Широкое использование β-адреноблокаторов при ИБС обусловлено выра­женными антиишемическими свойствами препаратов этой группы, что связано с их способностью уменьшать адренергические влияния на сердце и тем самым снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и систолическое артериальное давление (САД). Эти эффекты β-адреноблокаторов способствуют снижению потребления кислорода миокардом и устраняют дисбаланс между его потребностью и доставкой. Кроме того, бета-адреноблокаторы улуч­шают кровоснабжение ишемизированных участков миокарда за счет удлинения диастолы и увеличения времени перфузии  миокарда, а также увеличения сопротивления коронарных артерий в области неишемизированных участков.

Известно, что β-АБ оказывают влияние не только на симпатоадреналовую систему. Они способны угнетать высвобождение ренина, образование ангиотензина ІІ и альдостерона через блокирование β1-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек, оказывая тем самым влияние и на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Препараты этой группы оказывают антиаритмический, а также другие благоприятные эффекты относительно сердечно-сосудистой системы, в том числе вызывают обратное ремоделирование левого желудочка сердца. Эти качества делают β-АБ полезными при лечении больных с артериальной гипертензией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Тактика ведения больных с использованием β-АБ, а также показания и противопоказания к назначению препаратов этой группы существенно изменялись даже в течение последних 10 лет. Это касается назначения β-АБ больным с хроническими формами ИБС и острым коронарным синдромом, АГ и ХСН.

Роль β-АБ в лечении больных с инфарктом миокарда. Эффективность и безопасность назначения β-АБ при остром коронарном синдроме доказана в крупных контролируемых исследованиях. В плацебо-контролируемом исследовании ВНАТ (Beta-blocker Heart Attack Trial) [2] назначение пропранолола способствовало снижению риска смерти больных с инфарктом миокарда (ИМ) на 25%, в исследовании ISIS-1 (First international study of infarct survival) — снижению внутрибольничной смертности от сердечно-сосудистых причин на 13–15% [19]. В норвежском исследовании 25-месячное лечение тимололом больных, перенесших ИМ, приводило к снижению смертности на 26% [2]. В исследовании CAPRICORN (Carvedilol Post Infarct Survival Cjntrol in Left Ventricular Dysfunction — контролируемое исследование влияния карведилола на выживаемость при левожелудочковой дисфункции после ИМ) была показана способность карведилола улучшать выживаемость больных с дисфункцией левого желудочка сердца вследствие ИМ [10].

В исследованиях A. Hjalmarson et al. [18] и MIAMI (Metoprolol in acute myocardial infarction) [24] назначение метопролола в острый период ИМ с последующим его пероральным приемом в течение 90 дней обеспечивало снижение смертности на 26%. Снижение частоты реинфарктов на 18% и случаев развития фибрилляции желудочков на 17% при лечении метопрололом показано в исследовании COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial), однако в нем еще раз была подтверждена необходимость назначения β-АБ только пациентам со стабильной гемодинамикой в связи с повышенным риском развития кардиогенного шока [7].

Высокая эффективность β-АБ была подтверждена в крупном метаанализе N. Freemantle et al. [20], включившем 82 рандомизированных исследования. Его результаты подтвердили, что продолжительное применение β-АБ после ИМ достоверно снижает заболеваемость и смертность. Улучшение прогноза было отмечено даже у больных, которые получали терапию с включением препаратов, обладающих доказанным влиянием на прогноз (фибринолитиков, ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) [5].

Исследование S. yusuf et al. [29] показало, что β-АБ без внутренней симпатомиметической активности в зависимости от степени урежения ритма сердца снижали смертность на 30%, в то время как β-АБ, обладающие внутренней симпатомиметической активностью, только на 10% [20, 29].

Таким образом, сегодня доказанной эффективностью в лечении больных с ИМ обладают как кардиоселективные, так и кардионеселективные β-АБ: атенолол, карведилол, метопролол, пропранолол и тимолол. Большинство β-АБ, относительно которых доказана эффективность у больных ИМ, являются липофильными [1], что связывают с их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и непосредственно влиять на блуждающий нерв, что может играть важную роль в предотвращении фибрилляции желудочков сердца и внезапной смерти у больных группы высокого риска [17].

При отсутствии противопоказаний β-АБ рекомендованы всем больным в острый период ИМ в целях профилактики реинфаркта, внезапной смерти и улучшения выживаемости [26, 27]. Важным условием эффективности β-АБ является использование их в дозах, оказывающих явный эффект β1-блокады, критерием которой называют достижение ЧСС 56–60 в 1 мин в покое. Такая рекомендация обусловлена тем, что нарастание риска смерти при ИМ ассоциировано с ЧСС, в то время как уменьшение величины этого показателя сопровождается улучшением прогноза [4, 21]. Рассматривать как цель назначения β-АБ, а не повод к снижению их дозы рекомендовано ЧСС 56–60 в 1 мин [1].

Возможными механизмами, связанными с пользой применения β-АБ у больных, перенесших ИМ, являются [8]:

• Уменьшение потребности миокарда в кислороде вследствие снижения ЧСС и САД.
• Увеличение периода диастолического наполнения коронарных сосудов.
• Снижение уровня свободных жирных кислот, обладающих аритмогенным действием.
• Перераспределение кровотока в уязвимые субэндокардиальные зоны.
• Снижение адгезивности тромбоцитов.
• Увеличение порога фибрилляции желудочков.
• Снижение риска разрыва миокарда.
• Снижение риска повторного развития ИМ.

В лечении больных с хроническими формами ИБС β-АБ имеют доказательную базу при наличии ИМ в анамнезе. Однако, несмотря на многочисленные данные относительно клинической эффективности β-АБ у больных со стабильной стенокардией без ИМ в анамнезе [25, 28], их влияние на прогноз не является абсолютно доказанным в связи с отсутствием контролируемых исследований с «твердыми» конечными точками. Тем не менее в рекомендациях Европейского общества кардиологов 2006 г. β-АБ рассматривают в качестве препаратов первого выбора у больных со стабильной стенокардией независимо от наличия или отсутствия сопутствующих АГ, ИМ в анамнезе и ХСН [11, 14]. Согласно этим рекомендациям при лечении больных со стабильной стенокардией предпочтительнее селективные β-АБ из-за меньшего количества побочных эффектов. Доказанной антиангинальной эффективностью обладают метопролол, атенололол и бизопролол.

Из реальной клинической практики известно, что β-АБ часто не назначают или назначают в неадекватно низких дозах пациентам пожилого возраста, больным с сахарным диабетом (СД) и метаболическим синдромом, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Это связано с повышенным риском развития у них нежелательных последствий блокады β-адренергических рецепторов.

Однако результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что у больных с СД применение β-АБ более эффективно предупреждает развитие повторного ИМ и внезапной смерти, чем у больных без СД [22, 23]. В исследованиях J. Kjeksus et al. [22], D.E. Forman et al. [13, 15] показано, что у пациентов пожилого и старческого возраста, перенесших ИМ, долгосрочное влияние β-АБ на прогноз выражено в такой же степени, как и у пациентов молодого и среднего возраста. У лиц старше 65 лет, перенесших ИМ и страдающих СД, назначение β-АБ дает возможность снизить смертность в течение года на 40% [5].

В настоящее время получены данные, свидетельствующие о возможности применения β-АБ у пациентов с относительными противопоказаниями к их назначению. При этом исследователи считают, что у больных с высоким риском побочных эффектов и даже при наличии относительных противопоказаний к назначению β-АБ польза от назначения превосходит возможный вред лекарственного воздействия. Об этом свидетельствуют результаты исследования ССР (Cooperative Cardiovascular Project), в котором показано, что у больных пожилого возраста, пациентов с СД, ХОБЛ и ХСН снижение риска смерти и повторного ИМ значительно превышает возможный риск развития побочных эффектов долговременной терапии β-АБ [16]. Аналогичные результаты были получены в исследовании J. Chen et al. [6], в котором было показано, что назначение β-АБ больным с ИМ при наличии относительных противопоказаний (ХОБЛ и даже бронхиальной астмы, не требующих назначения адреномиметиков) сопровождается таким же снижением смертности, как и у пациентов без заболеваний легких.

Еще одной проблемой при назначении β-АБ является их способность вызывать (усугублять) метаболические нарушения. Влияние на углеводный и липидный обмены, чувствительность тканей к инсулину обусловлены блокадой β2-адренорецепторов. В последнее время интерес исследователей вызывают также β3-адренорецепторы (рисунок), представленные в жировой ткани и скелетных мышцах [3]. Блокада β3-адренорецепторов, также как и блокада β2-адренорецепторов, может способствовать развитию метаболических нарушений и увеличению массы тела [8]. В связи с этим нарушения метаболизма следует ожидать при приеме неселективных β-АБ (пропранолола, тимолола) или β-АБ с низкой β1-селективностью (атенолола и метопролола). Препараты, обладающие высокой кардиоселективностью (бизопролол), в рекомендованных дозах не вызывают метаболические нарушения [9, 12].

Таким образом, β-АБ в настоящее время широко используют в лечении различных вариантов ИБС, ХСН, АГ и нарушений сердечного ритма. Их популярность обусловлена доказанной эффективностью для вторичной профилактики ХСН у больных, перенесших ИМ, в связи с антиангинальным эффектом, выраженными антиаритмическими свойствами и способностью улучшать долгосрочный прогноз.

Необходимо учитывать, что β-АБ существенно различаются по ряду фармакологических параметров: селективности действия относительно β1-адренорецепторов, периоду полувыведения, наличию собственной симпатомиметической активности, липофильности, а также наличию или отсутствию дополнительных свойств (способность вызывать вазодилатацию, оказывать антиаритмическое действие).

Стабильность антиангинального эффекта β-АБ определяется в первую очередь равномерностью нейрогормональной блокады [1]. В связи с этим для лечения больных с приступами стенокардии предпочтение следует отдавать препаратам с длительным периодом полувыведения.

Доказанной эффективностью и безопасностью при лечении больных стабильной стенокардией обладают атенолол, бизопролол и метопролол. При выборе препарата для лечения больного со стабильной стенокардией целесообразно учитывать наличие:

• липофильности, которая обеспечивает дополнительное снижение риска фибрилляции желудочков и внезапной смерти;
• внутренней симпатомиметической активности, которая может оказать неблагоприятное влияние на прогноз;
• продолжительного периода полувыведения, так как такие препараты обеспечивают большую стабильность нейрогормональной блокады и более стабильный антиангинальный эффект;
• кардиоселективности, обеспечивающей меньшее количество нежелательных эффектов терапии и метаболическую нейтральность в рекомендованных дозах.

Оптимальным набором фармакологических свойств обладает липофильный высокоселективный β-АБ бизопролол (таблица), клиническая эффективность которого в лечении больных со стабильной стенокардией доказана в исследовании TIBBS (Total Ishemic Burden Bisoprolol Study) [28].

Литература

1. Перепеч Н.Б. Бета-адреноблокаторы в терапии ИБС//Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2006. – № 2. – С. 70–72.
2. A randomized trial of propranolol in patients with acute myocardial infarction//JAMA. – 1982. – № 12. – P. 1707–1714 (1)
3. Arch J.R., Beta-3 receptor agonists: potential, pitfalls. And progress//Eur. J.Pharmacol. – 2000. – № 440. – P. 99–107.
4. Avanzini F., Zuanetti G., Latinini R. Et al. Use of beta-blocking agents in secondary prevention after myocardial infarction: a case for evidence-based medicine. GISSI experience, 1984–1993//Eur. Heart J. – 1997. – № 19. – P. 1447–1456 (8).
5. Chen J., Marciniac T.A., Radford M.J. et al. Beta-blocker therapy for secondary prevention of myocardial infarction in elderly diabetic patients//JACC. – 1999. – № 5. – P. 1388–1394 (18).
6. Chen J., Radford M.J., Wang Y. et al. effectiveness of beta-blocker therapy after acute myocardial infarction in elderly patients with chronic obstructive pulmonary disease or asthma//JACC. – 2001. – № 7. – P. 1950–1956 (19).
7. COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in myocardial infarction Trial)/ Early intravenous other oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction; randomized placebo-controlled trial//Lancet. – 2005. – № 366. – P. 1622–1633.
8. Cruiskhank J.M., Prichard B.N.C., Beta-blockers in clinical practice. 2nd edit. Edinburg: Churchill Livingstone. – 1994. – P. 559–590.
9. Domingues L.J., Barbagello M., Jacobs D.M. et al. Bisoprolol and captopril effects in insulin receptor tyrosine kinase activity in essential hypertension//Am. J. Hypertens. – 1997. – № 10. – P. 1349–1355.
10. Effect of carvedilol on outcomeafter myocardial infaection in patients with left ventricular dysfunction. The CAPRICORN randomized trial//Lancet. – 2001. – № 357. – P. 1385–1390.
11. Ellerbeck E.F., Jencks S.F., Randorf M.F. et al. Quality of care for Medicate patients with acute myocardial infarction: A for-state pilot study from the cooperative cardiovascular project//JAMA. – 1995. – № 19. – P. 1509–1514 (9).
12. Fogary R., Zoppi A. The clinical benefits of beta-1 selectivity//Rev. Contemp. Pharmacother.//1997. – № 8. – P. 45–55.
13. Forman D.E.,Gutierrez Bernal J.L., Wie J.L. Management of acute myocardial infarction in the very elderly//Am. J. Med. – 1992. – № 3. – P. 314–326 (16).
14. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. Et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology//Eur. Heart J. – 2006. – № 11. – P. 1341–1381.
15. Freemantle N., Cleland J., Young P et al. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analasys//B. M. J. – 1999. – № 318. – P. 1730–1737.
16. Gottlieb S.S., McCarter R.J., Vogel R.A. Effect of beta-blockade on mortality in high-risk and low-risk patients after myocardial infarction//N. Engl. J. Med. – 1998. – № 8. – P. 489–497 (11).
17. Hjalmarson A. Cardioprotection with beta-adrenoreceptor blockers. Does lipophilicity matter//Basic Res.Cаrdiol. – 2000. – № 95. – P. 141–145 (6).
18. Hjalmarson A., Elmfeldt D., Herlitz J et al/Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction: a double-blind randomized trial//Lancet. – 1081. – № 2. – P. 823–827 (2).
19. ISIS-1 (First international study of infarct survival) Collaborative Group. Randomized trial of intravenous atenolol among 16,027 cases of suspected myocardial infarction// Lancet. – 1986. – № 2. – P. 57–58.
20. Kjekshus J.K. Comments - beta-blockers: heart rate reduction a mechanism of benefit//Eur. Heart J. – 1985. – № 6. – P. 29–30.
21. Kjekshus J.K. Importance of heart rate in determining beta-blocker efficacy acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials//Am. J. Cardiol. – 1986. – № 12. – P. 43F–49F (7).
22. Kjeksus J., Gilpin E., Calli G et al. Diabetic patients and beta-blockers after acute myocardial infarction//Eur Heart J. – 1990. – № 1. – P. 43–50. (15)
23. Malmberg K., Herlitz J., Hjalmarson A. Et al. Effects of metoprolol on mortality and late infarction in diabetics with suspected acute myocardial infarction. Retrospective data from two large studies//Eur. Heart J. – 1989. – № 5. – P. 423–428 (14).
24. MIAMI Trial Research Groop. Metoprolol in acute myocardial infarction. A randomized placebo-controlled international trial//Eur. Heart J. – 1985. – № 6. –P. 199–226.
25. Pepine C.J., Cohn P.F., Deedwania P.C., et al. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The atenolol silent ischemia study (ASIST)//Circulation. – 1994. – N 2. – P. 762–768 (20).
26. Soumeral S.B., McLaughlin T.J., Spiegelman D. et al. Adverse outcomes of under use of beta-blockers in elderly survivors of acute myocardial infarction//JAMA. – 1997. – N 2. – P. 115–121 (17).
27. Von Armin T. Prognostic significance of transient ischemic episodes: response to treatment shows improved prognosis//JACC. – 1996. – N 28. – P. 20–24.
28. Von Armin T., Medical treatment to reduce total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS) a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators//JACC. – 1995. – № 1. – P. 231–238 (21).
29. Yusuf S., Peto R., Lewis J at al. Beta-blockade during and after myocardial infarction: an overview of the randomized trials? Prog. Cardiovasc. Dis. – 1985. – № 5. – P. 335–371.