Системный амилоидоз, при котором амилоидные депозиты откладываются во внутренних органах, стенках кровеносных сосудов и соединительной ткани, обычно имеет неблагопри­ятный прогноз. Вовлечение в процесс сердца отмечают у 10% больных [21]. Двухлетняя выживаемость больных после появле­ния симптомов составляет 40% [94]. Кроме системного амилои-доза, выделяют также локальные формы, при которых амилоид­ные депозиты ограничены очагами в органах или тканях [112].

   Впервые термины «аmylon» или «amylum» — с греческого и латинского — были описаны в 1838 г. немецким ботани­ком Маттиасом Шлейденом как растительный крахмал [53], а в 1842 г. К. Рокитанский [103] применил термин «амилоид» при описании увеличенной печени и селезенки у больных с хроническими заболеваниями при так называемой саль­ной болезни. В 1854 г. Р. Вирхов впервые использовал йод для окрашивания и выявления амилоида на светооптическом уровне [100]. В настоящее время его расценивают как отложе­ния нерастворимых патологических фибриллярных белков, которые могут вызывать поражение различных органов и тка­ней [98]. Известно более 20 различных белков, которые фор­мируют амилоидные фибриллы у человека (таблица) [131].

Образование амилоидогенных белков происходит в результате генетических мутаций или избыточной продукции аномальных белков парапротеинов. Формирование амилоидных фибрилл связано с заменой аминокислот в префибриллярных белках и неустойчивостью белка, спровоцированной различными химическими, электрическими и механическими стимулами, вследствие чего происходит преципитация белков сыворотки во внеклеточное пространство в виде амилоидных депозитов или фибрилл [26], резистентных к протеолизу [64].

Дисфункция органов развивается в результате нарушения архитектоники тканей вследствие инфильтрации и отложения в них амилоидных депозитов, а также прямого цитотоксического действия амилоидогенных белков-предшественников [10] и опосредованного в результате развития оксидантного стресса и активации апоптоза [43], а также взаимодействия с RAGE-рецепторами (рецепторами конечных продуктов гликолиза) [104], которые определяют во многих тканях организма, в том числе в клетках сосудов. В этих рецепторах имеется короткий эндоплазматический участок, который активизирует внутриклеточные пути, стимулирующие секрецию провоспалительных цитокинов, экспрессию адгезивных молекул VCAM-1 (сосудистая клеточная молекула адгезии) и ICAM-1 (межклеточная молекула адгезии).

В зависимости от распространенности амилоидных депозитов выделяют системный и локальный амилоидоз [112]. Классификация амилоидоза построена по принципу специфичности основного фибриллярного белка. Различают следующие типы амилоидоза: первичный, вторичный (реактивный), сенильный системный, семейный (наследственный), изолированный предсердный и ассоциированный с гемодиализом [98]. J. B. Selvanayagam et al. [97] выделяют системный AL-амилоидоз, системный АА-амилоидоз (ранее известный как вторичный, реактивный), сенильный системный, наследственный системный (семейный). Форму амилоидоза дифференцируют с помощью иммуногистохимического и генетического методов исследования. Различные формы заболевания имеют разный прогноз и требуют различных терапевтических подходов [98].

Амилоидоз сердца (АС) описывается как клинически значимое поражение сердца амилоидными отложениями, которое может протекать с или без вовлечения в патологический процесс других органов и тканей [97]. Наиболее часто поражение сердца наблюдают при системном AL-амилоидозе и ATTR-амилоидозе (семейном и старческом).

Системный AL-амилоидоз. Системный AL-амилоидоз является наиболее распространенным типом системного амилоидоза и поражает от 5 до 12 человек на 1 млн в год, хотя по данным аутопсий это число может быть выше [102]. Мужчины болеют чаще, чем женщины (3:2), обычно в возрасте около 60 лет [23]. В США ежегодно регистрируют от 2000 до 2500 новых случаев заболевания [34]. При системном AL-амилоидозе прогноз неблагоприятный из-за частого вовлечения в патологический процесс сердца [29], а при присоединении сердечной недостаточности (СН) средний показатель выживаемости составляет 6 мес [26, 79]. Случаи внезапной смерти, вероятно, связаны с развитием аритмии или электромеханической диссоциации [13].

В основе развития AL-амилоидоза лежит дефект плазматических клеток, вследствие чего их аномальный клон [65] продуцирует амилоидогенные иммуноглобулины, представляющие собой легкие цепи моноклонального иммуноглобулина, чаще λ-, реже — k–типа (их соотношение составляет 3:1) [1]. Аминокислотный анализ показывает, что некоторые аминокислоты занимают необычную позицию в вариабельных участках легких цепей этих иммуноглобулинов, что обусловливает их нестабильность и склонность к фибриллогенезу [44], а в дальнейшем инициирует процесс преципитации амилоидных белков в тканях органов-мишеней. К AL-амилоидозу относят первичный амилоидоз, а также амилоидоз при миеломной болезни, макроглобулинемии Вальденстрема и при некоторых других редких моноклональных гаммапатиях, например таких, как секретирующая В-клеточная лимфома [44, 97].

Наиболее часто при АL-амилоидозе поражаются сердце и почки [27]. Однако патологический процесс может затрагивать любые органы, за исключением головного мозга. Частота вовлечения в патологический процесс сердца при AL-амилоидозе может быть различной — от 60 [56] до 90% случаев [23], характеризуется развитием рестриктивной кардиомиопатии (РКМП) с прогрессирующей СН, нарушениями ритма и проводимости сердца [101]. Клиническими проявлениями могут быть стенокардия из-за отложения амилоида в сосудистой стенке и вокруг мелких сосудов, синкопальные состояния, головокружение и ортостатическая гипотензия [97]. Частота внутрисердечного тромбообразования и тромбоэмболий при системном AL-амилоидозе составляет от 33 [29] до 51% [86] против 16% при других формах амилоидоза. Механизмы внутрисердечного тромбоза у больных с АС неясны. Вполне возможно, что определенную роль в их развитии играет повреждение эндомиокарда, дисфункция эндотелия вследствие отложения амилоида [9] и гиперкоагуляция [79]. Наличие диастолической или систолической дисфункции желудочков, инфильтрация амилоидом предсердий, непосредственное токсическое воздействие на миокард может привести к механической дисфункции предсердий [25], их дилатации и стазу крови [69, 71].

Поражение почек обычно протекает в виде нефротического синдрома с прогрессирующим нарушением функции почек. У небольшой части больных (около 10%) амилоидные депозиты встречаются в сосудах почек и тубулоинтерстиции, вызывая почечную дисфункцию без выраженной протеинурии [15]. Другими клиническими признаками AL-амилоидоза являются гепатомегалия, развивающаяся вследствие СН или амилоидной инфильтрации печени [79], сенсомоторная периферическая нейропатия, спленомегалия, поражение вегетативной нервной системы, желудочно-кишечного тракта, эректильная дисфункция. Также наблюдаются макроглоссия, синдром карпального канала, артропатии, алопеция, дистрофические изменения ногтей, периорбитальная пурпура. Эндокринопатии, такие как гипотиреоидизм и снижение функции надпочечников, встречаются редко и развиваются в результате отложения амилоидных фибрилл в эндокринных железах [56].

Прогноз при AL-амилоидозе неблагоприятный. Средняя выживаемость составляет 13 мес без лечения и может увеличиваться до 17 мес при постоянном приеме мелфалана и преднизолона [54], а при наличии симптомов СН — около 6 мес [41]. Только у 5% больных отмечают выживаемость до 10 лет [55 ].

Системный АА-амилоидоз (ранее известный как вторичный). Возникает как осложнение хронических воспалительных заболеваний, связан с образованием сывороточного амилоидного белка АА, образующегося из сывороточного предшественника (SAA) — острофазового белка, продуцируемого в ответ на воспаление. Развитие его ассоциировано с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит, туберкулез, семейная средиземноморская лихорадка, хронические воспалительные заболевания легких, кишечника и хронические инфекции. При АА-амилоидозе часто отмечают поражение почек с развитием протеинурии, почечной и печеночной недостаточности, а вовлечение в патологический процесс сердца наблюдают редко [24]. При поражении сердца 5-летнюю выживаемость наблюдают у 31% больных [110]. Таким образом, вовлечение сердца — один из неблагоприятных прогностических признаков.

Семейный (наследственный) амилоидоз (СА). Встречается реже, чем AL-амилоидоз, и объединяет биохимически и клинически гетерогенную группу амилоидоза [113], при котором отмечают образование амилоидных фибрилл в результате мутации генов, ответственных за синтез транстиретина (TTR) [58], фибриногена Аα, лизоцима, аполипопротеина А1, гелсолина и др. [8]. В настоящее время идентифицировано около 100 мутаций гена транстиретина [8]. Общие черты СА включают: периферические нейропатии, вегетативные дисфункции, поражение почек и сердца [93, 106]. Для СА макроглоссия нехарактерна, а поражение почек выявляют реже, чем при АL-амилоидозе.

Сенильный системный амилоидоз (ССА). Исключительно редкое заболевание у лиц моложе 60 лет, однако у лиц старше 80 лет его распространенность колеблется от 25 до 35%. Чаще болеют мужчины [111]. Развивается в результате синтеза «дикого» (wild-type) типа транстиретина, транспортного белка, синтезируемого печенью, хориодальным сплетением, который формирует амилоидные депозиты. При ССА поражается аорта, сердце, мозг, поджелудочная железа, легкие, печень, почки и другие органы. ССА имеет медленно прогрессирующее течение, и средняя выживаемость составляет 7,5 года в сравнении с 15 мес у больных с AL-амилоидозом, при одинаковой степени утолщения стенок левого желудочка [74]. Часто отмечается синдром запястного канала и поражение сердца [57] в виде РКМП с развитием СН, нарушениями ритма сердца. Характерными являются нормальный вольтаж зубцов на ЭКГ с блокадой передневерхней ветви левой ножки пучка Гиса и утолщение стенки левого желудочка [97]. Диагноз подтверждают при выявлении амилоидных отложений TTR-типа в сердце или других органах (например, в прямой кишке), а также отсутствии мутации гена транстиретина (TTR). ССА при вовлечении в патологический процесс сердца имеет наиболее благоприятный прогноз с приблизительно 5-летней выживаемостью даже при наличии СН [57].

Амилоидоз, ассоциированный с гемодиализом. Развивается у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся в течение длительного времени на гемодиализе, и связан с отложением β2-микроглобулинов подвида Aβ2М [30]. Белок накапливается вследствие нарушения функции почек и неэффективного гемодиализа. Основными органами-мишенями являются кости, периартикулярные ткани, часто наблюдается синдром запястного канала из-за сдавления срединного нерва отложениями амилоидных масс в области поперечной связки запястья. Реже отмечают поражение миокарда, перикарда и клапанов сердца [31, 56]. Известно, что трансплантация почек нормализует концентрацию β2-микроглобулина [109].

К локальным формам амилоидоза относят изолированный предсердный амилоидоз (ИПА), который развивается в результате повышенной секреции предсердного натрийуретического пептида миоцитами предсердий [48, 87]. Заболеваемость ИПА увеличивается с возрастом (больше 90% случаев встречается в возрасте 90 лет и более), чаще у женщин [48]. ИПА может встречаться у молодых больных с пороками сердца и у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП) [60, 87]. Линейные амилоидные депозиты под эндокардом чаще откладываются в левом предсердии [60, 87], что может усиливать гетерогенность кардиомиоцитов и способствовать развитию постоянной формы ФП [37]. С этой точки зрения амилоидные депозиты рассматривают как потенциальный фактор, играющий определенную роль в сложной взаимосвязи между анатомическим и электрическим ремоделированием левого предсердия вместе с другими патофизиологическими изменениями, такими как интерстициальный фиброз, гипертрофия, нарушение ионного обмена и воспалительные реакции [61, 97]. Однако роль амилоидных депозитов в развитии и поддержании ФП нуждается в дальнейшем изучении. Предварительные результаты исследования [6] показывают наличие ассоциации ИПА с предсердными тахиаритмиями.

таким образом, наиболее типичным проявлением любого варианта АС является РКМП, которая возникает в результате замены нормальных миокардиальных сократительных элементов отложениями амилоида. Кроме того, повреждение кардиомиоцитов может происходить вследствие циркуляции легких цепей иммуноглобулинов даже при отсутствии образования амилоидных фибрилл [46]. Миокард при амилоидозе становится плотным, неподатливым [52]. Отложения амилоида в стенке и вокруг мелких сосудов часто вызывают их сдавление и облитерацию, что обусловливает возникновение стенокардии и коронарогенного поражения миокарда [98]. В патологический процесс часто вовлекается проводящая система сердца, что может быть причиной различных нарушений проводимости и ритма сердца, включая фибрилляцию желудочков и внезапную смерть [27]. У больных часто наблюдают синкопальные состояния, головокружение, ортостатическую гипотензию, возникающие вследствие поражения вегетативной нервной системы. Наличие амилоидных депозитов в сосудах легких является причиной развития легочной гипертензии и легочного сердца [17].

Диагностика системного амилоидоза, в том числе и AL-амилоидоза, затруднена из-за полиорганности поражения и неспецифичности симптомов. Диагноз АС может быть заподозрен в случаях наличия у больных РКМП, признаков СН при отсутствии ИБС, особенно у пациентов с выявленным системным амилоидозом [35].

При электрокардиографии (ЭКГ) определяют снижение вольтажа зубцов комплекса QRS (≤0,5 mV в отведениях от конечностей или ≤1 mV в грудных отведениях) у 46–56% больных, «псевдоинфарктные» изменения у 47–60% больных и нарушения ритма и проводимости, чаще всего фибрилляция и трепетание предсердий [73, 83]. Данные исследования J.E.Rahman et al. [83] показали, что при низком вольтаже зубцов QRS на ЭКГ и толщине межжелудочковой перегородки более 1,98 см по данным эхокардиографического исследования (эхоКГ) диагноз АС может быть поставлен с чувствительностью 72% и специфичностью 91%. При проведении сигнал-усредненной ЭКГ у больных с AL-амилоидозом часто отмечают «поздние потенциалы» [20]. Показано, что поздние потенциалы чаще выявляют у больных с наличием эхоКГ-изменений (в 31% случаев) при сравнении с больными, не имеющими таких изменений (9%, р<0,003). При проведении 24-часового ЭКГ-мониторинга было установлено, что снижение вариабельности сердечного ритма (развивающееся, вероятно, в результате вегетативной дисфункции) можно рассматривать в качестве предиктора смертности при АА- и AL-амилоидозе [85].

ЭхоКГ-данные при АС не являются специфическими, их необходимо интерпретировать соответственно клиническим симптомам и данным других исследований.

Наиболее частые эхоКГ-признаки АС:

• Увеличение толщины стенок левого и правого желудочка, межжелудочковой перегородки [83].

• Усиление эхогенности миокарда и его «зернистый вид» [83]. Определение повышенной эхогенности миокарда имеет чувствительность 87% и специфичность 81%, а при наличии увеличения толщины стенки предсердий специфичность может достигать 100% [28]. Однако по данным других исследователей чувствительность этих изменений в случаях АС низкая — от 26 до 36% [11, 83].

• Дилатация левого и правого предсердия. Отмечают у 27–50% больных [83, 99]. Не являются специфичными для АС признаками.

• Небольшое количества жидкости в полости перикарда и утолщение атриовентрикулярных и полулунных клапанов. Наблюдают у 40–60% больных [99].

• Наличие перикардиальных узелков.

• Утолщение папиллярных мышц.

При проведении допплер-эхоКГ у больных с АС обнаруживают:

• Недостаточность полулунных и атриовентрикулярных клапанов. Митральная регургитация встречается в 70%, трикуспидальная — в 43%, недостаточность аортального клапана — в 23%, клапана легочной артерии — в 23% случаев.

• Признаки нарушения диастолического расслабления левого желудочка в виде удлинения периода изоволюмического расслабления, уменьшения пика Е и увеличения пика А трансмитрального потока, уменьшение величины соотношения Е/А [16, 42, 50].

Снижение параметров систолической функции левого желудочка сердца обычно отмечают на поздних стадиях заболевания, однако они могут и отсутствовать, что характерно для 75% пациентов [27, 83].

Таким образом, многие эхоКГ-признаки можно наблюдать при АС, но ни один из них не является специфичным, и только их комплексная оценка помогает в диагностике этого заболевания.

При обоснованном подозрении на АС диагноз необходимо верифицировать. Обычно применяют биопсию с определением амилоидного белка в экстракардиальных тканях как менее инвазивную [4, 112]. Аспирация абдоминального жира является наименее травматичной, не имеющей серьезных осложнений и простой процедурой с положительным результатом наличия амилоида более чем у 70% больных с AL-амилоидозом [3]. Можно проводить биопсию других тканей: слюнных желез, десны, прямой кишки и кожи (чувствительность 75–85%), а при необходимости — почек, печени, селезенки и других органов. Однако наиболее информативной для диагностики АС является эндомиокардиальная биопсия, чувствительность которой составляет практически 100% [5]. Ее следует проводить в случаях, когда использование менее инвазивных методов оказалось несостоятельным для диагностики АС.

Для окрашивания биоптатов используют красители: метилвиолет, тиофлавин, гематоксилин, эозин. Наиболее специфичным является окрашивание конго красным с последующим исследованием препарата в поляризованном свете под микроскопом для выявления эффекта двойного лучепреломления. При этом амилоидные депозиты приобретают зеленоватую окраску. Для определения типа амилоидных отложений проводят иммуногистохимическое исследование с использованием моноклональных антител к белкам-предшественникам амилоида [44] или электронную микроскопию. При электронной микроскопии амилоидные депозиты имеют характерную фибриллярную структуру, диаметр фибрилл составляет от 7,5 до 10 нм [44, 112]. Для идентификации типа амилоида применяют иммунноэлектронную микроскопию [4] и генетическое тестирование.

Для определения моноклонального парапротеина, который представлен легкими цепями с преобладанием λ- или k-типа при AL-амилоидозе, можно применять иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови и мочи [92].

Крупным достижением в диагностике AL-амилоидоза в последнее время является тест для количественного определения иммуноглобулинов свободных легких цепей в сыворотке крови — Freelite-test (free-light-chain — FLC), с помощью которого определяют аномальные циркулирующие амилоидогенные фибриллы белка-предшественника с высокой чувствительностью (в 85–98%) [78]. Чувствительность теста более чем в 10 раз выше по сравнению с чувствительностью иммунофиксации при электрофорезе [2, 47]. Этот метод можно применять не только для диагностики, но и для оценки прогрессирования заболевания или ответа на лечение [19]. Нормальные концентрации в сыворотке крови свободных легких цепей составляют 3,3–19,4 мг/л для k-изотипа и 5,7–26,3 мг/л для λ-изотипа, а нормальное соотношение k/λ равно 0,26–1,65. [2, 47]. Было показано, что снижение в сыворотке крови аномальных свободных легких цепей на 50% в результате проведенной химиотерапии сопровождалось снижением N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и ассоциировалось с клиническим улучшением [78]. Однако диагностическая ценность данного метода требует дальнейшего изучения.

Даже при идентификации моноклональных иммуноглобулинов легких цепей в сыворотке крови или моче проведение пункции костного мозга является обязательным для подтверждения дискразии плазматических клеток [107] и исключения множественной миеломы и других, менее распространенных, заболеваний, которые могут быть ассоциированы с AL-амилоидозом, таких как макроглобулинемия Вальденстрема, В-клеточная лимфома [91].

При АС отмечают повышение уровня сердечных биомаркеров [75]. Некроз кардиомиоцитов и ишемия миокарда вследствие поражения амилоидом мелких сосудов приводит к повышению уровня тропонина [12, 67], тогда как диастолическая дисфункция и увеличение экспрессии генов натрийуретического пептида при амилоидной инфильтрации желудочков приводит к повышению в сыворотке крови мозгового натрийуретического пептида (brain natriuretic peptide — BNP) [108]. Уровни тропонинов Т и І, а также NT-proBNP имеют прогностическое значение. Исследования A. Dispenzieri et al. [18] показали, что у больных с повышенными уровнями тропонинов Т и І выживаемость составляла 6–8 мес при сравнении с 21–22 мес у больных без такого повышения. Также было отмечено, что при эффективной химиотерапии при AL-амилоидозе уровень NT-proBNP быстро снижается, а его 30% снижение сопровождается улучшением выживаемости [78].

Использование магнитно-резонансного исследования сердца с гадолинием позволяет «фенотипировать» различные формы кардиомиопатий [62]. Накопление гадолиния (очаговое или диффузное, субэндокардиальное или трансмуральное) отмечают у 76% больных с АС [81, 95]. Магнитно-резонансное исследование может быть полезным при оценке поражения сердца при отсутствии изменений на эхоКГ.

Радиоизотопная сцинтиграфия с сывороточным амилоидным Р-компонентом (serum amyloid P component — SAP). Р-компонент в высоких концентрациях находится в амилоидных депозитах в результате кальцийзависимого связывания со всеми типами амилоидных фибрилл. Этот безопасный неинвазивный метод имеет диагностическую ценность для постановки диагноза, определения распределения и степени инфильтрации организма амилоидом, а также обеспечивает оценку динамики и ответа на лечение. К сожалению, его невозможно использовать для оценки поражения амилоидом работающего сердцa [45]. В отличие от SAP-сцинтиграфии, сцинтиграфия с 99mTc-DPD позволяет в повседневной практике проводить дифференциальную диагностику поражения сердца при TTR-амилоидозе и системном AL-амилоидозе [80, 84].

При катетеризации сердца конечно-диастолическое давление в желудочках значительно повышено (больше в левом), а при проведении коронарографии не выявляют атеросклеротического поражения коронарных артерий [98]. Для исключения семейных форм амилоидоза можно проводить генетическое исследование [58].

Лечение больных АС включает:

1) уменьшение образования новых амилоидных отложений и, возможно, регресс существующих депозитов за счет уменьшения синтеза белков-предшественников амилоидных фибрилл;

2) поддерживающую терапию, включающую диализ и трансплантацию органов.

Ведение больных и прогноз существенно отличается при различных типах амилоидоза [97].

Медикаментозная терапия. Симптоматическая терапия диастолической СН малоэффективна. Показано применение диуретиков с обязательным контролем водно-электролитного баланса. Имеются данные, показывающие ухудшение клинической симптоматики при применении антагонистов кальция [33, 82], а сведения о применении β-адреноблокаторов при АС отсутствуют [98]. Нарушение диастолической функции по рестриктивному типу и поражение вегетативной нервной системы могут приводить к выраженной брадикардии и ортостатической гипотензии, что ограничивает применение β-адреноблокаторов. Ингибиторы АПФ (препарат выбора — каптоприл из-за его непродолжительного времени действия), блокаторы ангиотензиновых рецепторов и другие вазодилататоры следует применять осторожно, так как даже их низкие дозы могут вызывать выраженную гипотензию. Дигоксин противопоказан (кроме осторожного применения при ФП), так как описана его способность связываться с амилоидными депозитами, что сопровождается повышенной чувствительностью к препарату с быстрым развитием токсического эффекта [88]. В случаях развития ФП эффективны ибутилид и амиодарон [44]. При наличии ФП при AL-амилоидозе [27] показана терапия антикоагулянтами из-за высокой вероятности развития тромбоэмболических осложнений в связи с частым образованием тромбов в левом предсердии или в ушке левого предсердия [29].

При наличии показаний проводится имплантация электрокардиостимулятора, однако это не влияет на выживаемость [40, 63]. Данные об эффективности бивентрикулярной электрокардиостимуляции или имплантируемых кардиовертеров-дефибрилляторов при АС в настоящее время отсутствуют. Для лечения нарушений желудочкового ритма возможно применение катетерной абляции [68]. У больных с обструктивной формой АС может использоваться транслюминальная абляция межжелудочковой перегородки [72].

Лечение AL-амилоидоза включает проведение химиотерапии (назначение мелфалана — цитостатического препарата алкилирующего действия и преднизолона), в том числе в сочетании с трансплантацией стволовых клеток [32, 102]. Системная высокодозовая химиотерапия мелфаланом и трансплантация аутологичных стволовых клеток является эффективным методом лечения с повышением выживаемости более чем на 77% после 5 лет у больных с СН I–II функциональных классов в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца [94]. Хотя трансплантация стволовых клеток показала многообещающие результаты при AL-амилоидозе [32], однако смертность при таком лечении может увеличиться на 10–25%, что объясняется диффузным и значительным поражением органов амилоидными депозитами и свидетельствует о том, что больные с выраженным поражением сердца не могут быть оптимальными кандидатами для этого вида лечения [27, 97].

Применяются также химиотерапевтические схемы с использованием винкристина, адриамицина и дексаметазона или мелфалана и дексаметазона. Снижение концентрации аномальных моноклональных легких цепей на 50% и более ассоциируется с улучшением выживаемости [59]. К сожалению, многие больные устойчивы к химиотерапии и патологический клон плазматических клеток рефрактерный даже к высоким дозам препаратов. Высокодозовую химиотерапию в комбинации с трансплантацией периферических стволовых клеток в последнее время применяют достаточно широко, однако следует помнить о высокой смертности при использовании данного метода лечения. Таким образом, наличие АС является детерминантой, увеличивающей заболеваемость и смертность при проведении трансплантации периферических стволовых клеток [89]. Предикторами неблагоприятного исхода являются наличие СН, синкопальных состояний, нарушений ритма, почечной недостаточности и вовлечение в патологический процесс двух и больше висцеральных органов. В этих случаях трансплантация стволовых клеток не показана [14].

В настоящее время изучают другие подходы к лечению AL-амилоидоза: применение талидомида/леналидомида отдельно или в комбинации с химиотерапией [96], ритуксимаба (противоопухолевых антител, направленных на антиген СD20) у больных с CD20-положительным клоном и использование новых агентов, включая протеасомный ингибитор бортезомиб. Однако в настоящее время нет данных об эффективности двух последних препаратов. Данные исследования, основанного на измерении уровня NT-proBNP во время проведения химиотерапии, свидетельствуют об улучшении сердечной деятельности при AL-амилоидозе, которое ассоциируется с уменьшением циркулирующих амилоидогенных предшественников [78].

Что касается трансплантации сердца, точки зрения по этому вопросу противоположные [22, 51, 90]. По мнению J. Kpodonu et al., трансплантация сердца не является эффективным методом лечения при AL-амилоидозе ввиду неблагоприятного прогноза в результате развития амилоидоза в трансплантате и прогрессирования заболевания при системном амилоидозе [51]. Было показано, что у 5 из 8 пациентов с AL-амилоидозом наблюдали появление амилоидных отложений ранее 5 мес после трансплантации сердца. Одно- и пятилетняя выживаемость в данном исследовании составляла соответственно 60 и 30%, подтверждая, что этот метод лечения при AL-амилоидозе является паллиативной мерой [22]. Проведение адъювантной химиотерапии с последующей трансплантацией сердца не показало уменьшение смертности, но, как полагают S.W. Dubrey et al. [21], в настоящее время имеется недостаточно данных для выводов о целесообразности трансплантации сердца при использовании новых режимов химиотерапии и трансплантации стволовых клеток. Однако данные исследований F.-U. Sack et al. [90] свидетельствуют о том, что появление симптомов АС является показанием к трансплантации сердца. Отмечен положительный эффект лечения и улучшение прогноза после трансплантации сердца в сочетании с трансплантацией стволовых клеток и химиотерапией [90] или с применением высоких доз мелфалана с дексаметазоном [66].

Лечение АА-амилоидоза включает обязательное удаление очага или лечение основного заболевания — источника продукции амилоидных белков (остеомиелита, абсцесса и туберкулеза легких, ревматоидного артрита), что приводит к уменьшению концентрации AA-протеина, а впоследствии — и к улучшению выживаемости [36]. Применение новых биологических препаратов, таких как ингибитор фактора некроза опухолей (инфликсимаб) и интерлейкина-1, уменьшают воспаление у больных ревматоидным артритом, серонегативным спондилоартритом и болезнью Крона [39].

Лечение СА. Так как аномальный белок в основном продуцирует печень, трансплантация этого органа является наиболее важным и единственным решающим вмешательством при СА [114]. Однако у некоторых больных с поражением сердца, которое имело место до пересадки печени, наблюдали ухудшение сердечной деятельности, что было нехарактерно для пациентов без поражения сердца до пересадки печени [105]. Эти данные позволили рекомендовать трансплантацию сердца и печени при СА как методы лечения, улучшающие прогноз [90] и не сопровождающиеся развитием амилоидоза в трансплантатах [7].

СН при ССА наиболее чувствительна к стандартной медикаментозной терапии в отличие от других типов АС [77]. В настоящее время нет специфического лечения при ССА, направленного на стабилизацию молекулы транстиретина, хотя проводятся исследования в данном направлении [49].

Заключение. Диагностика АС представляет значительные трудности в практике кардиолога и терапевта. Связано это с тем, что заподозрить амилоидоз сложнее, чем верифицировать, и объясняется его редкой распространенностью и отсутствием патогномоничных симптомов, свойственных амилоидозу. Подозрение на наличие АС должно возникать при развитии у больного РКМП в сочетании с ортостатической гипотензией, стенокардией и системными поражениями. Учитывая неблагоприятный прогноз при АС, особенно при АL-амилоидозе, своевременная диагностика и раннее лечение, безусловно, важны. Наиболее точным методом диагностики АС является эндомиокардиальная биопсия, но оценка данных ЭКГ и эхоКГ, а также положительные результаты биопсии экстракардиальных тканей являются альтернативными диагностическими тестами. Последние достижения в лечении амилоидоза, такие как химиотерапия, трансплантация стволовых клеток, а по показаниям — сердца и/или печени, могут увеличить выживаемость больных с этим заболеванием. Современные достижения и знания в области молекулярной биологии, генетики, методы визуализации амилоида, биохимические маркеры повреждения миокарда, а также количественные методы выявления амилоидных белков, наряду с новыми методами лечения, вселяют надежду на возможность улучшение прогноза больных с АС.

Литература

1. Abraham RS, Geyer SM, Price-Troska TL, et al. Immunoglobulin light chain variable (V) region genes influence clinical presentation and outcome in light chain-associated amyloidosis (AL)//Blood. – 2003. – Vol. 101. – P. 3801–3808.
2. Abraham RS, Katzmann JA, Clark RJ, et al. Quantitative analysis of serum free light chains. A new marker for the diagnostic evaluation of primary systemic amyloidosis//Am J Clin Pathol. – 2003. – Vol. 119. – P. 274–278.
3. Ansari-Lari MA, Ali SZ: Fine-needle aspiration of abdominal fat pad for amyloid detection: A clinically useful test?//Diagn Cytopathol. – 2004. – Vol. 30. – P. 178–181.
4. Arbustini E, Verga L, Concardi M, et al. Electron and immuno-electron microscopy of abdominal fat identifies and characterizes amyloid fibrils in suspected cardiac amyloidosis//Amyloid. – 2002. – Vol. 9. – P. 108–114.
5. Ardehali H, Qasim A, Cappola T, et al. Endomyocardial biopsy plays a role in diagnosing patients with unexplained cardiomyopathy//Am Heart J. – 2004. – Vol. 147. – P. 919–923.
6. Ariyarajah V., Steiner I., Hájková P., et al. Association of atrial tachyarrhythmias with isolated atrial amyloid disease: preliminary observations in autopsied heart specimens//Cardiology. – 2009. – Vol. 113. – P. 132–137.
7. Arpesella G, Chiappini B, Marinelli G, et al. Combined heart and liver transplantation for familial amyloidotic polyneuropathy//J Thorac Cardiovasc. Surg. – 2003. – Vol. 125. – P. 1165–1166.
8. Benson MD. Amyloidosis//In: Scriver CR, editor. The metabolic and molecular bases of inherited disease New York: McGraw-Hill. – 2001. – Vol 1. – P. 5345–5348.
9. Berghoff M, Kathpal M, Khan F, et al. Endothelial dysfunction precedes C-fiber abnormalities in primary (AL) amyloidosis//Ann Neurol. – 2003. – Vol. 53. – P. 725–730.
10. Brenner DA, Jain M, Pimentel DR, et al.Human amyloidogenic light chains directly impair cardiomyocyte function through an increase in cellular oxidant stress//Circ Res. – 2004. – Vol. 94. – P. 1008–1010.
11. Cacoub P, Axler O, De Zuttere D, et al. Amyloidosis and cardiac involvement//Ann Med Interne (Paris). – 2000. – Vol. 151. – P. 611–617.
12. Cantwell RV, Aviles RJ, Bjornsson J, et al. Cardiac amyloidosis presenting with elevations of cardiac troponin I and angina pectoris//Clin Cardiol. – 2002. – Vol. 25. – P. 33–37.
13. Chamarthi B, Dubrey SW, Cha K, et al. Features and prognosis of exertional syncope in light-chain associated AL cardiac amyloidosis//Am J Cardiol. – 1997. – Vol. 42. – P. 1242–1245.
14. Comenzo RL, Gertz MA. Autologous stem cell transplantation for primary systemic amyloidosis//Blood. – 2002. – Vol. 99. – P. 4276–4282.
15. Dember LM: Emerging treatment approaches for the systemic amyloidoses// Kidney Int/ — 2005. – Vol. 68. – P. 1377–1390.
16. Demir M, Paydas S, Cayli M, et al. Tissue Doppler is a more reliable method in early detection of cardiac dysfunction in patients with AA amyloidosis//Ren Fail. – 2005. – Vol. 27. – P. 415–420.
17. Dingli D, Utz JP, Gertz MA. Pulmonary hypertension in patients with amyloidosis//Chest. – 2001. – Vol. 120. – P. 1735–1738.
18. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA, et al. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins//Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1787–1789.
19. Dispenzieri A, Lacy MQ, Katzmann JA, et al. Absolute values of immunoglobulin free light chains are prognostic in patients with primary systemic amyloidosis undergoing peripheral blood stem cell transplantation//Blood. – 2006. – Vol. 107. – P. 3378–3383.
20. Dubrey SW, Bilazarian S, LaValley M, et al. Signal-averaged electrocardiography in patients with AL (primary) amyloidosis//Am Heart J. – 1997. – Vol. 134. – P. 994–1001.
21. Dubrey SW, Burke MM, Hawkins PN, et al. Cardiac transplantation for amyloid heart disease: the United Kingdom experience//J Heart Lung Transplant. – 2004. – Vol. 23. – P. 1142–1153.
22. Dubrey SW, Burke MM, Khaghani A, et al. Long term results of heart transplantation in patients with amyloid heart disease//Heart. – 2001. – Vol. 85. – P. 202–207.
23. Dubrey SW, Cha K, Anderson J, et al. The clinical features of immunoglobulin light-chain (AL) amyloidosis with heart involvement//QJM. – 1998. – Vol. 91. – P. 141–157.
24. Dubrey SW, Cha K, Simms RW, et al. Electrocardiography and Doppler echocardiography in secondary (AA) amyloidosis//Am J Cardiol. – 1996. – Vol. 77. – P. 313–315.
25. Dubrey SW, Pollak A, Skinner M, et al. Atrial thrombi occurring during sinus rhythm in cardiac amyloidosis: evidence for atrial electromechanical dissociation//Br Heart J. – 1995. – Vol. 74. – P. 541–544.
26. Falk RH, Comenzo RL, Skinner M. The systemic amyloidoses//N Engl J Med. – 1997. – Vol. 337. – P. 898–909.
27. Falk RH, Plehn JF., Deering T., et al. Sensivity and specificity of the echocardiographic features of cardiac amyloidosis//J. Am. Coll. Cardiol. – 1987. – Vol. 59. – P. 418–422.
28. Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses//Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 2047–2060.
29. Feng DaLi, Edwards W.D., Oh J.K. et al. Intracardiac thrombosis and embolism in patients with cardiac аmyloidosis//Circulation. – 2007. –Vol. 116. – P. 2420–2426.
30. Floege J., Ketteler M. β2-Microglobulin–derived amyloidosis: An update//Kidney International. – 2001. – Vol. 59. – P. S164–S171.
31. Gal R, Korzets A, Schwartz A, et al. Systemic distribution of beta 2-microglobulin-derived amyloidosis in patients who undergo long-term hemodialysis: report of seven cases and review of the literature//Arch Pathol Lab Med. – 1994. – Vol. 118. – P. 718–721.
32. Gertz MA, Blood E, Vesole DH, et al. Amyloidosis: a multicenter phase 2 trial of stem cell transplantation for immunoglobulin light-chain amyloidosis (E4A97): an Eastern Cooperative Oncology Group Study//Bone Marrow Transplant. – 2004. – Vol. 34. – P. 149–154.
33. Gertz MA, Falk RH, Skinner M, tt al. Worsening of congestive heart failure in amyloid heart disease treated by calcium channel-blocking agents//Am J  Cardiol. – 1985. – Vol. 55 (13 Pt 1), – P. 1645.
34. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Amyloidosis//Hematol Oncol Clin North Am. – 1999. – Vol. 13. – P. 1211–1233.
35. Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A. Amyloidosis; recognition, confirmation, prognosis, and therapy//Mayo Clin Proc. – 1999. – Vol. 74. – P. 490–494.
36. Gillmore JD, Lovat LB, Persey MR, et al. Amyloid load and clinical outcome in AA amyloidosis in relation to circulating concentration of serum amyloid A protein//Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 24–29.
37. Goette A, Röcken C. Atrial amyloidosis and atrial fibrillation: a gender-dependent "arrhythmogenic substrate"?//Eur Heart J. – 2004. – Vol. 14. – P. 1185–1186.
38. Goodman HJ, Gillmore JD, Lachmann HJ, et al. Outcome of autologous stem cell transplantation for AL amyloidosis in the UK Br//J Haematol. – 2006. – Vol. 134. – P. 417–425.
39. Gottenberg JE, Merle-Vincent F, Bentaberry F. et al. Anti-tumor necrosis factor alpha therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides: a followup report of tolerability and efficacy//Arthritis Rheum. – 2003. – Vol. 48. – P. 2019–2024.
40. Gregoratos G, Abrams J, Epstein AE, et al. ACC/AHA/NASPE 2002 Guideline Update for Implantation of Cardiac Pacemakers and Antiarrhythmia Devices – summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/NASPE Committee to Update the 1998 Pacemaker Guidelines)//J Am Coll Cardiol – 2002. – Vol. 40. – P. 1703–1719.
41. Grogan M, Gertz MA, Kyle RA, et al. Five or more years of survival in patients with primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement//Am J Cardiol. – 2000. – Vol. 85. – P. 664–665.
42. Ha JW, Ommen SR, Tajik AJ, et al. Differentiation of constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy using mitral annular velocity by tissue Doppler echocardiography//Am J Cardiol. – 2004. – Vol. 94. – P. 316–319.
43. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics//Science. – 2002. – Vol. 297. – P. 353–356.
44. Hassan W., Al-Sergani H., Mourad W. et al. Amyloid Heart Disease. New Frontiers and Insights in Pathophysiology, Diagnosis, and Management//Tex Heart Inst J. – 2005. – Vol. 32. P. 178–184.
45. Hawkins PN. Serum amyloid P component scintigraphy for diagnosis and monitoring amyloidosis//Curr Opin Nephrol Hypertens. – 2002. – Vol. 11. – P. 649–655.
46. Hofer JF, Wimmer G. Severe heart failure from light chain cardiomyopathy (cardiac amyloidosis)//Z Kardiol. – 2003. – Vol.92. – P. 90–95.
47. Katzmann JA, Clark RJ, Abraham RS, et al. Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: Relative sensitivity for detection of monoclonal light chains//Clin Chem. – 2002. – Vol. 48. – P. 1437–1444.
48. Kawamura S, Takahashi M, Ishihara T, et al. Incidence and distribution of isolated atrial amyloid: histologic and immunohistochemical studies of 100 aging hearts//Pathol Int. – 1995. – Vol. 45. – P. 335–342.
49. Kelly JW. Attacking amyloid//N Engl J Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 722–723.
50. Koyama J, Ray-Sequin PA, Davidoff R, et al. Usefulness of pulsed tissue Doppler imaging for evaluating systolic and diastolic left ventricular function in patients with AL (primary) amyloidosis//Am J Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P. 1067–1071.
51. Kpodonu J, Massad MG, Caines A, et al. Outcome of heart transplantation in patients with amyloid cardiomyopathy//J Heart Lung Transplant. – 2005. – Vol. 24. – P. 1763–1765.
52. Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V. Restrictive cardiomyopathy//N Engl J Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 267–276.
53. Kyle RA. Amyloidosis: a convoluted story//Br J Haematol. – 2001. – Vol. 114. – P. 529–538.
54. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al. A trial of three regimens for primary amyloidosis: colchicine alone, melphalan and prednisone, and melphalan, prednisone, and colchicine//N Engl J Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 1202–1207.
55. Kyle RA, Gertz MA, Greipp PR, et al. Long-term survival (10 years or more) in 30 patients with primary amyloidosis//Blood. – 1999. – Vol. 93. – P. 1062–1066.
56. Kyle RA, Gertz MA. Primary systemic amyloidosis: clinical and laboratory features in 474 cases // Semin Hematol. – 1995. – Vol. 32. – P. 45–59.
57. Kyle RA, Spittell PC, Gertz Ma et al., The premoterm recognition of systemic senile amyloidosis with cardiac involvement//Am. J. Med. – 1996. – Vol. 101. – P. 395–400.
58. Lachmann HJ, Booth DR, Booth SE, et al. Misdiagnosis of hereditary amyloidosis as AL (primary) amyloidosis//N Engl J Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 1786–1791.
59. Lachmann HJ, Gallimore R, Gillmore JD, et al. Outcome in systemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy//Br J Haematol. – 2003. – Vol. 122. – P. 78–84.
60. Leone O, Boriani G, Chiappini B, et al. Amyloid deposition as a cause of atrial remodelling in persistent valvular atrial fibrillation//Eur Heart J. – 2004. – Vol. 25. – P. 1237–1241.
61. Leone O., Boriani G., Marinelli G. et al. Local Amyloidosis as a Possible Component of the Atrial Remodeling Accompanying Trial//J Am Coll Cardiol. – 2008. – Vol. 51. – P. 2444–2445.
62. Mahrholdt H, Wagner A, Judd RM, et al. Delayed enhancement cardiovascular magnetic resonance assessment of non-ischaemic cardiomyopathies//Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1461–1474.
63. Mathew V, Olson LJ, Gertz MA, et al. Symptomatic conduction system disease in cardiac amyloidosis//Am J Cardiol. – 1997. – Vol. 80. – P. 1491–1492.
64. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis//N Engl J Med. – 2003. – Vol. 349. – P. 583–596.
65. Merlini G., Stone, M. J. Dangerous small B-cell clones//Blood. – 2006. – Vol. 108. – P. 2520–2530.
66. Mignot A., Bridoux F., Thierry A., et al. Successful heart transplantation following melphalan plus dexamethasone therapy in systemic AL amyloidosis//Haematologica. – 2008. – Vol 93. – P. e32–e35.
67. Miller WL, Wright RS, McGregor CG, et al. Troponin levels in patients with amyloid cardiomyopathy undergoing cardiac transplantation//Am J Cardiol. – 2001. – Vol. 88. – P. 813–815.
68. Mlcochova H, Saliba WI, Burkhardt DJ, et al. Catheter ablation of ventricular fibrillation storm in patients with infiltrative amyloidosis of the heart//J Cardiovasc Electrophysiol. – 2006. – Vol. 17. – P. 426–430.
69. Modesto KM, Dispenzieri A, Cauduro SA, et al. Left atrial myopathy in cardiac amyloidosis: implications of novel echocardiographic techniques//Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 173–179.
70. Moreau P, Leblond V, Bourquelot P, et al. Prognostic factors for survival and response after high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in systemic AL amyloidosis: a report on 21 patients//Br J Haematol. – 1998. – Vol. 101. – P. 766–769.
71. Murphy L, Falk RH. Left atrial kinetic energy in AL amyloidosis: can it detect early dysfunction?//Am J Cardiol. – 2000. – Vol. 86. – P. 244–246.
72. Murphy RT, Ratliff NB, Lever HM, et al.Use of percutaneous transluminal septal myocardial ablation for relief of outflow tract obstruction in cardiac amyloidosis: a novel therapeutic target//Catheter Cardiovasc Interv. – 2006. – Vol. 68. – P. 637–641.
73. Murtagh B, Hammill SC, Gertz MA, et al. Electrocardiographic findings in primary systemic amyloidosis and biopsy-proven cardiac involvement//Am J Cardiol. – 2005. – Vol. 95. – P. 535–537.
74. Ng B, Connors LH, Davidoff R, et al. Senile systemic amyloidosis presenting with heart failure: a comparison with light chain-associated (AL) amyloidosis//Arch Intern Med. – 2005. – Vol. 165. – P. 1425–1429.
75. Nordlinger M, Magnani B, Skinner M, et al. Is elevated plasma B-natriuretic peptide in amyloidosis simply a function of the presence of heart failure?//Am J Cardiol. – 2005. – Vol. 96. – P. 982–984.
76. Obici L, Perfetti V, Palladini G, et al. Clinical aspects of systemic amyloid diseases//Biochim Biophys Acta. – 2005. – Vol. 1753(1). – P. 11–22.
77. Olson LJ, Gertz MA, Edwards WD, et al. Senile cardiac amyloidosis with myocardial dysfunction. Diagnosis by endomyocardial biopsy and immunohistochemistry//N Engl J Med. – 1987. – Vol. 317. – P. 738–742.
78. Palladini G, Lavatelli F, Russo P, et al. Circulating amyloidogenic free light chains and serum N-terminal natriuretic peptide type B decrease simultaneously in association with improvement of survival in AL//Blood. – 2006. – Vol. 107. – P. 3854–3858.
79. Park MA, Mueller PS, Kyle RA, et al. Primary (AL) hepatic amyloidosis: clinical features and natural history in 98 patients//Medicine. – 2003. – Vol. 82. – P. 291–298.
80. Perugini E, Guidalotti PL, Salvi F, et al. Noninvasive etiologic diagnosis of cardiac amyloidosis using 99mTc-3,3-diphosphono-1,2-propanodicarboxylic acid scintigraphy//J Am Coll Cardiol. – 2005. – Vol. 46. – P. 1076–1084.
81. Perugini E, Rapezzi C, Piva T, et al. Non-invasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance//Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 343–349.
82. Pollak A, Falk RH. Left ventricular systolic dysfunction precipitated by verapamil in cardiac amyloidosis//Chest. – 1993. – Vol. 104. – P. 618–620.
83. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, et al. Noninvasive diagnosis of biopsy-proven cardiac amyloidosis//J Am Coll Cardiol. – 2004. Vol. 43. – P. 410–415.
84. Rapezzi C., Guidalotti P., Salvi F., et al. Usefulness of 99mTc-DPD Scintigraphy in Cardiac Amyloidosis //J Am Coll Cardiol. – 2008. – Vol. 51. – P. 1509–1510.
85. Reyners AK, Hazenberg BP, Reitsma WD, et al. Heart rate variability as a predictor of mortality in patients with AA and AL amyloidosis//Eur Heart J. — 2002. – Vol. 23. – P. 157–161.
86. Roberts WC, Waller BF. Cardiac amyloidosis causing cardiac dysfunction: analysis of 54 necropsy patients//Am J Cardiol. – 1983. – Vol. 52. – P. 137–146.
87. Rocken C, Peters B, Juenemann G, et al. Atrial amyloidosis: an arrhythmogenic substrate for persistent atrial fibrillation//Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 2091–2097.
88. Rubinow A, Skinner M, Cohen AS. Digoxin sensitivity in amyloid cardiomyopathy//Circulation. – 1981. – Vol. 63. – P. 1285–1288.
89. Saba N, Sutton D, Ross H, et al. High treatment-related mortality in cardiac amyloid patients undergoing autologous stem cell transplant//Bone Marrow Transplant. – 1999. – Vol. 24. – P. 853–855.
90. Sack F.-U, Kristen A., Goldschmid H. et al. Treatment options for severe cardiac amyloidosis: heart transplantation combined with chemotherapy and stem cell transplantation for patients with AL-amyloidosis and heart and liver transplantation for patients with ATTR-amyloidosis//J Cardiothorac Surg. – 2008. – Vol. 33. – P. 257–262.
91. Sanchorawala V, Blanchard E, Seldin DC, et al. AL amyloidosis associated with B-cell lymphoproliferative disorders: Frequency and treatment outcomes//Am J Hematol. – 2006. – Vol. 81. – P. 692–695.
92. Sanchorawala V. Light-Chain (AL) Amyloidosis: Diagnosis and Treatment//Clin J Am Soc Nephrol. – 2006. – Vol. 1. – P. 1331–1341.
93. Saraiva MJ. Sporadic cases of hereditary systemic amyloidosis//N Engl J Med. – 2002. – Vol. 346. – P. 1818–1819.
94. Schonland SO, Lokhorst H, Buzyn A, et al. Chronic Leukemia Working Party; Myeloma Subcommittee of the European Cooperative Group for Blood and Marrow Transplantation Allogeneic and syngeneic hematopoietic cell transplantation in patients with amyloid light-chain amyloidosis: a report from the European Group for Blood and Marrow Transplantation//Blood. – 2006. – Vol. 107(6). – P. 2578–2584.
95. Seeger A., Klumpp B., Kramer U., et al. MRI assessment of cardiac amyloidosis: experience of six cases with review of the current literature//British J. of Radiology – 2009. – Vol. 82. – P. 337–342.
96. Seldin DC, Choufani EB, Dember LM, et al. Tolerability and efficacy of thalidomide for the treatment of patients with light chain-associated (AL) amyloidosis//Clin Lymphoma. – 2003. – Vol. 3. P. 241-246.
97. Selvanayagam J. B., Hawkins P. N., Biju P. et al. Evaluation and management of the cardiac amyloidosis//JACC. – 2007. – Vol. 50. – P. 2101–2110.
98. Shah K. B., Inoue Y., Mehra M. R. Amyloidosis and the Heart. A Comprehensive Review//Arch Intern Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 1805–1813.
99. Simons M, Isner JM. Assessment of relative sensitivities of noninvasive tests for cardiac amyloidosis in documented cardiac amyloidosis//Am J Cardiol. – 1992. – Vol. 69. – P. 425–427.
100. Sipe JD, Cohen AS. Review: history of the amyloid fibril//J Struct Biol. – 2000. – Vol. 130. – P. 88-98.
101. Skinner M, Anderson J, Simms R, et al. Treatment of 100 patients with primary amyloidosis: a randomized trial of melphalan, prednisone, and colchicine versus colchicine only//Am J Med. – 1996. – Vol. 100. – P. 290–298.
102. Skinner M, Sanchorawala V, Seldin DC, et al. High-dose melphalan and autologous stem-cell transplantation in patients with AL amyloidosis: An 8-year study//Ann Intern Med. – 2004. – Vol. 140. – P. 85 –93.
103. Smith RR, Hutchins GM, Moore GW, et al. Type and distribution of pulmonary parenchymal and vascular amyloid. Correlation with cardiac amyloid//Am J Med. – 1979. – Vol. 66. – P. 96–104.
104. Sousa MM, Du YS, Fernandes R, et al. Familial amyloid polyneuropathy: receptor for advanced glycation end products-dependent triggering of neuronal inflammatory and apoptotic pathways//J Neurosci. – 2001. – Vol. – 21. – P. 7576–7586.
105. Stangou AJ, Hawkins PN, Heaton ND, et al. Progressive cardiac amyloidosis following liver transplantation for familial amyloid polyneuropathy: Implications for amyloid fibrillogenesis//Transplantation. – 1998. – Vol. 66. – P. 229-33.
106. Suhr O. B, Lindqvist P., Olofsson B.-O. et al. Myocardial hypertrophy and function are related to age at onset in familial amyloidotic polyneuropathy//Amyloid The Journal of Protein Folding Disorders. – 2006. – Vol. 13. – N. 3. – P. 154–159.
107. Swan N, Skinner M, O’Hara CJ: Bone marrow core biopsy specimens in AL (primary) amyloidosis. A morphologic and immunohistochemical study of 100 cases//Am J Clin Pathol. – 2003. – Vol. 120. – P. 610–616.
108. Takemura G, Takatsu Y, Doyama K, et al. Expression of atrial and brain natriuretic peptides and their genes in hearts of patients with cardiac amyloidosis//J Am Coll Cardiol. – 1998. – Vol. 31. – P. 754–765.
109. Tan SY, Irish A, Winearls CG, et al. Long term effect of renal transplantation on dialysis-related amyloid deposits and symptomatology//Kidney Int. – 1996. – Vol. 50. – P. 282–289.
110. Tanaka F., Migita K., Honda S. et al. Clinical outcome and survival of secondary (AA) amiloidosis//Clin. Exp. Rheumatol. – 2003. – Vol. 21. – P. 343–346.
111. Tanskanen M, Kiuru-Enari S, Tienari P, et al. Senile systemic amyloidosis, cerebral amyloid angiopathy, and dementia in a very old Finnish population//Amyloid. – 2006. – Vol. 13. – P. 164–169.
112. Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN, et al. Amyloid fibril protein nomenclature//Amyloid – 2002. – Vol. 9. – P. 197–200.
113. Westermark P., Benson M.D., Buxbaum J.N., et al. A primer of amyloid nomenclature//Amyloid. – 2007. – Vol. 14. – P. 179–183.
114. Zeldenrust S, Gertz M, Uemichi T, et al. Orthotopic liver transplantation for hereditary fibrinogen amyloidosis//Transplantation. – 2003. – Vol. 75. – P. 560–561.