Существует мнение, что эти данные могут быть объяснены, в част­ности, более высокой частотой встречаемости у пациентов с СД основных кардиоваскулярных факторов риска, таких как абдоми­нальное ожирение, низкая физическая активность и гиперлипиде-мия [7, 50]. Тем не менее именно кардиоваскулярные заболевания являются одной из ведущих причин наступления смертельного исхода (²/3 всех случаев) и инвалидизации в когорте пациентов с доку­ментированным СД [6, 32, 50]. Кроме того, связь между возникнове­нием нефропатии и СД достаточно хорошо установлена [35]. Так, не менее чем у 20-30% пациентов с СД 1-го и 2-го типов обычно верифи­цируется нефропатия. Установлено, что ежегодная частота возникно­вения микроальбуминурии в когорте больных с этим заболеванием составляет 2%, частота перехода микроальбуминурии в макроальбу­минурию — не менее 2,8% в год, а переход протеинурической стадии нефропатии в терминальную почечную недостаточность, требующую заместительной терапии, регистрируется с частотой 2,3% случаев в год [2]. При этом именно пациенты с диабетической нефропатией составляют основной контингент диализных центров.

По различным данным в 45–53% случаев основной причиной возникновения терминальной почечной недостаточности являлась именно диабетическая нефропатия [39, 45]. Вместе с тем возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии тесно ассоциированы с повышением риска кардиоваскулярной смертности и летальности. Причем проведение адекватной заместительной терапии (трансплантация почки, диализ) не оказывает существенного влияния на вероятность наступления сердечно-сосудистых событий (как фатальных, так и нефатальных) [24, 26, 49].

Известно, что АГ встречается у 20–60% больных с СД независимо от гендерной и расовой принадлежности, возраста и массы тела [8]. При этом появление случаев АГ в этой когорте пациентов способствует прогрессивному повышению величины кардиоваскулярного риска. Более того, 75% всех сердечно-сосудистых осложнений, зарегистрированных у больных с документированным СД, включая ИБС, инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и атеротромботические события иной локализации, ассоциируются с АГ [12, 17, 19, 44]. Кроме того, АГ играет важную роль в возникновении и прогрессировании диабетической ретинопатии, нефропатии и, вероятно, нейропатии [5, 6, 12, 28, 31]. Необходимо отметить, что независимо от нозологической формы сердечно-сосудистого заболевания риск наступления неблагоприятных клинических исходов и инвалидизирующих событий в когорте пациентов с СД как минимум в 4 раза выше, чем у больных без такового [13, 14, 46, 47]. В этой связи традиционно именно СД рассматривали как независимый фактор высокого риска наступления любых сердечно-сосудистых событий [13, 14].

Появление данных рандомизированных клинических испытаний (РКИ), доказывающих возможность улучшения клинических исходов у пациентов с СД посредством эффективного снижения уровня офисного и суточного АД: ограничение прогрессирования ИБС и СН, профилактика атеротромбоза, — повлекло за собой формирование мнения, что программы вторичной профилактики кардиоваскулярных заболеваний имеют большую результативность по сравнению с мероприятиями по контролю за гликемией [3, 9, 18, 27]. Вместе с тем многочисленные эпидемиологические и клинические исследования [40, 46, 47] выявили тесную взаимосвязь между уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c) и частотой возникновения макро- и микроваскулярных событий в когорте пациентов с СД 2-го типа (рис. 1).

При этом уровень HbA1c хорошо коррелирует не только с величиной кардиоваскулярной, но и общей смертности (рис. 2).

В целом необходимость модуляции кардиоваскулярного риска для улучшения клинических исходов у пациентов с СД путем повышения качества метаболического контроля сомнений не вызывает [43]. Более того, постулируется, что установление самого жесткого контроля за гликемией натощак и после еды даст возможность существенным образом снизить величину общей и кардиоваскулярной смертности [15, 29]. Вместе с тем существуют некоторые расхождения во мнениях, касающиеся качества метаболического контроля при лечении пациентов с СД (табл. 1) [4, 21].

Во многих клинических рекомендациях уровень HbA1c менее 7% расценивается как достаточная цель лечения, тогда как эксперты ACA, AACE и IDF полагают, что достижение уровня HbA1c менее 6,5% является более предпочтительным.

Это мнение основано прежде всего на предположении, что лучший метаболический контроль у пациентов с СД 2-го типа должен сопровождаться улучшением прогноза и снижением риска макро- и микрососудистых осложнений.

С другой стороны, влияние гипогликемических лекарственных средств на эволюцию различных кардиоваскулярных заболеваний у пациентов с СД точно не установлено и активно дискутируется [34]. Так, до сих пор точно не определен оптимальный уровень гликемии натощак в когорте больных с сопутствующей СН и хронической болезнью почек (ХБП). Вместе с тем существуют серьезные опасения, что жесткий контроль за концентрацией HbA1c в плазме крови (в среднем на уровне около 7% и ниже) может ассоциироваться с ухудшением показателя выживаемости пациентов с СН независимо от их возраста [20], тогда как в когорте лиц с ХБП поддержание гликемии на уровне HbA1c менее 7% способно, возможно, оказаться недостаточно эффективным для предотвращения прогрессирования протеинурии и нефропатии в целом [37].

Взаимоотношения между величиной кардиоваскулярной смерти у 123 пациентов с манифестной систолической СН (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <25,0±7,59%) ишемической этиологии и документированным СД оценили S. Eshaghian et al. [20]. Исследователи установили, что неадекватный контроль за течением СД (HbA1c>7%) ассоциировался с большей ФВ ЛЖ, применением β-адреноблокаторов и препаратов сульфонилмочевины. Вместе с тем у больных с HbA1c≤7% величина общей смертности была выше таковой у пациентов с HbA1c>7% (35% против 20%, отношение шансов (ОШ) 2,6; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,3–5,2; р<0,01). При проведении многофакторного анализа оказалось, что уровень HbA1c≤7,0% тесно ассоциировался с повышением риска смертельного исхода (ОШ 2,3; 95% ДИ 1,0–5,2) независимо от вида использованных антидиабетических лекарственных средств.

В целом S. Eshaghian еt al. пришли к парадоксальному выводу, что повышение уровня HbA1c у пациентов с СД и уже имевшейся манифестной СН сопровождается улучшением прогноза, однако природа подобной взаимосвязи осталась за рамками какого-либо научного объяснения. Были сделаны определенные попытки объяснить ухудшение клинических исходов у больных с CД и СН при снижении HbA1c ниже 7% с применением ряда лекарственных средств, таких как инсулин, натеглинид, ингибиторы α-гликозидазы, тиазолидиндионы (глитазоны) и препараты сульфонилмочевины [23]. Но до сих пор этот вопрос остается дискутабельным, хотя многие эксперты и признают факт влияния выбора конкретного антидиабетического лекарственного средства на клинические исходы у пациентов с СД и дисфункцией ЛЖ, тем более что многие из них оказывают дополнительные метаболические эффекты [10, 22].

Однако существуют и прямо противоположные данные. Так, S. Mаru et al., проанализировав сведения о 25 690 пациентах, получавших в течение 10 лет (с 1988 по 1999 г.) различные противодиабетические лекарственные средства, включая и инсулин, пришли к выводу, что риск возникновения СН может быть непосредственно не связан с выбором определенного класса препаратов [33]. Напротив, D. Acharya et al. полагают, что выбор антидиабетической стратегии может оказывать собственное влияние на прогноз независимо от достижения целевого уровня тощаковой и/или постпрандиальной гликемии [1].

Таким образом, попытки достичь более качественного метаболического контроля в когорте пациентов с СД 2-го типа не всегда сопровождались улучшением клинических исходов. В силу этого существовала большая потребность в более детальном изучении перспектив интенсивного контроля над гликемией у таких больных в условиях специально спланированных исследований.

Влияние режимов снижения гликемии различной интенсивности на клинические исходы у пациентов с СД 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском тестировали в нескольких РКИ: ADVANCE (Action in Diabetes and Cardiovascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group) и VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial). Результаты этих исследований были доложены на сессии ADA в 2008 г. (одновременно опубликованы данные только двух первых РКИ) и вследствие своей неоднозначности и противоречивости продолжают вызывать интерес и широкую научную дискуссию.

Основной целью РКИ ADVANCE было сопоставление влияния различных режимов контроля гликемии на частоту возникновения сосудистых клинических исходов у пациентов с СД 2-го типа (n=11 140) [42]. Все больные, принявшие участие в РКИ, были рандомизированы в группу стандартной или интенсивной терапии с преимущественным назначением гликлазида в форме модифицированного освобождения (modified release) в сочетании с другими антидиабетическими препаратами, необходимыми для достижения уровня HbA1c менее 6,5%. Первичная конечная точка рассматривалась как комбинированный показатель частоты возникновения больших макроваскулярных (кардиоваскулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт) и микроваскулярных (новые случаи или прогрессирование нефропатии и ретинопатии) событий. Средняя продолжительность исследования составила 5 лет. За этот период уровень HbA1c в группе интенсивного контроля составил в среднем 6,5%, а в группе традиционного лечения — 7,3%. Снижение HbA1c менее 6,5% ассоциировалось со снижением частоты встречаемости комбинированной конечной точки (18,1% против 20% в группе традиционного лечения; ОШ 0,90; 95% ДИ 0,82–0,98; р=0,01), частоты больших микроваскулярных событий (9,4% против 10,9%; ОШ 0,86; 95% ДИ 0,77–0,97; р=0,01), включая случаи нефропатии (4,1% против 5,2%; ОШ 0,79; 95% ДИ 0,66–0,93; р=0,006) и микроальбуминурии (ОШ 0,91; р=0,02).

Кроме того, в когорте пациентов с интенсивным режимом контроля над гликемией, достоверно меньше отмечали случаи манифестации протеинурии (2,9% против 4,1%; относительный риск (ОР) 0,70; р<0,001), а также была выявлена тенденция к снижению потребности в проведении ренальной заместительной терапии со снижением смертности от болезни почек (0,4% против 0,6%; ОШ 0,64; р=0,09) при отсутствии влияния на показатель удвоения концентрации креатинина в плазме крови (1,2% против 1,1%).

Вместе с тем авторы РКИ отметили отсутствие влияния интенсивного режима контроля гликемии на частоту встречаемости ретинопатии (р=0,50) и больших макроваскулярных событий (ОШ 0,94; 95% ДИ 0,84–1,06; р=0,32), включая смерть от кардиоваскулярных причин (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,74–1,04; р=0,12), и общую смертность (ОШ 0,93; 95% ДИ 0,83–1,06; р=0,28). Кроме того, в группе интенсивного лечения чаще встречалась тяжелая гипогликемия (2,7% против 1,5% в группе стандартного лечения; ОШ 1,86; 95% ДИ 1,42–2,40; р<0,001). Исследователи пришли к выводу, что стратегия интенсивного контроля над уровнем HbA1c, ассоциированная со снижением последнего ниже 6,5%, сопровождается 10-процентным снижением величины ОР возникновения комбинированной конечной точки (микро- и макроваскулярные события) преимущественно за счет частоты встречаемости нефропатии (ОР снижения 21%).

Таким образом, результаты исследования ADVANCE продемонстрировали ограниченную эффективность более жесткого подхода к качеству метаболического контроля при СД 2-го типа в отношении выживаемости и суррогатных клинических конечных точек.

Необходимо отметить, что и в исследовании VADT не удалось обнаружить какого-либо положительного влияния интенсивного подхода, направленного на снижение уровня HbA1c менее 7% в когорте пациентов с СД 2-го типа, на частоту возникновения макрососудистых осложнений. Однако в целом в РКИ VADT и ADVANCE повышения риска наступления смертельных исходов зарегистрировано не было.

Напротив, в РКИ ACCORD результаты оказались менее обнадеживающими. Так, в этом исследовании тестировали гипотезу о том, что интенсивное снижение уровня HbA1c менее 6% будет способствовать дополнительному снижению величины кардиоваскулярного риска [25]. В исследовании принял участие 10 251 пациент (средний возраст 62,2 года) с уровнем HbA1c более 8,1%. Все больные были рандомизированы в группу интенсивного лечения (целевой уровень HbA1c менее 6%) или традиционной терапии (целевой уровень HbA1c 7–7,9%). Среди всех включенных в РКИ пациентов 38% женщин и 35% мужчин имели в анамнезе кардиоваскулярные события. Первичной конечной точкой исследования была комбинированная частота возникновения нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта либо смерти от всех причин.

Анализ полученных результатов показал, что через 1 год наблюдения в группах больных, получавших интенсивную и стандартную терапию, были достигнуты средние значения HbA1c, равные 6,4 и 7,5% соответственно. На протяжении последующего периода наблюдения первичная конечная точка была отмечена у 352 и 371 пациента обеих групп соответственно (ОШ 0,90; 95% ДИ 0,78–1,04; р=0,16). Смертельный исход верифицирован у 257 и 203 больных в группе интенсивной и стандартной терапии (ОШ 1,22; 95% ДИ 1,01–1,46; р=0,04), что повлекло за собой раннее прекращение исследования в среднем через 3,5 года после его начала. Кроме того, в группе пациентов, получавших интенсивную терапию, чаще встречались гипогликемические состояния и повышенная масса тела (р<0,001). Авторы пришли к выводу, что в когорте пациентов высокого кардиоваскулярного риска с СД 2-го типа достижение уровня HbA1c менее 6,5% негативно отражается на вероятности выживания.

Таким образом, в трех РКИ, посвященных одной и той же гипотезе, были получены совершенно разные результаты, при интерпретации которых многие эксперты зачастую приводят в качестве аргументов эффективности суррогатные критерии. Так, руководитель РКИ ADVANCE Anushka Patel (George Institute, Сидней, Австралия), комментируя результаты исследования, обращала внимание на тот факт, что более интенсивное снижение величины гликемии, в принципе, достижимо при приемлемой переносимости. Несмотря на отсутствие положительного влияния на выживаемость больных, к благоприятным результатам, по ее мнению, можно было бы отнести предоставление доказательств снижения риска возникновения ренальных событий, которые рассматриваются как важные конечные точки. Действительно, ренальные клинические исходы — важный аргумент в пользу тестируемой гипотезы. Однако в общей популяции основными причинами наступления смертельного исхода у больных с диабетической нефропатией и хроническим заболеванием почек другой этиологии являются именно макроваскулярные осложнения, частота возникновения которых не зависела от достигнутого уровня HbA1c.

Более того, с аналогичной проблемой исследователи сталкивались и при интерпретации результатов исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study), в котором «жесткий» контроль над гликемией натощак также не приводил к статистически значимому снижению частоты возникновения макрососудистых осложнений, положительно отражаясь только на риске возникновения микроваскулярных событий [48]. К сожалению, с последними смертность больных с СД ассоциируется в меньшей мере, чем с макрососудистыми осложнениями. Поэтому глава наблюдательного совета РКИ ACCORD William Friedewald (Columbia University, New York, США), анализируя результаты трех обсуждавшихся выше исследований, высказал серьезные сомнения относительно пользы, получаемой пациентами от более интенсивного снижения уровня HbA1c, особенно если учесть, что в РКИ ACCORD были представлены доказательства повышения риска наступления смертельного исхода при осуществлении такого подхода.

Необходимо отметить, что РКИ ACCORD и ADVANCE представляют собой несколько различные проекты. Несмотря на то, что они преследовали сходные цели, методы достижения последних существенным образом различались (табл. 2). Так, в отличие от РКИ ADVANCE, в исследовании ACCORD для достижения целевого уровня HbA1c использовался более агрессивный подход, основанный на активном применении тиазолидиндионов и, иногда, инсулина. Нельзя сказать, что подход в РКИ ADVANCE был более прагматичный, а в РКИ ACCORD — больше приближенный к рутинной клинической практике, когда практикующий врач не располагает неопределенным запасом времени для достижения адекватного контроля над гликемией. В отличие от РКИ ADVANCE, для достижения целевого уровня HbA1c врач имел право повышать суточную дозу гликлазида до максимально рекомендованной, затем мог принять решение о дополнительном назначении метформина или акарбозы, а впоследствии добавить тиазолидиндионы или инсулин. Напротив, исследователи в РКИ ACCORD были лишены возможности применять такую же стратегию, поскольку как минимум гликлазид-MR не получил одобрения FDA для использования в США, где и проводилось это испытание. Кроме того, обсуждается вопрос о том, могло ли более широкое использование тиазолидиндионов и инсулина в РКИ ACCORD повлиять на результаты испытания и является ли это достаточным для появления столь существенных различий в клинических исходах между двумя исследованиями, тем более что ранее отрицательное влияние тиазолидиндионов обсуждалось в метаанализе S.E. Nissen et al. [38]. В то же время именно в этом испытании пациенты чаще, чем в РКИ ADVANCE, получали направленные на профилактику кардиоваскулярных событий лекарственные средства, такие как ацетилсалициловая кислота, статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Интересно, что 19 из 41 смертельного исхода, зарегистрированного в РКИ ACCORD, были непосредственно связаны с кардиоваскулярными причинами, хотя характер этого взаимоотношения был вероятностным [16]. В этой связи R.G. Dluhy и G.T. McMahon предположили, что соответствующие неблагоприятные исходы могли маскировать клинически значимую гипогликемию, особенно в когорте больных с повышенной массой тела [16].

В целом, для некоторых исследователей принципиальным является не факт получения доказательства продуктивности заложенной в эти РКИ научной гипотезы, а дискуссия вокруг влияния на клинические исходы различных режимов терапии и вероятности модификации результатов в случае изменения характера медикаментозного вмешательства. По мнению H.M. Krumholz et al. [30], прежде всего необходимо достичь понимания характера влияния использованной стратегии лечения в отношении индивидуального риска, а не устраивать малопродуктивную дискуссию вокруг клинической выгоды, основанной на суррогатном критерии — HbA1c. Пока необходимо сфокусировать усилия на более важных направлениях в модификации риска у пациентов с СД 2-го типа — снижении уровня АД, отказе от курения и употребления алкоголя, гиполипидемической терапии и т. п.

Таким образом, в настоящее время приходится очень осторожно судить о результатах упомянутых исследований, поскольку очевидная выгода от интенсивного снижения уровня HbA1c в плазме крови все же отсутствует. В этой связи, вероятно, нет необходимости изменять имеющиеся рекомендации по лечению СД в направлении ужесточения требований к достижению более низкого уровня HbA1c, чем это принято в настоящее время [11]. Очевидно, существует необходимость в проведении дополнительных исследований, целью которых была бы оценка динамики твердых клинических конечных точек, а не суррогатных маркеров при достижении контроля над гипергликемией разной степени тяжести.

Источники

1. Acharya D., Falik R. Cardiovascular effects of thiazolidinediones: a review of the literature. South Med. J. 2009; 102(1): 51–56.
2. Adler A.I., Stevens R.J., Manley S.E. et al. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003; 63: 225–32.
3. Adler A.I., Stratton I.M., Neil H.A. et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ. 2000; 321: 412–419.
4. American College of Endocrinology. American College of Endocrinology Consensus Statement on Guidelines for Glycemic Control. Endocr Pract 2002; 8 (Suppl. 1): 1–82.
5. American Diabetes Association. Clinical practice recommendations 1999. Diabetes Care 1999; 22 (Suppl. 1): S1–S114.
6. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2005; 28 (Suppl. 1): S4–36.
7. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics — 2005 update. www.americanheart.org/downloadable/heart/1105390918119HDSStats2005 Update.pdf (accessed 2006 Mar 20).
8. Arauz-Pacheco C., Parrott M.A., Raskin P. et al. Hypertension management in adults with diabetes. Diabetes Care. 2004; 27 (Suppl. 1): S65–67.
9. Arici M., Erdem Y. Dual blockade of the renin-angiotensin system for cardiorenal protection: an update. Am. J. Kidney Dis. 2009; 53(2): 332–345.
10. Bano K.A., Batool A.. Metabolic syndrome, cardiovascular disease and type-2 diabetes. J. Pak. Med. Assoc. 2007; 57(10): 511–555.
11. Cefalu W.T. Glycemic targets and cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2633–2635.
12. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC-7 report. JAMA. 2003; 289:2560-72.
13. Diabetes Control and Complications Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med. 1993; 329: 977–986.
14. Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Study Research Group: Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med. 2000; 342: 981–989.
15. De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen K., Brotons C., Cifkova R., Dallongeville J., Ebrahim S., Faergeman O., Graham I., Mancia G., Cats V.M., Orth-Gome´r K., Perk J., Pyorala K., Rodicio J.L., Sans S., Sansoy V., Sechtem U., Silber S., Thomsen T., Wood D. et al., Third Joint Task Force of the European and Other Societies. European guidelines on cardiovascular disease prevention. Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehab. 2003; 10 (Suppl. 1): S1–S78.
16. Dluhy R.G., McMahon G.T. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2630–2633.
17. El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Diabetes, hypertension, and cardiovascular derangements: pathophysiology and management. Curr Hypertens Rep. 2004; 6: 215–23.
18. Eliasson B., Cederholm J., Nilsson P. et al. The gap between guidelines and reality: type 2 diabetes in a National Diabetes Register 1996-2003. Diabet Med. 2005; 22: 1420–1426
19. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions. J Hypertens Suppl. 1997; 15: S55–62.
20. Eshaghian S., Horwich T.B., Fonarow G.C. An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advanced systolic heart failure. Am Heart J. 2006; 151(1): 91.
21. European Diabetes Policy Group 1999. A desktop guide to Type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 716–730.
22. Feldman B.S., Vassy J. Wilson L, Yeh H.C., Marinopoulos S., Wiley C., Selvin E., Wilson R., Bass E.B., Brancati F.L. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann. Intern. Med. 2007; 147(6): 386–399.
23. Füchtenbusch M., Standl E., Otter W., Hummel M. Diabetes mellitus and heart failure. M.M.W. Fortschr. Med. 2007; 149(37): 41–44.
24. Gerstein H.C., Mann J.F., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001; 286: 421–6.
25. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P., Goff D.C. Jr., Bigger J.T., Buse J.B., Cushman W.C., Genuth S., Ismail-Beigi F., Grimm R.H. Jr., Probstfield J.L., Simons-Morton D.G., Friedewald W.T. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358(24): 2545–2559
26. Gross J.L., de Azevedo M.J., Silveiro S.P. et al. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment. Diabetes Care. 2005; 28: 164–76.
27. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet. 1998; 351: 1755–62.
28. Hennis A., Wu S.Y., Nemesure B. et al. Hypertension, diabetes, and longitudinal changes in intraocular pressure. Ophthalmology. 2003; 110: 908–14.
29. Iribarren C., Karter A.J., Go A.S., Ferrara A., Liu J.Y., Sidney S., Selby J.V. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation 2001; 103: 2668–2673.
30. Krumholz H.M., Lee T.H. Redefining quality-Implications of recent clinical trials. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2537–2539. Abstract
31. Leske M.C., Wu S.Y., Hennis A. et al. Incidence of diabetic retinopathy in the Barbados Eye Studies. Ophthalmology. 2003; 110: 941–7.
32. Lim H.S., Lip G.Y. Diabetes, the renin-angiotensin system and heart disease. Curr. Vasc. Pharmacol. 2003; 1: 225–38.
33. Maru S., Koch G.G., Stender M., Clark D., Gibowski L., Petri H. et al. Antidiabetic drugs and heart failure risk in patients with type 2 diabetes in the UK primary care setting. Diabetes Care 2005; 28: 20–26.
34. Masoudi F.A., Inzucchi S.E. Diabetes mellitus and heart failure: epidemiology, mechanisms, and pharmacotherapy. Am J Cardiol 2007; 99(4A): 113B–32B.
35. Molitch M.E., DeFronzo R.A., Franz M.J. et al. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(Suppl. 1): S79–83.
36. National Heart, Lung, and Blood Institute. Framingham Study data. http://www.framinghamheartstudy.org/. Accessed November 10, 2008.
37. National Kidney Foundation: KDOQI (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for diabetes and chronic kidney disease. Am J Kid Dis 2007; 49: S1–S179.
38. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N. Engl. J. Med. 2007; 356: 2457–2471.
39. Odoni G., Ritz E. Diabetic nephropathy—what have we learned in the last three decades? J Nephrol. 1999; 12 (Suppl. 2): S120–4.
40. Ohkubo Y., Kishikawa H., Araki E. et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract. 1995; 28: 103–117.
41. Padwal R., Majumdar S.R., Johnson J.A., Varney J., McAlister F.A. A systematic review of drug therapy to delay or prevent type 2 diabetes. Diabetes Care 2005;28: 736–44.
42. Patel A., MacMahon S., Chalmers J., Neal B., Billot L., Woodward M., Marre M., Cooper M., Glasziou P., Grobbee D., Hamet P., Harrap S., Heller S., Liu L., Mancia G., Mogensen C.E., Pan C., Poulter N., Rodgers A., Williams B., Bompoint S., de Galan B.E., Joshi R., Travert F.; ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2008; 358(24): 2560–2572.
43. Sjöholm A. Editorial foreword to MCE Special Issue on "Endocrine Aspects of Type II Diabetes Mellitus". Mol Cell Endocrinol. 2009; 297(1-2): 1–3.
44. Sowers J.R. Recommendations for special populations: diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Hypertens. 2003; 16: 41S–5S.
45. U.S. Renal Data System. USRDS 2005 annual data report: atlas of end-stage renal disease in the United States. www.usrds.org/atlas.htm (accessed 2006 Mar 20).
46. UK Prospective Diabetes Study Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–865.
47. UK Prospective Diabetes Study Group: Intensive blood glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–853.
48. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ. 1998; 317: 703–713.
49. Valmadrid C.T., Klein R., Moss S.E. et al. The risk of cardiovascular disease mortality associated with microalbuminuria and gross proteinuria in persons with older-onset diabetes mellitus. Arch. Intern. Med. 2000; 160: 1093–100.
50. Winer N., Sowers J.R. Epidemiology of diabetes. J. Clin. Pharmacol. 2004; 44: 397–405.