Адекватный контроль за ЧСС в покое и при физической нагрузке является одной из целей эффективной антиангинальной терапии, кото­рая традиционно проводится с помощью (β-адреноблокаторов и блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) [2, 18, 64]. У пациентов с СН назначение (β-адреноблокаторов рекомендовано в рутинной клинической практике в целях снижения кардиоваскулярного риска и выраженности сим­птомов заболевания, а также улучшения ближайшего и отда­ленного прогноза [60, 61]. Установлено, что использование (β-адреноблокаторов способствует снижению смертности среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в среднем на 30%, а у больных с СН — на 25-40% в течение 1-го года тера­пии [9, 67]. При этом положительное влияние препаратов на выживаемость не зависит от этиологической принадлежности дисфункции левого желудочка (ЛЖ), тяжести СН, а также возраста и гендерной принадлежности пациентов [29]. Необходимо также отметить, что использование β-адреноблокаторов в рекомендованных целевых дозах скорее редкость, чем правило [31]. Согласно данным исследования OPTIMIZE-HF (The Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure), проведенного с участием 5791 пациента, госпитализированного вследствие прогрессирования СН, только 17,5 и 7,9% больных сохраняли приверженность к приему β-адреноблокаторов в рекомендованных дозах спустя 60 и 90 сут после выписки соответственно. Причем основной причиной отказа от использования препаратов в эффективной дозе были не побочные эффекты, а опасения врача и, иногда, пациента о возможном возникновении таковых [45]. Аналогичная ситуация возникает и при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [37]. Кроме того, необходимо отметить, что далеко не во всех случаях использование рекомендованных доз β-адреноблокаторов дает возможность добиться эффективного снижения ЧСС [55]. Достаточно часто возникает ситуация, при которой применение β-адреноблокаторов или БМКК противопоказано, например, хроническая обструктивная болезнь легких или застойная СН соответственно [26, 56]. Многие исследователи полагают, что вероятные отрицательные метаболические эффекты хронической β-адреноблокады также следует принимать во внимание при проведении длительной фармакотерапии [3, 51, 52].

Необходимо отметить, что в настоящее время возможности достижения целевого уровня ЧСС у пациентов с документированной ИБС несколько расширились, преимущественно за счет появления нового класса лекарственных средств — ингибиторов If-каналов (алинидин, затебрадин, цилобрадин, ZD-7288 и ивабрадин) [1, 5]. Ивабрадин является одним из наиболее изученных представителей этого класса лекарственных средств, способных дозозависимо и высокоселективно блокировать процессы диастолической деполяризации мембран клеток синусного узла посредством ингибирования преимущественно If-каналов, что приводит к снижению ЧСС в покое и при физической нагрузке [53, 57]. Удлинение интервала Q–T при этом соответствует степени снижения ЧСС [57]. Препарат рассматривается в основном как альтернатива β-адреноблокаторам при стабильной стенокардии напряжения, когда последние противопоказаны или плохо переносятся [18, 38, 43, 49]. При этом ивабрадин проявляет выраженный и сопоставимый со стандартными дозами β-адреноблокаторов и БМКК антиангинальный и антиишемический эффекты, отличается хорошей переносимостью и достаточно высоким профилем безопасности, что подтверждено результатами клинических исследований [12, 46]. В испытании INITIATIVE у пациентов со стабильной стенокардией ивабрадин оказался не хуже (non inferior), чем атенолол и амлодипин, по способности повышать переносимость физических нагрузок [22]. Интересно, что препарат может проявлять проаритмогенный эффект чаще, чем атенолол (1,3% против 0,7% соответственно) или амлодипин (0,6% против 0,2% соответственно) [44]. Сравнительно редко (менее 1% случаев) ивабрадин оказывает клинически значимое влияние на Ih-каналы, локализованные на мембранах колбочек сетчатки, с чем связано появление зрительных симптомов (нарушение цветовосприятия) [21, 57]. При этом какого-либо отрицательного влияния на качество жизни и приверженность к лечению этот побочный эффект не оказывает [21, 32]. Кроме того, ивабрадин можно назначать дополнительно к β-адреноблокаторам или БМКК при подтверждении клинической неэффективности монотерапии указанными препаратами [14, 18, 59]. Существуют данные о благоприятном регулирующем влиянии препарата на функцию пейсмекера не только при синусовом ритме, но и при синусовой тахиаритмии [13, 8].

Дискуссии относительно потенциальных антиаритмических свойств ивабрадина и его возможных плейотропных эффектов продолжаются [7, 23, 27]. Теоретически ивабрадин также может быть полезным не только пациентам с СН ишемической этиологии при сохраненном синусовом ритме, но и больным с тяжелой и декомпенсированной СН, требующей инотропной поддержки [19]. Однако если роль ивабрадина при стабилизированной СН активно изучается, то влияние препарата на клинические исходы и суррогатные конечные точки у пациентов с СН в период проведения инотропной стимуляции пока не установлено [11, 30, 39, 69].

Плейотропные эффекты ивабрадина

К настоящему времени показано, что ивабрадин индуцирует дозозависимое снижение ЧСС при повышении дозы до 15 мг в сутки. Дальнейшее повышение суточной дозы препарата приводит к развитию фармакологической толерантности [8, 70]. В различных экспериментальных моделях препарат продемонстрировал возможность улучшать миокардиальный кровоток и общую контрактильную способность миокарда, уменьшать размер инфарктной зоны, замедлять скорость прогрессирования системного атеросклероза и кардиоваскулярного ремоделирования [6]. Известно, что G. Heusch et al. в эксперименте продемонстрировали, что благоприятное влияние ивабрадина на объемный коронарный кровоток может быть нивелировано при повышении ЧСС, тогда как реверсия величины зоны инфарцирования не изменяется [41]. Исследователи пришли к выводу, что положительное влияние ивабрадина на объемный миокардиальный кровоток и сократительную способность ЛЖ является ЧСС-зависимым, тогда как уменьшение объема зоны инфарцирования, интенсивность процессов ремоделирования сердца и артерий непосредственно не связаны с отрицательным хронотропным эффектом препарата [40, 42]. Предполагается, что ивабрадин может облегчать реализацию феномена прекондиционирования при острых коронарных синдромах, с чем, частично, и связаны его антиишемические свойства [40]. По мнению A. Drouin et al., определенный вклад в этот процесс может вносить улучшение эндотелийзависимой вазодилатации, индуцируемой ивабрадином [25]. Кроме того, в эксперименте показано, что ивабрадин способен повышать порог индуцируемой фибрилляции желудочков после перенесенного ИМ, а также уменьшать объем инфарцированной зоны без отрицательного влияния на общую контрактильность миокарда [66]. Более того, при применении ивабрадина отмечают некоторую оптимизацию внутрисердечной гемодинамики и редукцию интервентрикулярного диссинхронизма [48]. Благоприятное влияние препарата на реверсию ишемической регионарной дисфункции миокарда было подтверждено и другими исследователями [58, 62]. Вместе с тем снижение ЧСС под влиянием препарата может сопровождаться увеличением конечно-систолического и конечно-диастолического объемов ЛЖ без снижения фракции выброса [69]. Кроме того, ивабрадин сохраняет свое депрессирующее действие относительно ЧСС у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, а также оказывает благоприятное влияние на функцию легких у этих больных независимо от степени снижения соответствующего параметра [24, 70].

С учетом полученных результатов экспериментальных и доклинических исследований не исключалось, что благоприятное влияние ивабрадина на процессы ремоделирования сердца и эндотелиальную функцию артерий может положительно сказываться и на отдаленном прогнозе в целом [4, 7]. Вместе с тем необходимо отметить, что некоторые исследователи весьма скептически относятся к факту существования плейотропных эффектов ивабрадина, полагая, что реверсия поражения органов-мишеней является результатом оптимизации кардиогемодинамики при снижении ЧСС, а не индуцирована внутренними ЧСС-независимыми свойствами препарата [20].

Тем не менее, поскольку ивабрадин неплохо зарекомендовал себя в лечении стабильной стенокардии напряжения, было принято решение исследовать эффективность препарата и у пациентов с СН ишемической этиологии, у которых адекватный контроль за ЧСС также рассматривается как перспективный способ улучшения выживаемости [10, 47, 50, 65, 68]. Ответ на этот вопрос должны были дать два крупных многоцентровых рандомизированных клинических исследования (РКИ) BEAUTIFUL и SHIFT, в которых показатель выживаемости пациентов с манифестной СН и сниженной фракцией выброса (ФВ) использовали в качестве первичной конечной точки [33]. Тем более, что небольшое пилотное одногодичное исследование эффективности ивабрадина у пациентов с СН, развившейся вследствие ИБС, закончилось для препарата обнадеживающе [63]. К настоящему времени РКИ BEAUTIFUL уже завершено, а это дает возможность обсудить полученные результаты.

Клинические перспективы применения ивабрадина у пациентов с СН. Результаты исследования BEAUTIFUL

В РКИ BEAUTIFUL приняли участие 10 917 пациентов с документированной ИБС и СН (ФВ менее 40%) с сохраненным синусовым ритмом. Все рандомизированные больные были распределены в группы ивабрадина (стартовая доза 10 мг в сутки, поддерживающая — 30 мг в сутки) или плацебо, назначенных дополнительно к традиционной терапии СН, включавшей β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ. Первичной конечной точкой испытания были кардиоваскулярная смерть плюс госпитализация вследствие прогрессирования СН или возникновения ИМ. Средняя продолжительность исследования составила 19 мес (16–24 мес). Анализ результатов был проведен исходя из допущения, что все пациенты получили указанную терапию (intention to treat analysis).

Полученные данные показали, что ивабрадин снижал ЧСС в среднем на 6 в 1 мин к исходу 12-го мес наблюдения. Необходимо отметить, что средняя исходная ЧСС в группе ивабрадина составляла 71,6±9,9 в 1 мин и почти 87% рандомизированных в эту когорту пациентов получали в качестве сопутствующей терапии β-адреноблокаторы. В группе плацебо частота назначения β-адреноблокаторов была выше и составляла 90%. Исследователи отметили, что ивабрадин не привел к достоверному снижению вероятности возникновения первичной конечной точки (отношение шансов (ОШ) 1,00; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,91–1,10; p=0,94). При этом серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 1233 (22,5%) пациентов и 1239 (22,8%) больных в группе ивабрадина и плацебо соответственно (p=0,70) [34, 54].

Проведенный дополнительно анализ в когорте пациентов с исходной ЧСС, превышающей 70 в 1 мин, показал, что ивабрадин не оказывает положительного влияния на твердую конечную точку: кардиоваскулярную смерть, а также госпитализацию вследствие ИМ или прогрессирования СН (ОШ 0,91; 95% ДИ 0,81–1,04; p=0,17) (табл. 1). Тем не менее исследователи обнаружили достоверное снижение частоты возникновения вторичной конечной точки: госпитализации вследствие фатального или нефатального ИМ (ОШ 0,64; 95% ДИ 0,49–0,84; p=0,001) и потребности в проведении процедуры коронарной ангиопластики (ОШ 0,70; 95% ДИ 0,52–0,93; p=0,016) [15]. В целом авторы РКИ BEAUTIFUL пришли к выводу, что снижение ЧСС с помощью ивабрадина не приводит к улучшению клинических исходов в когорте больных ИБС с систолической СН. Вместе с тем препарат может снижать частоту обострений ИБС в когорте лиц с синусовым ритмом и исходной ЧСС более 70 в 1 мин.

Результаты РКИ BEAUTIFUL, представленные на Европейском конгрессе кардиологов в Мюнхене 31 августа 2008 г. и одновременно опубликованные в журнале Lancet [34], вызвали неоднозначную оценку у многих специалистов. И действительно, с формальной точки зрения отсутствие постулированного при планировании РКИ снижения частоты встречаемости первичной конечной точки на 19% при статистической мощности не менее 90% должно сопровождаться разумным объяснением или признанием факта беспочвенности тестируемой гипотезы, тем более что когортный субанализ относительно первичной конечной точки фактически подтвердил данные, полученные ранее. Кроме того, необходимо отметить, что большое количество вторичных конечных точек в этом проекте могло способствовать появлению ложноположительных результатов, повлиявших на качество исследования в целом. Представляя окончательные результаты РКИ BEAUTIFUL, главный исследователь Kim Fox (Brompton Hospital, UK), сохраняя надежды на будущее ивабрадина, высказался следующим образом: «They're reassuring, but they're not definitive, I'm not going to argue with that» (Они [результаты] ободряют (?), но они не окончательные, и я не собираюсь соглашаться с этим). В свою очередь, ряд экспертов, комментируя результаты РКИ, обращали внимание на тот факт, что в группе пациентов, получавших плацебо, β-адреноблокаторы использовали значительно чаще, чем в группе ивабрадина (90% против 84% соответственно). А как изменились бы результаты испытания, если бы в обеих группах пациентов β-адреноблокаторы применяли с одинаковой частотой? Были бы в этом случае обнаружены хоть какие-то различия в клинической результативности обеих стратегий лечения? Но, с другой стороны, ивабрадин все же можно рассматривать как альтернативу β-адреноблокаторам у тех пациентов, которые по каким-либо причинам не могут их принимать. Таким образом, β-адреноблокаторы сохраняют свою позицию препаратов первой линии в лечении систолической СН.

Интересно, что исследователи РКИ BEAUTIFUL все же решили подвергнуть тестированию саму гипотезу наличия взаимосвязи между ЧСС и кардиоваскулярным риском, используя для этого базу данных группы плацебо [35]. В результате проведенного анализа Кокса оказалось, что у пациентов с ЧСС более 70 в 1 мин по сравнению с больными, имевшими ЧСС менее этой величины, имело место повышение кардиоваскулярного риска (на 34%, p=0,0041), частоты госпитализации вследствие прогрессирования СН (на 53%, p<0,0001) или ИМ (на 46%, p=0,0066), а также потребности в проведении коронарной реваскуляризации (на 38%, p=0,037). Исследователи установили, что повышение ЧСС на каждые пять ударов в 1 мин способствует приросту величины кардиоваскулярной смертности (на 8%, p=0,0005), госпитализации вследствие прогрессирования СН (на 16%, p<0,0001) или ИМ (на 7%, p=0,052), а также потребности в проведении коронарной реваскуляризации (на 8%, p=0,034).

Таким образом, вероятность возникновения клинических исходов у пациентов с систолической СН сильно зависит от исходной ЧСС (табл. 2). Видимо, у этих пациентов ЧСС следует поддерживать на более низком уровне, чем у больных с ИБС без манифестной СН.

В заключение необходимо отметить, что потенциально благоприятные эффекты ивабрадина, как прямые, так и возможные плейотропные, направленные на улучшение прогноза у пациентов с СН и ИБС, не нашли своего подтверждения в РКИ BEAUTIFUL. Ивабрадин по-прежнему может быть рекомендован больным со стабильной стенокардией без СН в случае плохой переносимости или наличия противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов. Место препарата в лечении больных с документированной систолической СН в настоящее время уточняется в РКИ SHIFT, до завершения которого дискуссия относительно эффективности ивабрадина у этой категории больных будет малопродуктивной.

Литература

1. Andrikopoulos G., Dasopoulou C., Sakellariou D., Tzeis S., Koulouris S., Kranidis A., Kappos K., Manolis A.S. Ivabradine: a selective If current inhibitor in the treatment of stable angina. Recent Patents Cardiovasc. Drug Discov. 2006; 1(3): 277–82.
2. Bangalore S., Messerli F. H., Kostis J. B., Pepine C.J. Cardiovascular Protection Using Beta-Blockers: A Critical Review of the Evidence. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 563–572.
3. Bell D.S. Use of beta blockers in the patient with diabetes. Endocrinologist. 2003; 13: 116–123.
4. Berdeaux A. Preclinical results with I(f) current inhibition by ivabradine. Drugs. 2007; 67 (Suppl 2): 25–33.
5. Bois P., Guinamard R., Chemaly A.E., Faivre J.F., Bescond J. Molecular regulation and pharmacology of pacemaker channels. Curr Pharm Des. 2007; 13(23): 2338–2349.
6. Borer J.S. Clinical effect of 'pure' heart rate slowing with a prototype If current inhibitor: placebo-controlled experience with ivabradine. Adv. Cardiol. 2006; 43: 54–64.
7. Borer J.S. If inhibition by Ivabradine. Foreword. Drugs. 2007; 67 (Suppl 2): 1–2.
8. Borer J.S., Heuzey J.Y. Characterization of the heart rate-lowering action of ivabradine, a selective I(f) current inhibitor. Am. J. Ther. 2008; 15(5): 461–473.
9. Brophy J.M., Joseph L., Rouleau J.L. Beta-blockers in congestive heart failure (A Bayesian meta-analysis). Ann Intern Med. 2001; 134: 550–560
10. Böhm M., Reil J.C. Perspectives of I(f) inhibition by ivabradine in cardiology. Drugs. 2007; 67 (Suppl 2): 43–49.
11. Cargnoni A., Ceconi C., Stavroula G., Ferrari R. Heart rate reduction by pharmacological If current inhibition. Adv. Cardiol. 2006; 43: 31–44.
12. César L.A. I(f) current and heart rate control. Arq. Bras. Cardiol. 2007; 88(4): e99–e102.
13. Ciobotaru V., Heimburger M., Louedec L., Heymes C., Ventura-Clapier R., Bedossa P., Escoubet B., Michel J.B., Mercadier J.J., Logeart D. Effect of long-term heart rate reduction by If current inhibition on pressure overload-induced heart failure in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008; 324(1): 43–49.
14. Cohen A.F., van Bronswijk H. New drugs; ivabradine. Ned Tijdschr Geneeskd. 2006; 150(48): 2646–2647.
15. Coletta A.P., Cullington D., Clark A.L., Cleland J.G. Clinical trials update from European Society of Cardiology meeting 2008: TIME-CHF, BACH, BEAUTIFUL, GISSI-HF, and HOME-HF. Eur J Heart Fail. 2008; 10(12): 1264–1267.
16. Cook S., Delacrétaz E., Hess O.M. Is resting heart rate a cardiovascular risk factor? Praxis. 2008; 97(11): 601–611.
17. Cook S., Togni M., Schaub M.C., Wenaweser P., Hess O. M. High heart rate: a cardiovascular risk factor? Eur. Heart J., 2006; 27(20): 2387–2393.
18. Daly C., Clemens F., Lopez-Sendon J.L., Tavazzi L., Boersma E., Danchin N., Delahaye F., Gitt A., Julian D., Mulcahy D., Ruzyllo W., Thygesen K., Verheugt F., Fox K. M. on behalf of the Euro Heart Survey Investigators, The impact of guideline compliant medical therapy on clinical outcome in patients with stable angina: findings from the Euro Heart Survey of stable angina. Eur. Heart J. 2006; 27: 1298–1304.
19. Danchin N., Kadri Z. Clinical perspectives of heart rate slowing for coronary event reduction and heart failure. Adv. Cardiol. 2006; 43: 45–53.
20. Dedkov E.I., Zheng W., Christensen L.P., Weiss R.M., Mahlberg-Gaudin F., Tomanek R.J. Preservation of coronary reserve by ivabradine-induced reduction in heart rate in infarcted rats is associated with decrease in perivascular collagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1): H590–598.
21. Di Francesco D., Borer J.S. The funny current: cellular basis for the control of heart rate. Drugs. 2007; 67 (Suppl 2): 15–24.
22. Diaz A., Tardif J.C. Heart rate slowing versus other pharmacological antianginal strategies. Adv. Cardiol. 2006; 43: 65–78.
23. Dilaveris P., Giannopoulos G., Synetos A., Gatzoulis K., Stefanadis C. Heart rate lowering by inhibition of the pacemaker current: a new therapeutic perspective in cardiovascular disease. Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. 2006; 4(4): 313–318.
24. Doesch A.O., Celik S., Ehlermann P., Frankenstein L., Zehelein J., Koch A., Katus H.A., Dengler T.J. Heart rate reduction after heart transplantation with beta-blocker versus the selective If channel antagonist ivabradine. Transplantation. 2007; 84(8): 988–996.
25. Drouin A., Gendron M.E., Thorin E., Gillis M.A., Mahlberg-Gaudin F., Tardif J.C. Chronic heart rate reduction by ivabradine prevents endothelial dysfunction in dyslipidaemic mice. Br. J. Pharmacol. 2008, 154: 749–757.
26. Egred M., Shaw S., Mohammad B., Waitt P., Rodrigues E. Under-use of beta-blockers in patients with ischaemic heart disease and concomitant chronic obstructive pulmonary disease. QJM 2005; 98: 493–497.
27. El Chemaly A., Magaud C., Patri S., Jayle C., Guinamard R., Bois P. The heart rate-lowering agent ivabradine inhibits the pacemaker current I(f) in human atrial myocytes. J. Cardiovasc. Electrophysiol. 2007; 18(11): 1190–1196.
28. Ewan V., Norton M., Newton J.L. Symptom improvement in postural orthostatic tachycardia syndrome with the sinus node blocker ivabradine. Europace. 2007; 9(12): 1202.
29. Fauchier L., Pierre B., de Labriolle A., Babuty D. Comparison of the beneficial effect of beta-blockers on mortality in patients with ischaemic or non-ischaemic systolic heart failure: a meta-analysis of randomised controlled trials. Eur. J. Heart Fail. 2007; 9(11): 1136–1139.
30. Ferrari R., Cargnoni A., Ceconi C. Anti-ischaemic effect of ivabradine. Pharmacol Res. 2006; 53(5): 435–439.
31. Fonarow G.C., Abraham W.T., Albert N.M., Stough W.G., Gheorghiade M., Greenberg B.H., O'Connor C.M., Sun J.L., Yancy C.W., Young J.B. OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators. Dosing of Beta-Blocker Therapy Before, During, and After Hospitalization for Heart Failure (from Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure). Am. J. Cardiol. 2008; 102 (11): 1524–1529.
32. Fox K. Selective and specific I(f) inhibition: new perspectives for the treatment of stable angina. Expert. Opin. Pharmacother. 2006; 7(9): 1211–1220.
33. Fox K., Ferrari R., Tendera M., Steg P.G., Ford I. BEAUTIFUL Steering Committee. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ivabradine in patients with stable coronary artery disease and left ventricular systolic dysfunction: the morBidity-mortality EvAlUaTion of the I(f) inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricULar dysfunction (BEAUTIFUL) study. Am. Heart J. 2006; 152(5): 860–866.
34. Fox K., Ford I., Steg P.G. et al. Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2008; 372(9641): 807–816.
35. Fox K., Ford I., Steg P.G., Tendera M., Robertson M., Ferrari R.; BEAUTIFUL investigators. Heart rate as a prognostic risk factor in patients with coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction (BEAUTIFUL): a subgroup analysis of a randomised controlled trial. Lancet. 2008; 372(9641): 817–821.
36. Füessl H.S. Resting heart rate as prognostic parameter a slow rate indicates strength. MMW Fortschr Med. 2008; 150(21): 12–14.
37. Gemmell I., Heller R.F., Payne K., Edwards R., Roland M., Durrington P. Potential population impact of the UK government strategy for reducing the burden of coronary heart disease in England: comparing primary and secondary prevention strategies. Qual. Saf. Health Care. 2006; 15: 339–343.
38. Haghfelt T.H. Ivabradine – a medical alternative for patients with chronic stable angina pectoris. Ugeskr. Laeger. 2006; 168(46): 3991–3993.
39. Hennersdorf M.G. Possibilities of reducing heart rate by I(f)-channel inhibitors Med. Klin. (Munich). 2006;101 (Suppl 1): 150–152.
40. Heusch G. Heart rate in the pathophysiology of coronary blood flow and myocardial ischaemia: benefit from selective bradycardic agents. Br. J. Pharmacol. 2008, 153: 1589–1610.
41. Heusch G. Pleiotropic action(s) of the bradycardic agent ivabradine: cardiovascular protection beyond heart rate reduction. Br. J. Pharmacol. 2008; 155(7): 970–971.
42. Heusch G., Skyschally A., Gres P., van Caster P., Schilawa D., Schulz R. Improvement of regional myocardial blood flow and function and reduction of infarct size with ivabradine: protection beyond heart rate reduction. Eur. Heart J. 2008; 29(18): 2265–2275.
43. Hoppe U.C. Heart rate reduction as a therapeutic strategy: novel options. Internist (Berl). 2006; 47(12): 1289–1293.
44. Ivabradine: new drug. Best avoided in stable angina. Prescrire Int. 2007; 16(88): 53–56.
45. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S., Curtis J.P., Foody J.M., Sedrakyan A., Krumholz H.M. Adverse Effects of beta-Blocker Therapy for Patients With Heart Failure: A Quantitative Overview of Randomized Trials. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 1389–1394.
46. Lancellotti P. Ivabradine (Procoralan). Rev. Med. Liege. 2008; 63(4): 220–224.
47. López-Bescós L., Filipova S., Martos R. Long-term safety and efficacy of ivabradine in patients with chronic stable angina. Cardiology. 2007; 108(4): 387–396.
48. Lucats L., Ghaleh B., Monnet X., Colin P., Bizé A., Berdeaux A. Conversion of post-systolic wall thickening into ejectional thickening by selective heart rate reduction during myocardial stunning. Eur. Heart J. 2007; 28(7): 872–879.
49. Menown I.B. Ivabradine: a new strategy for management of stable angina. Br. J. Hosp. Med. (Lond). 2007; 68(6): 321–325.
50. Mulder P, Thuillez C. Heart rate slowing for myocardial dysfunction/heart failure. Adv Cardiol. 2006; 43: 97–105.
51. Ong H.T. Beta blockers in hypertension and cardiovascular disease. BMJ 2007; 334: 946–949.
52. Padwal R., Laupacis A. Antihypertensive Therapy and Incidence of Type 2 Diabetes: A systematic review. Diabetes Care. 2004, 27: 247–255.
53. Purcell H., Mach F. Heart rate as a cardiovascular risk factor: potential clinical benefit with ivabradine. Rev. Med. Suisse. 2007; 3(113): 1375–8, 1381–1382.
54. Reil J.C., Böhm M. BEAUTIFUL results — the slower, the better? Lancet 2008; 372(9641): 779–780.
55. Rosenberg J, Gustafsson F. Bisoprolol for congestive heart failure. Expert. Opin. Pharmacother. 2008; 9(2): 293–300.
56. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E. Cardiovascular Effects of beta-Agonists in Patients With Asthma and COPD: A Meta-Analysis. Chest. 2004; 125: 2309–2321.
57. Savelieva I., Camm A.J. If inhibition with ivabradine : electrophysiological effects and safety. Drug Saf. 2008; 31(2): 95–107.
58. Schulz R., Rose J., Skyschally A., Heusch G. Bradycardic agent UL-FS 49 attenuates ischemic regional dysfunction and reduces infarct size in swine: comparison with the beta-blocker atenolol. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995; 25: 216–228.
59. Schulze V., Steiner S., Hennersdorf M., Strauer B.E. Ivabradine as an alternative therapeutic trial in the therapy of inappropriate sinus tachycardia: a case report. Cardiology. 2008; 110(3): 206–208.
60. Shivkumar K. Review: long-term beta-blocker use reduces mortality after myocardial infarction. Evid. Based Med. 2000; 5: 12–12.
61. Singh B.N. Beta-Adrenergic Blockers as Antiarrhythmic and Antifibrillatory Compounds: An Overview. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2005; 10: S3–S14.
62. Skyschally A., Schulz R., Heusch G. Pathophysiology of myocardial infarction: protection by ischemic pre- and postconditioning. Herz. 2008; 33: 88–100.
63. Tardif J.C. Clinical results of I(f) current inhibition by ivabradine. Drugs. 2007; 67 (Suppl 2): 35–41
64. Tardif J.C. Ivabradine: I(f) inhibition in the management of stable angina pectoris and other cardiovascular diseases. Drugs Today (Barc). 2008; 44(3): 171–181.
65. Tendera M. Future directions: what data do we need? Adv Cardiol. 2006; 43: 106–11.
66. Vaillant F., Timour Q., Descotes J., Manati W., Belhani D., Bui-Xuan B., Tabib A., Bricca G., Chevalier P. Ivabradine an Increase in Ventricular Induces Fibrillation Threshold During Acute Myocardial Ischemia: An Experimental Study. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 Nov 19.
67. van de Borne P. What are the alternatives to beta-blockers in 2009? Rev Med Brux. 2008; 29(4): 363–367.
68. Vilaine J.P. The discovery of the selective I(f) current inhibitor ivabradine. A new therapeutic approach to ischemic heart disease. Pharmacol. Res. 2006; 53(5): 424–434.
69. Weytjens C., D'hooge J., Droogmans S., Van den Bergh A., Cosyns B., Lahoutte T., Herijgers P., Van Camp G. Influence of Heart Rate Reduction on Doppler Myocardial Imaging Parameters in a Small Animal Model. Ultrasound Med Biol. 2008 Sep 30.
70. Zhang R., Haverich A., Strüber M., Simon A., Pichlmaier M., Bara C. Effects of ivabradine on allograft function and exercise performance in heart transplant recipients with permanent sinus tachycardia. Clin. Res. Cardiol. 2008; 97(11): 811–819.