В начале 80-х годов ХХ века ВОЗ сформулировала основные требования к современным ЛС [3] — эффективность, безопас­ность, доступность и приемлемость для пациента. Эффективность и безопасность ЛС имеет первоочередное значение при их выборе для лечения соответствующих забо­леваний. При этом существует правило — в первую очередь назначают препарат с наименьшим количеством побочных реакций (ПР) [7]. Основой практической реализации изложенного выше явля­ется соблюдение оценки соотношения польза/риск, которое  является главным критерием при проведении рациональной фармакотерапии согласно принципам доказательной медицины.

   Под понятием «польза/риск» понимают пользу от примене­ния ЛС, которая может определяться степенью снижения тяже­сти заболевания [1].

Пользу от применения ЛС определяют параметрами:

1. Степень излечения (выздоровления), улучшение общего состояния пациента и уменьшение выраженности симптомов заболевания, по поводу которого применяли ЛС.

2. Интенсивность ответной реакции организма на введение ЛС.

3. Продолжительность действия ЛС.

Группы риска больных, связанные с развитием ПР ЛС, согласно международным подходам (ВОЗ, Директивы ЕС) составляют [3]:

• дети раннего возраста (особенно недоношенные и новорожденные), лица пожилого и старческого возраста (паспортный возраст не всегда соответствует биологическому), беременные;
• пациенты с поражением органов, осуществляющих биотрансформацию и экскрецию ЛС или их активных метаболитов;
• пациенты с отягощенным анамнезом (аллергологическим либо др.);
• пациенты, получающие продолжительный курс фармакотерапии;
• пациенты, которым назначены одновременно более четырех ЛС (при этом фармакодинамические и фармакокинетические процессы становятся непредвиденными);
• пациенты, получающие ЛС, вызывающие сходные ПР.

ПР ЛС подразделяют на:

• серьезные (составляют угрозу жизни пациента; приводят к снижению работоспособности; требуют удлинения срока госпитализации; вызывают развитие опухолей, врожденные аномалии; приводят к смерти);
• несерьезные (любая из ПР, которая не относится к «серьезной»);
• ожидаемые (ПР, характер или тяжесть которых согласовывается с имеющейся информацией о ЛС ( например, с инструкцией/листом-вкладышем для медицинского применения ЛС);
• неожиданные (ПР, характер или тяжесть проявлений которых не согласовывается с имеющейся информацией о ЛС, например с инструкцией/листом-вкладышем для медицинского применения ЛС).

Степени тяжести ПР ЛС

– Легкая (зуд, крапивница) — симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных ЛС.

– Средняя (крапивница, отек Квинке, экзематозный дерматит, многоморфная эритема, повышение температуры тела до 39 °С, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит) — симптомы исчезают через 4–5 дней, но требуют назначения антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов в средних дозах 20–40 мг.

– Тяжелая (анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла, присоединение поражения внутренних органов, например миокардита с нарушением сердечного ритма, нефротический синдром) — все симптомы исчезают через 7–10 дней после назначения антигистаминных препаратов, глюкокортикоидов, адреномиметических и других ЛС.

Классификация ПР ЛС

Современному уровню знаний в большей степени соответствует классификация O.L. Wade, L. Beely (1976), а также M.D. Rawlings, J.M. Thomson (1977) в модификации R.J. Royer (1997), принятая ВОЗ и используемая в работе национальных и региональных центров по изучению ПР ЛС разных стран, в том числе и в Украине [3].

Классификация ПР ЛС (по M.D. Rawlings, J.M. Thomson)

• Тип А (зависят от дозы).
• Тип В (не зависят от дозы).
• Тип С (развиваются при длительном применении, синдром отмены).
• Тип D (отстроченные эффекты, тератогенность).

В настоящее время приведенная классификация является наиболее удобным вариантом, объединяющим многие различные по своей природе группы ПР, осложнения фармакотерапии, целый блок проблем лекарственной токсикологии, «лекарственную болезнь» и др. Она оптимальна для анализа ситуаций, связанных с различными характеристиками и проявлениями ПР ЛС, особенно в государствах, где система контроля за безопасностью ЛС создана недавно (в том числе в Украине).

ПР, зависящие от дозы (тип А)

Указанные ПР обусловлены фармакологическими свойствами и токсичностью самого ЛС или его метаболитов, предсказуемы на основании знаний их фармакологических свойств; возникают часто, для них характерна невысокая летальность. На долю реакций данного типа приходится около 75% от всех ПР.

Они могут возникнуть при использовании ЛС в обычных рекомендуемых дозах, будучи обусловленными следующими причинами:

• избыточный терапевтический эффект (например, лечение инсулином либо пероральными гипогликемическими ЛС может вызвать развитие гипогликемии);
• фармакологические — зависят от фармакологических свойств ЛС (например, β-адреноблокаторы, даже селективные, могут одновременно с гипотензивным эффектом вызывать бронхоспазм. М-холиноблокаторы, устраняя спазм гладкомышечной ткани при печеночной или кишечной колике, могут повышать внутриглазное давление. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — гастропатии, вызываемые нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• токсические — характерны для ЛС с низкой широтой терапевтического действия (например, сердечные гликозиды, цитостатики, антибиотики аминогликозидного ряда);
• вторичные — обусловлены последствиями действия ЛС (например, антибиотики могут угнетать нормальную микрофлору кишечника; глюкокортикоиды — способствуют развитию вторичной инфекции; НПВП — оказывают ульцерогенное действие).

ПР, не зависящие от дозы (тип В)

Чаще всего это реакции иммуноаллергической природы (например, анафилактический шок, синдром Стивенса – Джонсона), а также некоторые генетически детерминированные; возникают редко, с дозой ЛС не связаны, часто серьезные, их трудно предвидеть (непредсказуемые, неожиданные), характеризуются высокой летальностью; составляют около 25% от числа всех зарегистрированных ПР. Встречаются при всех путях введения ЛС, в некоторых случаях развиваются в ответ на очень низкие дозы.

ПР типа В различают:

• иммуноаллергического генеза (крапивница, ангионевротический отек, отек Квинке, анафилактический шок, синдром Стивенса – Джонсона);
• генетически детерминированные (например, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы на фоне приема таких препаратов, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота (АСК), может способствовать гемолизу эритроцитов. Дефицит метгемоглобинредуктазы на фоне приема таких препаратов, как прокаин, сульфаниламиды, примахин, может привести к развитию метгемоглобинемии).

ПР вследствие длительной терапии (тип С)

Такие ПР возникают, как правило, после длительной терапии (как следствие продолжительного лечения и высокой дозы ЛС, а также как следствие одного из этих факторов); нередко расцениваются как серьезные и зачастую необратимы к моменту их выявления; трудные для изучения и выявления, так как не всегда четко определяется временной интервал между началом лечения и развитием ПР (синдром отмены, лекарственная зависимость, кумулятивные эффекты и эффекты подавления выработки гормонов, толерантность); появляются в результате ослабления адаптивных изменений организма, которые возникают в условиях длительного воздействия ЛС.

ПР типа С проявляются в виде:

• толерантности (нитраты, центральные α-адреномиметики);
• синдрома отмены (глюкокортикоиды, β-адреноблокаторы);
• лекарственной зависимости (некоторые психотропные ЛС, наркотические анальгетики);
• кумулятивного эффекта (сердечные гликозиды, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО);
• эффекта подавления выработки гормонов (глюкокортикоиды).

ПР с отстроченным эффектом (тип D)

К данным ПР относят канцерогенные, мутагенные, тератогенные эффекты, дефекты репродуктивной системы и прочие, которые могут возникать спустя месяцы или годы после лечения.

Источниками информации о ПР являются спонтанные сообщения врачей, провизоров и других медицинских работников, которые поступают в соответствующие национальные (в Украине — отдел фармакологического надзора Государственного фармакологического центра (ГФЦ) МЗ Украины) или международные организации (Центр международного мониторинга ПР ЛС ВОЗ, г. Упсалла, Швеция). Метод спонтанных сообщений является основным в работе национальных служб контроля во всех странах мира. Оценка и анализ получаемой информации показывают наличие причинно-следственной связи между введением ЛС и ПР.

Для установления причинно-следственной связи между введением ЛС и их ПР врачу могут помочь перечисленные ниже положения:

1. Если между назначением ЛС и возникновением ПР существует временная зависимость, то это указывает на существующую взаимосвязь.

2. Проявление ПР иногда зависит от дозы ЛС. В случае, если ее снижение ведет к исчезновению ПР, то таковая признается дозозависимой и, разумеется, связанной с назначением ЛС.

3. На связь между ПР и назначением ЛС может указывать исчезновение ПР или уменьшение ее проявлений при отмене ЛС, а также возникновение аналогичной или более выраженной ПР при повторном назначении ЛС.

4. Подтверждением взаимосвязи между ПР и применением ЛС могут быть данные наблюдений других врачей о подобных реакциях при назначении одного и того же ЛС.

5. Отдельные фармакологические группы ЛС могут вызывать так называемые специфические фармакологические ПР, обусловленные механизмом их действия, что также указывает на наличие взаимосвязи.

6. При лечении основных заболеваний у пациентов из групп риска (дети, лица пожилого и старческого возраста, пациенты с сопутствующей патологией, беременные, кормящие) применение ЛС может вызвать развитие характерных ПР.

Причинно-следственная связь при развитии ПР ЛС

Установить причинно-следственную связь можно различными методами. Одним из них является качественный, который предложил Центр международного мониторинга ПР ЛС ВОЗ (г. Упсалла). Согласно данному методу причинно-следственная связь может быть классифицирована как: определенная (достоверная), вероятная, возможная, сомнительная, условная и не подлежащая классификации (табл. 1).

Как известно из международной практики, большинство ПР ЛС связаны с медицинскими ошибками, к которым относят [2]:

• неправильное установление диагноза, что привело к неправильному выбору препарата для лечения;

• невыполнение предписанного диагностического обследования;

• неправильную интерпретацию результатов обследования;

• непринятие мер после получения результатов, которые имеют отклонения от нормы;

• использование неисправного медицинского оборудования;

• осложнения при переливании крови;

• невыполнение других медицинских предписаний.

По данным эпидемиологических исследований, наиболее частой врачебной ошибкой является неправильный выбор ЛС либо его неправильное назначение. В 56% случаев такие ошибки связаны с назначением дозы ЛС без учета индивидуальных особенностей пациента, 34% — с неадекватной продолжительностью терапии, 10% — с ошибками среднего медицинского персонала и фармацевтических работников больничной аптеки. При этом ошибки, связанные с неправильным назначением дозы ЛС, являются потенциально предотвратимыми при условии своевременного использования терапевтического лекарственного мониторинга и принципов фармакокинетической оптимизации терапии.

Установлено, что наиболее частыми причинами возникновения ПР при назначении ЛС являются следующие врачебные ошибки: игнорирование данных анамнеза, положений, изложенных в инструкции для медицинского применения ЛС; недостаточная информированность относительно торговых названий генерических препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество; недостаточные знания механизмов возникновения лекарственной аллергии, в частности перекрестной; недостаточные знания клинико-фармакологической характеристики ЛС; недостаточные знания механизмов и особенностей клинических проявлений последствий взаимодействия ЛС при их одновременном введении.

Несмотря на то, что процент медицинских ошибок в структуре ПР на 01.12.2005 не превышает 0,3%, обращают на себя внимание ошибки, связанные с назначением ЛС — 78,9%. Последнее обусловлено в первую очередь отсутствием внимания к анамнезу больных, и только 21,1% случаев ПР являются следствием неосведомленности пациентов. Произведенный анализ свидетельствует о существовании пробелов в подготовке специалистов различного профиля, особенно по клинической фармакологии, что обусловливает необходимость совершенствования и реализации соответствующих образовательных программ при пред- и последипломной подготовке врачей.

Применение точных биохимических лабораторных маркеров безопасности ЛС повысило достоверность доклинических и клинических исследований. Сейчас появился целый ряд новых разработок, которые дают возможность решить вопрос безопасности применения лекарств у больных различного профиля, в том числе и с поражениями костно-суставного аппарата. Кроме того, в настоящее время составной частью рандомизированных клинических исследований является фармакоэкономическая приемлемость новых ЛС и фармакотерапевтических технологий.

В последние годы для лечения многих ревматических и других заболеваний с преимущественным поражением опорно-двигательного аппарата используют большое количество ЛС, эффективных с позиции доказательной медицины, в том числе и НПВП, для которых подтвержден высокий уровень доказательности, то есть высокий уровень достоверности данных, полученных в ходе крупных рандомизированных клинических исследований.

Вместе с тем необходимо помнить о том, что истинная, как указывал И.П. Павлов, «физиономия» ЛС, в том числе и характер вызываемых ПР, по мнению ВОЗ [3], выявляется к концу второго десятилетия после их активного выведения на рынок и медицинского применения. Последнее требует тщательного контроля за безопасностью проводимой фармакотерапии в этот период.

ПР при медицинском применении НПВП

Нежелательные ПР являются, к сожалению, постоянными спутниками фармакотерапии, отличаясь тяжестью клинических признаков, последствиями и частотой развития, затратами на их лечение и профилактику. В последние годы частота проявлений ПР и их количество возрастают во всем мире, в том числе и в Украине (рис.1).

В настоящее время база данных случаев серьезных и несерьезных ожидаемых ПР ЛС ГФЦ МЗ Украины содержит около 25 тыс. сообщений. С 1996 по 2008 г. в Украине было зарегистрировано более 60 случаев смерти вследствие развития ПР ЛС. Только в 2007 г. отмечено 11 случаев, а за первое полугодие 2008 г. — 8. Среди препаратов, которые чаще всего вызывали эти последствия, доминировали местные анестетики, инфузионные растворы, НПВП.

Известно, что НПВП являются достаточно токсичными препаратами, которые вызывают развитие ПР, в том числе серьезных. Например, аминофеназон и метамизол натрий во многих странах мира исключены из медицинского применения или их использование резко ограничено ввиду потенциальной канцерогенности: в ЖКТ данные препараты соединяются с нитрозаминами, в результате чего образуются вещества, обладающие канцерогенными свойствами. Клиническое применение метамизола натрия, кроме того, должно быть резко ограничено или осуществляться под строгим клинико-лабораторным наблюдением из-за высокого риска развития фатальной апластической анемии (или агранулоцитоза), мгновенной смерти, не связанной с аллергическими реакциями, необратимой «анальгиновой» нефропатии.

В 2007 г. в Украине были отмечены случаи смерти при медицинском применении различных представителей ЛС: парацетамола (включая комбинированные препараты) — 2, АСК — 1, мелоксикама — 1, диклофенака — 1, нимесулида — 1, то есть 29,4% от общего количества летальных исходов.

К НПВП, относительно которых в Украине были приняты жесткие регуляторные меры ГФЦ МЗ Украины из-за серьезных ПР, относят фенацетин (1996 г. — запрещено медицинское применение), фенилбутазон (2001 г. — ограниченное медицинское применение), метамизол натрий (2005 г. — запрещено пероральное, ограничено парантеральное медицинское применение), нимесулид (2007–2008 гг. — запрещено применение у детей в возрасте до 12 лет в качестве анальгетика/антипиретика, медицинское применение ограничено несколькими показаниями, внесены соответствующие изменения в инструкцию).

В клинической практике ПР НПВП наблюдаются довольно часто, поскольку их широко применяют при различных патологических состояниях, причем способствует этому бесконтрольный прием в качестве жаропонижающих и анальгетических средств (простудные заболевания, головная, зубная боль и др.).

По итогам анализа ПР, вызываемых различными фармакологическими группами ЛС, зарегистрированных в Украине в 2007 г., НПВП занимают 2-ю позицию (табл. 2.).

Представители НПВП (15%) вошли в группу топ-20 препаратов, наиболее часто вызывавших ПР по итогам 2007 г. (2-я позиция — диклофенак, 14-я — нимесулид, 20-я — парацетамол и комбинированые препараты (рис. 2.).

Подобная особенность характерна для отдельных регионов Украины. На основании анализа данных (табл. 3.) о ПР НПВП, зарегистрированных в течение 2000–2007 гг. в некоторых западных областях Украины (Львовская, Ивано-Франковская и Тернопольская), было установлено [4], что нежелательные ПР при медицинском применении НПВП составляли в данном регионе 12,7% от общего количества встречавшихся в Украине осложнений фармакотерапии.

Группа производных уксусной кислоты доминирует среди групп НПВП по количеству зарегистрированных ПР. В первую очередь это связано с активным применением препаратов диклофенака в условиях реальной клинической практики. Также наблюдаются изменения соотношения случаев ПР в различных группах НПВП в течение проанализированных 4 лет. В частности, отмечено увеличение количества ПР при назначении мелоксикама, диклофенака (комбинированные препараты), нимесулида, кеторолака и уменьшение количества случаев ПР, связанных с применением индометацина и рофекоксиба.

Большинство зарегистрированных ПР относились к несерьезным ожидаемым осложнениям фармакотерапии. Общие и местные по признакам аллергические реакции, гастроэнтерологические осложнения являются основными системными ПР НПВП в указанных регионах, что в целом отражает ситуацию, характерную для Украины, однако имеет и региональные особенности, зависящие от популяционных показателей состояния здоровья населения.

Необходимо подчеркнуть, что практически во всех регионах Украины НПВП по частоте регистрации ПР занимали ведущие позиции (табл. 4).

Ситуации риска при медицинском применении НПВП

В настоящее время расширены и углублены представления о глобальных факторах риска развития неблагоприятных ПР ЛС [3].

1. Социальные факторы:

1.1. Сокращение сроков и программ исследований фармакологической активности и испытаний безопасности ЛС.

1.2. Одновременное выведение на рынок ЛС и их активный маркетинг во многих странах мира.

1.3. Реклама ЛС, самолечение безрецептурными ЛС.

1.4. Полипрагмазия.

1.5. Отсутствие достоверной информации о ПР и надлежащего информационного обмена.

1.6. Широкое применение биологически активных добавок и генерических препаратов.

1.7. Ошибки врачей и медицинского персонала.

1.8. Возрастающее использование фармакотерапии как метода лечения.

2. Особенности исходного состояния организма (физиологическое и патологическое):

2.1 Генетические особенности (полиморфизм ацетилтрансферазы бутирилхолинестеразы).

2.2. Возраст.

2.3. Пол.

2.4. Масса тела.

2.5. Беременность.

2.6. Заболевания (в том числе перенесенные и хронические патологические состояния):

• болезни печени;

• застойная сердечная недостаточность;

2.7. Влияние биологических ритмов. В течение суток изменяется:

• активность всасывания ЛС в тонком кишечнике;

• рН желудочного сока и мочи;

• активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, в частности цитохрома Р450;

• интенсивность почечного и печеночного кровотока;

• чувствительность рецепторов.

2.8. Отягощенный анамнез (аллергологический и др.).

2.9. Длительный курс фармакотерапии.

2.10. Назначение ЛС, вызывающих подобные ПР.

3. Факторы со стороны ЛС:

3.1. Особенности химической структуры и физико-химических свойств.

3.2. Путь введения, лекарственная форма.

3.3. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС.

3.4. Последствия взаимодействия ЛС между собой и с пищей.

3.5. Противопоказания к медицинскому применению и факторы риска.

4. Влияние окружающей среды:

4.1. Физические факторы.

4.2. Химические факторы.

Установлена этапность в оценке риска применения ЛС:

• идентификация;

• подтверждение;

• характеристика (в том числе идентификация основных факторов риска);

• определение количества факторов риска относительно безопасности применения препарата.

Для каждой фармакологической группы ЛС существует ряд факторов, способствующих повышению риска. К таковым для НПВП относятся:

1. Доказанные:

• возраст (старше 65 лет);
• наличие патологии ЖКТ в анамнезе (пептическая язва; желудочно-кишечные кровотечения);
• сопутствующие заболевания (артериальная гипертензия (АГ); сердечная недостаточность; печеночная и почечная недостаточность);
• прием высоких доз или одновременный прием нескольких НПВП;
• одновременное использование других НПВП;
• сочетанный прием НПВП с глюкокортикоидами, непрямыми антикоагулянтами, АСК (включая низкие дозы), метотрексатом, циклоспорином А, бифосфонатами, парацетамолом;
• продолжительное (более 3 мес) применение НПВП.

2. Вероятные:

• наличие ревматоидного артрита (РА);
• женский пол;
• курение;
• употребление алкоголя;
• инфицирование Helicobacter pylori.

Основными ПР при применении НПВП у больных пожилого возраста являются риск развития желудочно-кишечного кровотечения, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС.

Риск развития острой почечной недостаточности особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков. Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных:

• в возрасте старше 70 лет;
• с сопутствующей застойной сердечной недостаточностью;
• при приеме высоких доз НПВП;
• при сопутствующем приеме петлевых диуретиков.

В настоящее время выделяют следующие системные проявления ПР при медицинском применении НПВП:

1. ПР со стороны ЦНС (1–2%) — наиболее часто развиваются при лечении салицилатами (хроническая интоксикация с мнестическими расстройствами) и индометацином (психические нарушения, спутанность сознания).

2. ПР со стороны сердечно-сосудистой системы (0,5–1,5%) — чаще отмечают при назначении препаратов группы коксибов.

3. Осложнения со стороны ЖКТ:

• симптомы поражения верхних и нижних отделов ЖКТ (>10%). Плохо коррелируют с развитием кровотечения и клинической симптоматикой;
• эрозии и пептические язвы желудка (>10%);
• поражение толстого и тонкого кишечника (5–10%). Являются причиной скрытой кровопотери и развития железодефицитной анемии.

4. Ототоксичность (5–10%): салицилаты, дифлунисал, редко при приеме других НПВП.

5. Гиперчувствительность (1–4%): бронхиальная астма и крапивница; редко коллапс.

6. Кожные симптомы (5–10%): зуд, неспецифическая сыпь.

7. Печеночные симптомы (1–4%): обычно умеренное бессимптомное повышение уровня печеночных ферментов.

8. Неврологические симптомы (1–4%): обычно индометацин.

9. Нефротоксичность:

• ингибиция простагландинов (ПГ) (1–4%). Редко в группах низкого риска; часто у больных с отеками, почечной недостаточностью, гиперкалиемией;

• идиосинкразия (<1%). Интерстициальный нефрит, нефротоксический синдром. Наиболее часто — индометацин и фенопрофен.

Существует группа симптомов, которые достаточно редко возникают на фоне приема НПВП, но тем не менее могут представлять потенциальную опасность для больного. К ним относят:

1. Острый отек легких (салицилаты в токсических дозах).

2. Аллергический пневмонит (напроксен, ибупрофен, сулиндак и др.).

3. Стоматит (любой НПВП).

4. Лихорадка (ибупрофен).

5. Лекарственная волчанка (ибупрофен).

6. Кардит (фенилбутазон).

7. Васкулит (индометацин, напроксен).

8. Панкреатит (сулиндак и др.).

9. Острый проктит (мефенамовая кислота, АСК).

10. Асептический менингит (ибупрофен и, реже, другие НПВП).

11. Медиастинальная лимфаденопатия (сулиндак).

12. Истинная эритроцитарная аплазия (индометацин, фенопрофен).

13. Тромбоцитопения (большинство НПВП).

14. Нейтропения (большинство НПВП).

15. Гемолитическая анемия (мефенамовая кислота, ибупрофен, напроксен).

16. Кожные проявления — фотосенсибилизация, мультиформная эритема, крапивница, токсический эпидермальный некролиз (большинство НПВП, особенно пироксикам).

Наиболее распространенные ПР, связанные с НПВП, наблюдаются со стороны ЖКТ [5].

Механизм развития ПР НПВП

Как было отмечено выше, НПВП вызывают ПР при медицинском применении. Из них наиболее существенными по своему клиническому значению являются следующие системные нарушения: гастродуодено-, гепато-, нефро-, гемато-, нейро-, кардиотоксические и аллергические реакции.

К наиболее часто встречаемым и опасным ПР НПВП относят поражения ЖКТ, которые выделены в отдельный синдром — НПВП-индуцированные гастродуоденопатии. Их развитие лишь частично связано с локальным повреждающим влиянием НПВП, являющихся преимущественно органическими кислотами, на слизистую оболочку. Даже снижение дозы или переход на ректальный либо парентеральный пути введения не защищают слизистую оболочку ЖКТ и не решают проблемы риска возникновения НПВП-зависимых гастродуоденопатий, поскольку последние имеют системную природу. Подобные нежелательные проявления характерны для неселективных ингибиторов ЦОГ (АСК, индометацина, диклофенака и др.).

Известно, что разные ПГ, в том числе ПГЕ1, ПГЕ2 и простациклин, принимают участие в сохранении целостности клеток слизистой оболочки желудка: усиливают секрецию гидрокарбонатов, улучшают кровоток, способствуют выработке слизи, снижают кислотность, замедляют моторику (кишечника). Нарушение синтеза этих эйкозаноидов при изменении активности ЦОГ под влиянием НПВП приводит к снижению рН желудочного сока, нарушению процессов образования защитных мукополисахаридов, снижению репаративной способности и увеличению отторжения эпителия слизистой оболочки желудка. Снижение синтеза ПГ приводит к снижению концентрации внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и энергообразования, вследствие чего нарушается микроциркуляция в слизистой оболочке желудка. Наряду с этим тормозится стимулируемый ПГ биосинтез фосфолипидов и гликолипидов, что снижает устойчивость слизистой оболочки желудка к кислотной агрессии.

Механизм образования НПВП-индуцированных язв связан с «шунтированием» метаболизма арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути с увеличением синтеза лейкотриена В4, а также пептидолейкотриенов — LTC4, LTCD4 и LTE4. Последнее провоцирует инфильтрацию стенки желудка воспалительными клетками, хемоаттрактантами для которых являются лейкотриены. Установлено, что одним из механизмов местного повреждающего действия является пероксинитрит, который образуется из оксида азота в присутствии супероксид-радикала. Такой патогенный оксид азота образуется вследствие активации индуцибельной NO-синтазы (iNOS). НПВП (в первую очередь это касается неселективных ингибиторов ЦОГ) стимулируют парасимпатическую нервную систему, активируют мускариновые рецепторы, что приводит к усилению моторики и секреции ЖКТ. Повышенная двигательная активность тонкого кишечника приводит к перемещению в его просвет энтеробактерий, которые в условиях недостаточности ПГЕ2 способствуют ульцерогенному действию НПВП. Энтеробактерии продуцируют липополисахарид, который провоцирует активацию ЦОГ-2 и iNOS, а НПВП создают условия для размножения и перемещения этих микроорганизмов в ЖКТ. Грамотрицательные бактерии могут быть не только этапом в формировании нежелательного эффекта НПВП, но колонизация ими слизистой оболочки ЖКТ значительно затрудняет процессы регенерации язвенных дефектов. Считается, что на бактериальную транслокацию влияет именно недостаток ПГЕ2, который связан с угнетением ЦОГ-1 НПВП. Последнее время оговаривается возможная роль Helicobacter pylory в развитии НПВП-индуцированных ПР со стороны ЖКТ. Известно, что 60–80% из числа пациентов с гастродуоденальными проявлениями ПР НПВП инфицированы Helicobacter pylory. При этом необходимо учитывать, что механизм повреждения слизистой оболочки ЖКТ Helicobacter pylory не связан с синтезом ПГ. Однако НПВП играют важную роль в рецидивировании Helicobacter-индуцированных язв. В опухолевых и здоровых клетках обнаружен ген, который активизируется НПВП. Его экспрессия не зависит ни от активности ЦОГ, ни от уровня ПГ, в то же время ген демонстрирует проапоптическую и противоопухолевую активность, что может быть одной из причин токсичности НПВП.

Известно, что ПГЕ2, ПГД2, ПГI2, ПГF2α выполняют такие функции в системе кровообращения, как вазодилатация, увеличение диуреза, снижение артериального давления (АД), усиление коронарного кровотока, сердечного выброса, сократительной способности миокарда, нарушение агрегации тромбоцитов. Таким образом, НПВП способны вызывать задержку натрия в тканях и снижать эффективность антигипертензивной терапии. НПВП ослабляет активность диуретиков, β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, что приводит к гипертензии и повреждению миокарда. Также НПВП способствуют кумуляции дигоксина в организме и потенцируют эффект непрямых антикоагулянтов, что повышает риск возникновения кровотечений.

Кардиоваскулярные проявления ПР характерны преимущественно для специфических ингибиторов ЦОГ-2 (целекоксиба, рофекоксиба и др.), связанных с угнетением синтеза вазодилатирующего эндотелиального ПГI2 (за синтез этого ПГ отвечает ЦОГ-2). По данным многоцентрового параллельного рандомизированного контролируемого исследования SUCCESS VI (SUCCESS VI Study Group (2001), у больных, которые получали целекоксиб, наблюдали такие кардиоваскулярные проявления ПР, как периферические отеки (2,1%) и АГ (0,8%).

Большой резонанс в научной и общественной среде вызвали материалы исследования VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), свидетельствующие о более высокой частоте развития нефатального инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с РА, получавших рофекоксиб (0,5%), по сравнению с пациентами, получавшими напроксен (0,1%) (р<0,05); описание случаев развития тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб; и, наконец, публикация D. Mukherjee et al. На основании анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба группа ученых пришла к заключению, что кардиоваскулярные осложнения являются класс-специфическими побочными эффектами ингибиторов ЦОГ-2.

Экспериментальные данные свидетельствовали о потенциально неблагоприятном влиянии ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему. Было показано, что целекоксиб повышает вероятность образования тромба в экспериментальной модели повреждения коронарной артерии у собак [14], а экспрессия ЦОГ-2 играет важную роль в защите миокарда в поздней фазе ишемического прекондиционирования [12]. В то же время необходимо подчеркнуть, что роль простациклина ПГL2 как ингибитора агрегации тромбоцитов in vivo до конца не выяснена, поскольку его реальная концентрация в системной циркуляции существенно ниже, чем это необходимо для эффективной ингибиции агрегации тромбоцитов. Кроме того, ПГL2 — лишь одна из многочисленных молекул, синтезируемых эндотелием, которые подавляют адгезию и агрегацию тромбоцитов [10, 13]. Это дает основания предположить, что его ингибиции может быть явно недостаточно для развития тромбозов на фоне лечения ингибиторами ЦОГ-2 [13].

Поскольку НПВП часто назначают людям пожилого и старческого возраста, страдающим сопутствующими заболеваниями (АГ, ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом), повышающими риск кардиоваскулярных ишемических событий, особое внимание в последние годы уделяется кардиоваскулярной безопасности НПВП и, в первую очередь, ингибиторов ЦОГ-2 [9]. Исходя из некоторых теоретических предпосылок, сосудистые эффекты ингибиторов ЦОГ-2 как бы противоположны действию АСК в низкой дозе. Они могут снижать ЦОГ-2-зависимый синтез ПГL2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ-1-зависимый синтез тромбоксана А2 тромбоцитами (рис. 3). Это может приводить к нарушению баланса ПГL2/тромбоксан А2, что способствует активации, адгезии и агрегации тромбоцитов, а следовательно, увеличению тромбообразования.

Тромбоэмболические осложнения, которые могут быть связаны с медицинским применением НПВП, можно разделить на 3 группы:

1. Сердечно-сосудистые:

• остановка сердечной деятельности;
• ИМ.

2. Цереброваскулярные:

• перемежающаяся хромота;
• афазия;
• инсульт;
• дизартрия, дисфагия, дисфазия;
• эмболия сосудов головного мозга;
• гемианопия, гемипарез, гемиплегия;
• гиперстезия;
• парестезия;
• псевдобульбарный парез (паралич) мимических и глазных мышц;
• тромбоз сосудов сетчатки (артериальный, венозный);
• расстройства зрения.

3. Тромботические:

• тромбоз глубоких вен;
• тромбоэмболия легочной артерии;
• инфаркт легких.

Вероятность этого механизма получила определенное подтверждение в экспериментальных исследованиях Y. Cheng et al.

Гепатотоксичность НПВП стала предметом серьезных дискуссий на примере нимесулида в начале нынешнего века. Во многих странах мира, в том числе и в Украине, в этой связи были приняты соответствующие регуляторные решения, о чем уже сообщалось выше. Анализ данных ВОЗ (2008) свидетельствует, что проблема гепатотоксичности НПВП не ограничивается известными фактами о ПР нимесулида, практически все представители НПВП обладают гепатотоксичностью (табл. 5), проявление которой неодинаково у различных препаратов.

Серьезным признаком ПР, возникающих при применении НПВП, является нарушение гемопоэза в виде лейкопении (вплоть до агранулоцитоза), тромбоцитопении и анемии. Последнее объясняется угнетением кроветворной функции костного мозга, обусловленным приемом НПВП.

К аллергическим ПР НПВП относят: кожные проявления в виде зуда, крапивницы, фотосенсибилизации; отек Квинке, конъюнктивит, эозинофилию, вазомоторный ринит, реже бронхоспазм; анафилактический шок при парентеральном пути введения. Указанные нарушения связывают с ингибицией преимущественно неселективными ингибиторами ЦОГ синтеза ПГЕ2.

Нейротоксические ПР НПВП проявляются обмороком, головной болью, повышенной утомляемостью и расстройством сна. Психические нарушения проявляются галлюцинациями, потерей сознания. Проникая в ЦНС, НПВП способствуют обострению шизофрении, аффективных расстройств. Эти расстройства объясняются угнетением НПВП ПГ в головном мозге. Ряд «традиционных» НПВП повышают в головном мозге уровень кинуреновой кислоты — антагониста NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат-рецепторов), выполняющих как анальгетическую, так и патогенетическую функцию при шизофрении. Нейротоксичность характерна как для неселективных ингибиторов ЦОГ, так и для специфических ингибиторов ЦОГ-2. Прием НПВП может также приводить к развитию ретинопатии и кератопатии. Вследствие угнетения НПВП аэробного метаболизма глюкозы повышается активность глюкозо-6-фосфатазы, уровень катехоламинов и глюкокортикоидов, что приводит к гипергликемии, глюкозурии, истощению печеночного и мышечного запасов гликогена.

Некоторые НПВП обладают и тератогенным действием.

Индекс токсичности НПВП

Активность НПВП относительно ЦОГ-1 по сравнению с ЦОГ-2 хорошо объясняется вариабельностью ПР НПВП при назначении их в дозах, рекомендуемых в качестве противовоспалительных средств. Лекарственные препараты с самой высокой активностью против ЦОГ-2 оказывают выраженный противовоспалительный эффект с небольшим числом ПР со стороны ЖКТ и почек. Известно, что пироксикам и индометацин оказывают наиболее выраженное токсическое действие на ЖКТ. Эти ЛС более селективны относительно ЦОГ-1, чем относительно ЦОГ-2, подавляя при этом преимущественно синтез гастропротекторных ПГ. Когда сравнивают эпидемиологические результаты с индексом токсичности НПВП (коэффициент ЦОГ-1/ЦОГ-2), наблюдают очевидную связь между показателями безопасности лекарства и селективностью ингибирования ЦОГ-2 относительно ЦОГ-1.

В 1991 г. Fries et al. завершили в США длительное (в течение 3 лет) контрольное исследование частоты возникновения и выраженности ПР самого различного характера у пациентов с РА, принимавших 11 различных препаратов из группы НПВП (рис. 4). Суммарный индекс токсичности при этом оказался наибольшим у пациентов, принимавших индометацин, толметин, меклофенамовую кислоту (соответственно 3,9; 3,96; 3,86), а наименьший — салицилат (1,28), кишечно-растворимую форму АСК (1,37) и ибупрофен (1,94). У сулиндака, фентрофена, пироксикама, напроксена и кетопрофена индекс токсичности был примерно одинаковым (2,89–3,44).

Контроль за эффективностью и безопасностью при медицинском применении НПВП

Критерии оценки эффективности и безопасности применения НПВП [5, 8]:

1. Лабораторные (табл. 6): определение СОЭ, ревматоидного фактора, С-реактивного белка, серотонина, иммуноглобулинов, общего титра комплемента, клинический анализ крови и мочи, анализ кала на скрытую кровь, определение почечного клиренса креатинина и функциональных проб печени и почек, определение кислотности желудочного сока (фракционное зондирование, рН-метрия), определение показателей гемостаза.

2. Параклинические: фиброгастроскопия, спирометрия.

3. Клинические: измерение индекса отечности области суставов; определение силы сжатия кисти с помощью специального прибора или манжеты тонометра, наполненной воздухом до 50 мм рт. ст. (пациент производит каждой рукой по три сжатия, при этом учитывают среднее значение); регистрация времени, за которое пациент проходит определенное расстояние (тест применяют при поражении суставов ног); функциональный тест, оценивающий объем движения в суставах; оценка больным интенсивности боли в суставах (определяют по четырехбалльной системе); продолжительность утренней скованности (определяют в часах с момента пробуждения); суставной счет — количество суставов, в которых выявлена болезненность при пальпации; наблюдение за появлением отеков, возникших в результате поражения почек; измерение АД.

Лабораторный контроль состояния органов и систем организма при длительном применении НПВП

Для того чтобы предотвратить развитие ПР при использовании НПВП, необходимо в течение приема контролировать состояние органов и систем организма, риск поражения которых высок, а также принимать НПВП после еды.

Особенности фармакокинетики и ПР НПВП у детей

Как было отмечено выше, метаболизм НПВП в организме детей отличается от такового у взрослых. Поэтому фармакокинетические параметры одних и тех же НПВП в эти возрастные периоды также различны [5].

Салицилаты. Известно, что после достижения терапевтического уровня салицилатов в плазме крови (150–300 мкг/мл) — это происходит через 1–2 дня приема препаратов — небольшое повышение дозы может привести к непропорциональному повышению концентрации общего и особенно свободного салицилата в ее плазме. Данное явление часто наблюдают у детей первых лет жизни. Последнее связано с насыщением салицилатами альбуминов плазмы крови и угнетением активности ферментов, участвующих в их биотрансформации.

Свободная фракция салицилатов повышается у больных с гипопротеинемией (например, при РА).

У новорожденных салицилаты могут вытеснять билирубин из его связи с альбуминами, способствуя тем самым развитию билирубиновой энцефалопатии.

Опасно применение салицилатов у детей, находящихся в состоянии гипоксии, обезвоживания, лихорадки, поскольку при этом у них развивается ацидоз, способствующий попаданию препаратов в мозг и развитию интоксикации. Даже назначение их при гриппе или респираторных вирусных инфекциях в ряде случаев повышает риск развития синдрома Рейе, характеризующегося глубоким угнетением функции ЦНС и печени, высокой летальностью (до 30–40%). При интоксикации салицилатами у ребенка возникает шум в ушах, ослабление слуха, возможны потеря сознания, судороги. Одновременно в результате стимуляции дыхательного центра нарушается дыхание: оно становится глубоким и частым (дыхание Куссмауля), что способствует выведению углекислоты и развитию (преимущественно у детей старшего возраста) дыхательного алкалоза.

У детей раннего возраста алкалоз — кратковременное явление (иногда он вообще отсутствует), достаточно быстро сменяющееся метаболическим ацидозом, связанным с угнетением салицилатами цикла трикарбоновых кислот (преимущественно жирных) и кетоновых тел. В токсических дозах салицилаты ускоряют гликолиз и тормозят глюконеогенез. В результате острой интоксикации салицилатами у детей часто обнаруживают гипергликемию (обычно не превышающую 16,5 ммоль/л, чем это состояние и отличается от диабетической комы) и глюкозурию.

Индометацин. При назначении индометацина в детском возрасте необходимо учитывать индивидуальные различия в скорости всасывания препарата. У недоношенных детей биодоступность после перорального приема составляет лишь 13% от принятой дозы, и максимальной концентрации в крови препарат достигает у них только через 0,6–6 ч. При ректальном применении максимальная концентрация в крови несколько ниже, чем при пероральном приеме, и максимума он достигает значительно позднее. Период полувыведения индометацина очень вариабелен и составляет у детей одного и того же возраста от 1 до 16 ч. В значительной степени это связано с тем, что его глюкурониды выводятся с желчью в кишечник, где под влиянием β-глюкуронидазы индометацин может снова высвобождаться и всасываться (то есть он участвует в энтерогепатической циркуляции). При этом выводимый с желчью препарат может задерживаться в желчном пузыре в течение различного времени у одного и того же ребенка. Период полувыведения у недоношенных детей колеблется от 1 до 90 ч, а у доношенных новорожденных составляет в среднем 14,7 ч. Последнее чрезвычайно важно, поскольку этот препарат часто используют для закрытия функционирующего артериального протока у недоношенных детей. При возникновении ПР (наиболее тяжелыми и вероятными они могут быть у детей в возрасте до 7 лет), а также при назначении индометацина в акушерстве в целях угнетения преждевременно начавшейся родовой деятельности (в связи с ингибированием синтеза ПГ) его прием может сопровождаться либо закрытием артериального протока у плода, что приводит к его внутриутробной гибели, либо к выраженному сужению артериального протока и к тяжелым нарушениям гемодинамики. При этом возникает гипертрофия мышечной стенки легочных сосудов, и в результате ребенок рождается с тяжелой легочной гипертензией, ведущей к развитию острого или подострого легочного сердца, что часто заканчивается смертью.

Ибупрофен и напроксен дети переносят хорошо. Особенностью напроксена является его фармакокинетика, в частности период полувыведения. У детей старше 5 лет он практически не отличается от такового у взрослых. Период полувыведения напроксена и в том, и в другом случаях составляет 12–15 ч. Величина этого показателя не зависит ни от способа введения, ни от его дозы.

Диклофенак и пироксикам, применяющиеся преимущественно при РА, ревматизме, остеоартрозе и других заболеваниях, которые возникают у детей старших возрастных групп, назначают практически в тех же дозах, что и у взрослых.

Существует ряд заболеваний, встречающихся у детей, на течение которых НПВП могут отрицательно воздействовать (табл. 7).

Необходимо отметить, что опыт, накопленный в современной ревматологии детского возраста в последние годы, свидетельствует, что наиболее безопасными и эффективными НПВП являются салицилаты, ибупрофен, напроксен, мелоксикам и толметин.

Особенности фармакокинетики и ПР НПВП у пациентов пожилого и старческого возраста

Ревматические болезни часто встречаются у пациентов в возрасте после 65 лет. Для их лечения нередко используют НПВП [6]. По данным ГФЦ МЗ Украины (2007), в Украине ПР у этой возрастной категории составляют примерно 1/3 всех регистрируемых осложнений фармакотерапии (рис. 5). Это связано со следующими факторами риска:

1. Нарушение всасывания ЛС в ЖКТ. С возрастом рН желудочного сока повышается, активное всасывание и транспорт ЛС при этом нарушаются.

2. Нарушение распределения лекарств в организме.

3. Снижение способности белков плазмы крови связывать НПВП.

4. Нарушение метаболизма НПВП печенью и дальнейшей их экскреции почками. Связанное с этим удлинение периода полувыведения препаратов.

5. Полипрагмазия.

6. Нарушение комплайенса пожилыми пациентами.

Следует отметить, что ряд препаратов способны взаимодействовать с НПВП, влияя на их фармакокинетику. У лиц пожилого возраста этот процесс выражен сильнее.

Опыт применения НПВП у больных пожилого возраста свидетельствует о том, что для снижения риска развития ПР НПВП следует:

• назначать НПВП только по строгим показаниям, проводить полный рекомендованный курс лечения и соблюдать режим дозирования;

• начинать прием НПВП с низких доз, контролируя в течение 1 мес состояние больного;

• повышать дозу НПВП постепенно;

• по возможности избегать назначения высокотоксичных НПВП;

• не назначать НПВП амбулаторно (особенно при наличии в анамнезе у больных пептической язвы либо после длительного лечения их глюкокортикоидами или антикоагулянтами).

Противопоказания к назначению НПВП

Назначение НПВП противопоказано при:

• эрозивно-язвенных поражениях ЖКТ, особенно в стадии обострения;

• беременности;

• выраженных нарушениях функции печени и почек;

• цитопении;

• повышенной чувствительности к препарату;

• условии, что профессия больного требует постоянной концентрации внимания и точной координации движений (амбулаторно — индометацин).

Необходимо постоянно помнить, что:

• НПВП следует с осторожностью назначать больным с бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее были отмечены отрицательные реакции при приеме любых НПВП;
• больным с АГ (АД 140/90 мм рт. ст. и выше) или сердечной недостаточностью следует назначать НПВП, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток (сулиндак);
• необходимо стремиться к назначению минимальных доз и коротких курсов НПВП лицам пожилого возраста;
• при применении НПВП у беременных часто наблюдают перенашивание беременности и замедление родовой деятельности;
• в целях профилактики развития эзофагита после приема НПВП желательно не ложиться в течение 15 мин.

Литература

1. Астахова А.В., Лепахин В.К. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств: Руководство по фармаконадзору. – М.: «Когито-Центр», 2004. – 200 с.
2. Белоусов Ю. Б., Гуревич К. Г. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств. – Литтерра. – 2005. – 288 с.
3. Безопасность лекарств. Руководство по фармаконадзору/Под ред. А.П. Викторова, В.И. Мальцева, Ю.Б. Белоусова. – К.: Морион. – 2007. – 240 с.
4. Герболка Н.Л., Викторов О.П. Медико-статистичний аналіз побічних реакцій при застосуванні нестероїдних протизапальних засобів в областях західного регіону України//Раціональна фармакотерапія. – 2008. – № 3(8) – С. 32–43.
5. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. – К.: Морион, 1999. – 122 с.
6. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Коломиец Е.В. Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом//Рос. мед. журн. – 2004. – Т. 2, № 14. – С. 31–37.
7. Лоуренс Д.Р., Беннетт П.Н., Браун М.Д. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 2002. – 680 с.
8. Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. Руководство для врачей. – СПб.: Фолиант, 2001. – 734 с.
9. Насонов Е.Л. Кардиоваскулярные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов//Научн.-практ. ревматология. – 2003. – № 3. – С. 28–33, 39.
10. Baigent С, Patrono С. Selective cyclooxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. A reappraisal//Arthr. Rheum. – 2003. – V. 48. – P. 12–20.
11. Fries JF, Williams CA, Bloch DA. The relative toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs//Arthritis Rheum. – 1991. – V. 34(11).– Р. 1353–60.
12. Hennan JR., Huang J, Barrett TD. et al. Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition on vascular response and thrombosis in canine arteries//Circulation. – 2001. – V. 104. – P. 820–825.
13. Marcus AJ, Broekman MJ, Pinsky GJ. COX inhibition and thromboregulation//New Engl. J. Med. – 2002. – V. 347. – P. 1025–1026.
14. Shinmura K, Tang XL, Wang Y et al. Cyclooxygenase-2 mediates the cardioprotective effects of the late phase ischemic preconditioning in conscious rabbits//Proc. Nat. Acad. Sci. USA – 2000. – V. 97. – Р. 10197–10202.