Следствием активации  симпатоадреналовой системы является повышение цирку­лирующего и истощение центрального пула катехоламинов, усиление пресинаптического высвобождения катехолами­нов, прямое их повреждающее действие на органы и ткани, стимуляция β-рецепторов миокарда и α₁-рецепторов сосудов [4]. Антигипертензивные препараты первого ряда β-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента, блокаторы рецепторов к ангиотензину, блока-торы кальциевых каналов) устраняют нежелательные эффекты активации симпатической нервной системы и другие вариан­ты нейрогуморального дисбаланса, характерного для больных с артериальной гипертензией (АГ), на уровне тканей и органов. Однако антигипертензивный эффект может быть достигнут также за счет снижения повышенной симпатической активно­сти в центральной нервной системе.

Регуляцию тонуса симпатической нервной системы в вазомоторных центрах продолговатого мозга осуществляют два типа рецепторов на пресинаптических мембранах нейронов — α2-адренергические рецепторы и I1-имидазолиновые рецепторы. α2-Адренорецепторы расположены преимущественно на мембранах нейронов в ядрах одиночного тракта, получающих импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий, I1-имидазолиновые рецепторы размещены на мембранах нейронов вентролатеральных ядер продолговатого мозга [9]. Стимуляция как α2-адренергических, так и I1-имидазолиновых рецепторов приводит к одинаковому эффекту — повышению частоты сердечных сокращений (ЧСС) и АД. Агонисты α2-адренергических рецепторов (клонидин, гуанфацин) и агонисты I1-имидазолиновых рецепторов (моксонидин) в свою очередь оказывают одинаковое действие, направленное на снижение активности симпатической нервной системы и повышение тонуса блуждающего нерва.

α2-Адренорецепторы и I1-имидазолиновые рецепторы расположены не только на мембранах клеток вазомоторных центров продолговатого мозга, но и в ряде клеток других органов. Со стимуляцией периферических α2-адренорецепторов связывают побочные эффекты их агонистов (α-метилдопы, клонидина, гуанфацина) в виде сухости во рту, депрессии и сонливости, что существенно ограничивает возможности их применения в клинической практике и определяет место в лечении пациентов с АГ как препаратов второго ряда.

Дополнительные же эффекты, связанные со стимуляцией I1-имидазолиновых рецепторов на клетках различных органов, оказывают существенное благоприятное влияние на патогенетические механизмы АГ (таблица).

Украинская ассоциация кардиологов рекомендует применять два агониста I1-имидазолиновых рецепторов — моксонидин и рилменидин [6]. Наиболее известен в Украине селективный агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин, влияние которого на α2-адренергические рецепторы минимально, что обеспечивает более низкую, по сравнению с другими центральными агонистами, частоту побочных эффектов.

Доказательная база моксонидина, в частности результаты значительного количества многоцентровых слепых плацебо-контролируемых исследований, самым крупным из которых является исследование TOPIC [24, 25], позволяет использовать его для лечения отдельных категорий пациентов, у которых АГ облигатно связана с гиперактивностью симпатоадреналовой системы.

По данным клинических исследований установлено, что моксонидин эффективнее плацебо в отношении снижения АД у больных с эссенциальной АГ легкой и средней тяжести [21], а также сопоставим по клиническим эффектам с антигипертензивными препаратами первого ряда (диуретиками, β-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция).

V.W. Schwartz и соавторы [23] оценивали эффективность монотерапии моксонидином в индивидуально подобранных дозах (0,2–0,8 мг/сут) у амбулаторных больных с АГ при величине диастолического АД (ДАД) более 95 мм рт. ст. (открытое многоцентровое клиническое исследование). Полученные этими авторами результаты свидетельствуют о том, что у 97% больных существенное снижение АД достигается при применении препарата в дозе 0,4 мг/сут. При проведении терапии моксонидином на протяжении 12 мес случаи привыкания к препарату не выявлены, а после прекращения антигипертензивной терапии АД повышалось постепенно, без развития синдрома отмены. Аналогичные данные получены Л.И. Ольбинской и Ю.В. Боченковым [3].

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное М. Frei и соавторами [10], показало, что назначение моксонидина в суточной дозе 0,4 мг/сут вызывает достоверное снижение АД, сопоставимое с таковым при назначении гидрохлоротиазида в дозе 25 мг/сут. Монотерапия этими препаратами способствует снижению АД в среднем соответственно на 20/12 мм рт. ст. и 22/13 мм рт. ст. При использовании комбинации указанных препаратов наблюдается аддитивный эффект.

Одинаковое снижение АД при лечении моксонидином (0,2 мг/сут) и атенололом (50 мг/сут) доказано в многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах больных с АГ легкой и средней степени тяжести и ДАД 95–115 мм рт. ст. [20]. Результаты рандомизированного двойного слепого 4-недельного исследования, проведенного G. Lotti и соавторами [16], в котором сравнивали антигипертензивную эффективность моксонидина (0,2–0,4 мг/сут) и каптоприла (25–50 мг/сут) у больных в возрасте 20–75 лет с ДАД 95–115 мм рт. ст., показали одинаковую эффективность обоих препаратов в указанных дозах. Аналогичные результаты получены R.F. Schafers и соавторами [22], H.E. Kuppers и соавторами [14] при сравнительном анализе антигипертензивной эффективности моксонидина (0,2–0,4 мг/сут) и эналаприла (5–10 мг/сут) у больных с АГ легкой и средней степени тяжести.

R. Wolf [26], S. Mangiameli и соавторы [17], опираясь на результаты проведенных рандомизированных двойных слепых сравнительных исследований, сделали вывод о том, что моксонидин в дозе 0,2–0,4 мг/сут по антигипертензивному эффекту эквивалентен нифедипину в дозе 20–40 мг/сут.

Метаанализ данных клинических испытаний моксонидина свидетельствует о большей чувствительности к препарату пациентов с высоким ДАД, повышенной частотой базального пульса и бóльшим объемом сердечного выброса [12]. Результаты контролируемых исследований и данные литературы свидетельствуют о том, что моксонидину следует отдавать предпочтение в группах пациентов с вероятным повышением активности симпатической системы, особенно у больных старшего возраста [24], с ожирением и синдромом инсулинорезистентности [2, 3, 15], в перименопаузальный период [1, 3, 11, 12] и при лечении молодых людей (старше 16 лет) с высоким нормальным АД [22].

Результаты постмаркетингового исследования, в котором проанализировано лечение более 8 тыс. больных [19], показали, что моксонидин (0,2–0,4 мг/сут) хорошо переносят 95% пациентов. Наиболее характерный для центральных агонистов побочный эффект (сухость во рту) отмечали 4% больных в течение первых 3 нед терапии и только 2% больных — через 6 нед. Частота других побочных эффектов (головная боль, головокружение и утомляемость) не превышала 2%, а их выраженность обычно не требовала отмены препарата [20].

Мы провели собственное исследование клинической эффективности моксонидина у 25 больных в возрасте 45–79 лет с АГ II ст. на фоне хронических форм ишемической болезни сердца и синдрома инсулинорезистентности, диагностированного согласно критериям NCEP (National Cholesterol Education Program) Adult Treatment Panel III [7, 8].

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что терапия моксонидином больных с АГ в сочетании с синдромом инсулинорезистентности в индивидуально подобранной дозе (0,4–0,6 мг/сут, в среднем 0,52±0,02 мг/сут) способствовала снижению систолического АД (САД) в среднем на 14,9% без достоверного снижения ДАД. При этом целевое АД ниже 140/90 мм рт. ст. достигнуто у 52% больных. Выявлено также влияние моксонидина на ЧСС со снижением ее исходной величины на 7,3%, что, вероятно, явилось причиной оптимизации параметров диастолического наполнения левого желудочка сердца вследствие увеличения продолжительности диастолы. Терапия моксонидином оказывала существенное влияние на состояние эндотелиальной функции сосудов среднего калибра с нормализацией параметров эндотелийзависимой вазодилатации у 24% больных и показателей эндотелийнезависимой вазодилатации у 20% больных.

Данные литературы относительно влияния моксонидина на ЧСС больных с АГ противоречивы. Большинство исследователей указывают на отсутствие такого влияния [2, 3]. Однако результаты метаанализа, проведенного E. Kaan и соавторами [12], свидетельствуют о том, что у лиц с исходно повышенной ЧСС и высоким ударным объемом сердца вследствие гиперактивности симпатической нервной системы моксонидин вызывает снижение не только АД, но и ЧСС.

Таким образом, селективный агонист I1-имидазолиновых рецепторов моксонидин принадлежит к новому поколению лекарственных средств центрального действия. Он обладает селективностью и высоким сродством к имидазолиновым рецепторам подтипа I1, активация которых приводит к уменьшению симпатической активности и последующему снижению общего периферического сосудистого сопротивления практически без изменения объема сердечного выброса и легочной гемодинамики. Селективность моксонидина и его относительно слабое сродство к α2-адренорецепторам обеспечивают хорошую переносимость препарата. Характерные для центральных агонистов побочные эффекты (сухость во рту, депрессия и сонливость) отмечены редко. К положительным качествам моксонидина следует отнести отсутствие привыкания (снижение эффективности) при продолжительном применении, отсутствие синдрома отмены препарата и удобный режим дозирования (1 раз в сутки) [13].

Результаты контролируемых и клинических исследований свидетельствуют о том, что по эффективности моксонидин не уступает применяемым в настоящее время для лечения АГ препаратам первого выбора, включая диуретики (гипотиазид), β-адреноблокаторы (атенолол), ингибиторы АПФ (каптоприл и эналаприл) и антагонисты кальция (нифедипин).

Моксонидин показан для лечения легкой и умеренной АГ в ситуациях, при которых характерна симпатикотония:

• при ожирении, инсулинорезистентности и сахарном диабете 2-го типа [12, 21];
• у людей старше 16 лет и лиц старшего возраста [24];
• у женщин в перименопаузальный период [1, 3, 12];
• у больных с бронхиальной астмой [18];
• при наличии дислипидемии [18];
• у больных с умеренным нарушением функции почек [18].

Противопоказаниями к назначению моксонидина являются синоатриальная и атриовентрикулярная блокада ІІ–ІІІ ст., синдром слабости синусного узла, брадикардия в покое с ЧСС менее 50 в 1 мин, нестабильная стенокардия, хронические заболевания печени, тяжелое нарушение функции почек, ангионевротический отек. Моксонидин не показан больным с АГ при наличии симптомов хронической сердечной недостаточности. Это связано с результатами исследования MOXON, которое было прервано досрочно в связи с повышением общего риска смерти больных с хронической сердечной недостаточностью выше II функционального класса, получавших моксонидин [5]. Препарат также не рекомендован для лечения больных с АГ при сопутствующих облитерирующих заболеваниях нижних конечностей, синдроме Рейно, болезни Паркинсона, эпилепсии, глаукоме, депрессии, в период беременности и кормления грудью, а также пациентов до 16 лет.

Литература

1. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Эффективность моксонидина у женщин с артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома при исходно высокой частоте сердечных сокращений//Кардиология. – 2002. – № 11. – С. 40–43.
2. Мильто А.С., Толкочева В.В., Кобалава Ж.Д. Моксонидин в комбинированной терапии гипертонической болезни сердца с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений//Клин. фарм. тер. – 2001. – № 4. – С. 68–71.
3. Ольбинская Л.И., Боченков Ю.В. Опыт применения агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина (цинта) при долгосрочной терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа//Клин. фарм. тер. – 2000. – № 3. – С. 58–60.
4. Ольбинская Л.И. Общность патогенеза АГ и ХСН//Журн. Сердечная недостаточность. – 2002. – № 1. – 17–20.
5. Подзолков В.И., Брагина А.Е., Маколкин В.И. Патогенетическая роль моксонидина при лечении артериальной гипертензии у женщин в перименопаузе//Кардиология. – 2002. – № 11. – С. 32–35.
6. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії: Посібник до Національної програми профілактики і лікування артеріальної гіпертензії. 3-тє видання. – К., 2004. – 84 с.
7. Expert panel on detection, evalution and treatment of high blood Cholesterol in adults. Executive summery of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert panel on detection, evalution and treatment blood Cholesterol in adults//JAMA. – 2001. – V. 285, № 19. – P. 2486–2497.
8. Expert panel on detection, Evaluation and treatment of high blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert panel on detection, evalution and treatment blood Cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report//Circulation. – 2002. – V. 106, № 25. – P. 3143–3421.
9. Farsang C. Moxonidine – the clinical profile of application//J. Clin. Basic. Cardiol. – 2001. – № 4. – P. 197–200.
10. Frei M., Kuster L., Gardosch von Krosigk P-P. et al. Moxonidine and hydrochlorothiazide in combination: a synergistic antihypertensive effect//J Cardiovasc Pharmacol. – 1994. – № 24 (Suppl. 1). – S. 25–28.
11. Guidelines for Counseling Women on the Management of menopause. Jacobs Institute of Women's Health Expert Panel on Menopause in Collaboration with The National Committee for Quality Assurance. The American College of Obstetricians and Gynecologists, and The North American Menopause Society. February, 2000. – Avaible from www.jiwh.org.
12. Kaan E.C., Bruckner R., Fronly P. et al. Effects of agmanite and moxonidine on glucose metabolism; an integrate approach towards pathophysiological mechanisms in cardiovascular metabolic disorders//Cardiovasc.risk Factors. – 1995. – № 5. – P. 19–27.
13. Kirch W., Hutt H-J., Planitz V. Pharmacodynamic action and pharmacokinetics of moxonidine after single oral administration to hypertensive patients//J. Clin. Phatmacol. – 1990. – № 30. – Р. 1088–1095.
14. Kuppers H.E., Jager B.A., Luszick J.H. et al. Placebocontrolled comparison of the efficacy and tolerability of onvedaily moxonidine and enalapril in mild-to-moderate essential hypertension//J. Hypertension. – 1997. – № 15. – Р. 93–97.
15. Lithell H. Moxonidine improves insulin resistance in obese, insulin resistant hypertensive patients, 17th ISH: Amsterdam, June 7, 1998.
16. Lotti G., Gianrossi R. Moxonidin vs. Captopril bei leichter bis mittelschwerer hypertonie//Fortschr. Med. – 1993. – № 27. – Р. 429–432.
17. Mangiameli S., Privetera A., Jonte G., Low-Kroger A. Behandlung der leichten bis mittelschweren hypertonie//Z. Allg. Med. – 1992. – № 68. – Р. 862–866.
18. Ollivier J.P., Christen М.О., Schafer S.G. Moxonidine: a second generation of centrally acting drugs//J. Cardiovac. Pharmacol. – 1992. - № 20 (Suppl. 4). – S31–S36.
19. Ongyert D., Dotzer F. Wirksamkeit und vertraglichkeit von moxonidin//Zeit. Allgemeinmed. – 1993. – № 69. – S56–S60.
20. Prichard B.N.C., Simmons R., Rooks M.J. et al. A double-blind comprasion of moxonidine and atenolol in the management of patients with mild-to-moderate hypertension//J. Cardiovacs. Pharmacol. – 1992. – № 20 (Suppl. 4). – S45–S49.
21. Prichard B.N.C. Clinical experience with moxonidine. In: van Zweiten PA et al., editors. The I1-Imidazoline Receptor Agonist Moxonidine. 2nd Edition. – London: Roy. Soc. Med., 1996. – Р. 49–75.
22. Schafers R.F., Low-Kroger A., Philipp Th. Wirksamkeit und vertraglichkeit des neuen zentralwirksamen antihypertensivums moxonidin im vergleich zu enalapril//Nieren- und Hochdruckkrankheiten. – 1994. – № 5. – S. 221–224.
23. Schwarz W., Kandziora J. Langzeiterfahrungen mit moxonidin, einem neuen anti-hypertensivum//Fortschr. Med. – 1990. – № 32. – S. 616–620.
24. Trieb G., Jager B., Hughes P.R. et al. Long-term evaluation of the antihypertensive efficacy and tolerability of the orally acting imidazoline li receptor agonist moxonidine in patients with mild-to-moderate essential hypertension//Eur. J. Clin. Res. – 1995. – № 7. – Р. 227–240.
25. Waters J., Ashford J., Jager B., Wonnacott S., Verboom C.N., for the TOPIC Investigators. Use of moxonidine as initial therapy and in combination in the treatment of essential hypertension – results of the TOPIC (Trial Of Physiotens In Combination) Study//J. Clin. Basic. Cardiol. – 1999. – № 2. – Р. 219–224.
26. Wolf R. The treatment of hypertensive patients with a calcium antagonist or moxonidine: a comprasion//J. Cardiovacs. Pharmacol. – 1992. – № 20 (Suppl. 4). – S. 42–44.