.D. et al. Lipoprotein Management in Patients With Cardiometabolic Risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation//Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. — P. 811-822.
3. Linsel-Nitschke Р., Tall A.R. HDL as а target in the treatment of atherosclerotic cardiovascular disease//Nat Rev Drug Discovery. – 2005. – Vol. 4. – P. 193–205.
4. Gordon R.J., Probsfield J.L., Garrison R. J., et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease: four prospective American studies//Circulation. – 1989. – Vol. 79. – P. 8–15.
5. Chapman M.J. Therapeutic elevation of HDL-cholesterol to prevent atherosclerosis and coronary heart disease//Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 111. – P.893–908.
6. Barter P., Golio A.M., LoRosa J. C., el al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events//N. Engl. J. Med. – 2007. – Vol. 357. – P.  301–1310.
7. Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (2007)//Medicine Review. – 2008. – № 2. – С. 8–11.
8. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Обновленное Руководство АНА (2007)//Практическая ангиология. – 2007. – № 2. – С. 15–17.
9. Downs J.R., Clearfield M., Weis S. et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. Results of AFCAPS/TexCAPS//JAMA. – 1998. – Vol. 279. – Р. 1615–1622.
10. Менеджмент дислипидемий у пациентов высокого кардиометаболического риска. Консенсус ADA и ACC (2008)//Medicine Review. – 2008. – Vol. 3 (03). – P. 14–20.
11. National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults: Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)//JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486–2497.
12. Дисліпідемія: диагностика, профілактика та лікування. Методичні рекомендації Робочої групи з проблем атеросклерозу та хронічних форм ІХС та Робочої групи з проблем метаболічного синдрому, діабету та серцево-судинних захворювань Українського наукового товариства кардіологів. – Київ, 2007. – 56 с.
13. Савченко В.И. Обновленные рекомендации АНА/АСС по ведению пациентов со стабильной стенокардией (2007)//Практична ангіологія. – 2008. – № 1. – С. 24–26.
14. Pischon T., Girman C.J., Sacks F.M. et al. Non-high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B in the prediction of coronary heart disease in men//Circulation. – 2005. – Vol. 112. – Р. 3375–3383.
15. Denke M.A. Dietary prescriptions to control dyslipidemias//Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 132.
16. McQueen M.J., Hawken S., Wang X. et al. Lipids, lipoproteins, and apolipoproteins as risk markers of myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): a case-control study//Lancet. – 2008. – Vol. 372. – P. 224–233.
17. Zacho J., Tybjærg-Hansen A., Jensen J.S. et al. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease//N. Engl. J. Med. October 30, 2008. – Vol. 359. – P. 1897–1908.
18. Pepys M. The renaissance of С reactive protein//Br. Med. J. – 2001. – Vol. 322. – Р. 4–5.
19. Насонов Е.Л., Патокова Е.В., Александрова Е.Н. С-реактивный белок – маркер воспаления при атеросклерозе (новые данные)//Кардиология. – 2002. – № 7. – С. 53–62.
20. Титов В.Н., Ощепкова Е.В., Дмитриев В.А. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии//Клиническая лабораторная диагностика. – 2005. – № 5. – С. 3–11.
21. Danesh J., Whincup P. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses. Br. Med. J. 2000; 321: 199–204.
22. The CAPTURE investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997; 349: 1429–35
23. Yudkin J. S., Stehouwer C. D., Emeis J. J. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999; 19: 972–976.
24. Pearson T. A., Mensah G. A., Hong Y., Smith S. С CDC/ AHA Workshop on markers of inflammation and cardiovascular disease: application to clinical and public health practice. Circulation 2004; 110 (25): e543–e544.
25. Willcox B.J., Abbott R.D., Yano K. et al. C-reactive protein as a novel risk factor for cardiovascular disease: is it ready for prime time?//Cardiovasc. Rev. Rep. – 2004. – Vol. 25. – P. 66-69.
26. Meleady R., Lindgren A., Boers G.H.J, et al. Plasma homocysteine as a prognostik risk factor for vascular disease. – Vienna: 20th Congress of the European Society of Cardiology, 1998. – P. 214.
27. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study//JAMA. – 1995. – Vol. 274. – P. 1526–1533.
28. Fu W., Dudman N., Perry M, Wang X. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo//Atherosclerosis. – 2002. – Vol. 161 (1). – P. 169–176.
29. Stampfer M., Malinow M. Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk?//N. Engl .J. Med. – 1995. – Vol. 332. – P. 328–329.
30. Graham M., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project//JAMA. – 1997. – Vol. 277 (22). – P. 1775–1781.
31. Mayer E., Jacobsen D., Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis//J. Am. Coll. Cardiol. – 1996. – Vol. 27. – P. 517–527.
32. A quantitive assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: probable benefits of increasing folic acid intakes/C.J. Boushey, S.A.A. Beresford, G.S. Omenn et al.//JAMA. – 1995. – Vol. 274. – P. 1049–1057.
33. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis//Amer. J. Pathol. – 1969. – Vol. 56. – P. 111–128.
34. Hankey G.J., Eikelboom J.W. Homocysteine and vascular disease//Lancet. – 1999. – Vol. 354. – P. 407–413.
35. Сидоренко Г.И., Мойсеенок А.Г., Колядко М.Г. Гомоцистеин – важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний//Кардиология. – 2001. – № 1. – С. 6–11.
36. Ebbing M., Bleie R., Ueland P.M. et al. Mortality and Cardiovascular Events in Patients Treated With Homocysteine-Lowering B Vitamins After Coronary Angiography. A Randomized Controlled Trial//JAMA. – 2008. – Vol. 300(7). – P. 795–804.
37. Ridker P.M., Shih J., Cook T.J. et al. Plasma homocysteine concentretion, statin therapy, and the risk of first acute coronary events//Circulation. – 2002. – Vol. 105. – P. 1776–1779.