Метаанализ Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (2003) показал, что стратегии лечения, основанные на применении ингибиторов АПФ, способству­ют снижению риска возникновения ишемической болези сердца (ИБС) на 20% (95% ДИ 12-27) по сравнению с плацебо [20]. При этом осуществление адекватного контроля за величиной АД у больных с АГ приводило только к 5% (95% ДИ 11-19) снижению кардиоваску-лярного риска. Полученные результаты рассматривались как дока-зательства проявления органопротекторных свойств ингибиторов АПФ, реализующихся независимо от антигипертензивного эффекта и оказывающих непосредственное положительное влияние на кли­нические исходы. Подобные результаты привели к формированию мнения о существовании класс-специфических органопротекторных свойств у ингибиторов АПФ и дискуссии по этому вопросу [8, 25, 42, 87, 105, 136]. С другой стороны, в метаанализ Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (2003) были включены базы данных рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных в когортах пациентов относительно низкого риска, а также проекты, в которых ингибиторы АПФ использовались в качестве дополнительной стратегии лечения [43, 64, 88, 89, 120, 121 ].

В дальнейшем P. Verdecchia et al. [126] провели дополнительный метаанализ, посвященный оценке влияния ингибиторов АПФ на клинические исходы у пациентов c документированной ИБС. Авторы использовали результаты наиболее крупных РКИ, уже проанализированных Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration (2003) (HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET, ASCOT), а также включили в проект базы нескольких менее значительных исследований (INVEST, ACTION, CAMELOT) [75, 90]. Анализ полученных результатов показал, что ингибиторы АПФ превосходят основные классы антигипертензивных лекарственных средств по способности предотвращать возникновение новых случаев ИБС [126]. Отдельный метаанализ трех РКИ: HOPE, PEACE и EUROPA, проведенный S. Yusuf et al. [133], установил, что ингибиторы АПФ сохраняют свои позиции как наиболее эффективные лекарственные средства в плане снижения частоты возникновения инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и кардиоваскулярной смерти (КВС) у пациентов без документированной дисфункции левого желудочка (ЛЖ). Настоящий обзор посвящен обсуждению терапевтического потенциала ингибитора АПФ трандолаприла в аспекте кардио- и реноваскулярного континуума.

Фармакодинамические и фармакокинетические особенности трандолаприла

Трандолаприл — это несульфгидрильный ингибитор АПФ, требующий конвертации в метаболически активную форму в гепатоцитах путем деэстерификации [29]. Образованный метаболит — трандолаприлат — более чем в 8 раз активнее исходной субстанции. Трандолаприл обладает способностью ингибировать циркулирующее и тканевое звено ренин-ангиотензиновой системы (РАС) посредством типичных для этого класса лекарственных средств механизмов [16]. Среди последних наибольшее значение имеют ограничение продукции ангиотензина II за счет блокады АПФ, повышение синтеза брадикинина, снижение естественной и стимулированной активности альдостерона [69], а также стимуляция синтеза и торможение распада оксида азота [31]. Причем в плане потенцирования NO-зависимых эффектов трандолаприл превосходит рамиприл, эналаприл и квинаприл [31]. Некоторые авторы отмечают способность препарата оказывать блокирующее влияние на РАС даже при исходно сниженной активности ренина плазмы крови [1, 22]. Все это приводит к снижению системного АД и периферического сосудистого сопротивления, а также к реверсии поражения органов-мишеней. Причем большинство упомянутых эффектов реализуется дозозависимо [114].

Ингибирование активности АПФ в плазме крови реализуется в течение 30 мин после приема первой дозы трандолаприла. Через 24 ч после начала лечения препаратом полная блокада АПФ в плазме крови достигается в 45,9–73,6% случаев у здоровых пациентов и в 31,8–100% случаев у больных с почечной недостаточностью [18]. Но этот эффект является дозозависимым [18]. Важной особенностью препарата является его способность в суточной дозе 2 мг полностью блокировать АПФ в плазме крови в течение 24 ч [79]. Полагают, что именно за счет последнего качества достигается наиболее оптимальное отношение Т/Р (throw/peak index — индекс остаточного антигипертензивного эффекта «падение/пик»), которое у трандолаприла одно из самых высоких в классе ингибиторов АПФ (табл. 1). Эти результаты свидетельствуют о способности трандолаприла оказывать клинически значимый антигипертензивный эффект в течение 24 ч.

Более того, трандолаприл обладает одной из самых высоких в классе ингибиторов АПФ способностью ингибировать тканевый (локальный) АПФ. Так, в экспериментальных условиях препарат уже через 24 ч после однократного приема внутрь приводит к 70 и 80% ингибированию активности РАС в почках и мозге, тогда как эффективность других ингибиторов АПФ была меньше [6].

Существуют доказательства антипролиферативной, противовоспалительной, антиоксидантной, антиаритмической и гипокоагуляционной активности трандолаприла [34, 123]. Полагают, что некоторые из этих эффектов могут быть опосредованы ингибированием ядерного фактора транскрипции kB [45] и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) [78], а также снижением экспрессии проонкогенов c-myc, bcl-x и bcl-2 [36] в органах-мишенях при угнетении активности локального АПФ [116]. Кроме того, антипролиферативные свойства препарата реализуются в его способности индуцировать реверсию гипертрофии ЛЖ и правого желудочков сердца, уменьшать толщину интимо-медиального сегмента общей сонной артерии [62] и предотвращать накопление внеклеточного коллагенового матрикса [61]. Последнее обстоятельство играет важную роль в повышении эластичности артериальной стенки, что ассоциируется с улучшением ее демпфирующей способности [61] и улучшением микроциркуляции [128]. Кроме того, трандолаприл в экспериментальных исследованиях продемонстрировал способность предотвращать манифестацию и прогрессирование атеросклероза [82]. По данным H. Tanaka et al. [117], препарат при экспериментальном ишемическом инсульте у крыс может оказывать церебропротекторное действие за счет ингибирования активности матриксной металлопротеиназы-9 в зоне пенумбры1 и улучшения объемной скорости кровотока в бассейне средней мозговой артерии, что ассоциировалось с повышением вероятности выживания животных. Более того, показана возможность уменьшения зоны инфарцирования мозга при приеме трандолаприла [77]. Способность трандолаприла оптимизировать внутрисердечную гемодинамику, замедлять процессы ремоделирования миокарда и восстанавливать его цитоархитектонику посредством контроля продукции внеклеточного коллагена была продемонстрирована H. Yoshida et al. [70]. Кроме того, препарат выявил способность замедлять апоптоз эндотелиоцитов [26] и восстанавливать функцию эндотелия артерий [131], особенно у пациентов с СД [98]. Имеются данные о благоприятном влиянии трандолаприла на липидный профиль плазмы крови [67, 86, 93], содержание глюкозы [92, 93], гликолизированного гемоглобина и выраженность инсулинорезистентности [13, 67], а также на фибринолитическую активность плазмы крови [41]. Не менее важным является документальное подтверждение клинически значимого антиаритмического эффекта трандолаприла, реализующегося в снижении риска возникновения внезапной сердечной смерти [53]. Интересно, что использование трандолаприла способствует сохранению синтеза протеинов «теплового шока» (heat shock proteins), частично обеспечивающих процессы прекондиционирования при острых коронарных синдромах, и предотвращению снижения общей и локальной контрактильной способности миокарда ЛЖ при СН [118]. Существуют также наблюдения, свидетельствующие об оптимизации внутрипочечной и церебральной гемодинамики при использовании трандолаприла у пациентов с АГ [37, 66].

После приема внутрь трандолаприл быстро всасывается, абсорбция составляет 40–60%, а абсолютная биодоступность трандолаприла и трандолаприлата — 10 и 70% соответственно [1]. Немаловажным является и то, что прием пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию препарата. Концентрация трандолаприла в плазме крови после однократного приема внутрь тесно связана с дозой и достигает максимальных значений через 0,5–1 ч после приема [9, 18, 59]. При этом уже через 1 ч после приема первой дозы препарата в плазме крови может быть обнаружен его активный метаболит трандолаприлат [18]. Трандолаприл определяется в плазме крови в течение 4–8 ч [9, 59], а период полужизни для трандолаприла и его активного метаболита составляет 1 ч и 75 ч соответственно [9, 18, 59, 109]. Связь с белками плазмы крови для обеих субстанций находится в пределах 80% [1, 2]. Устойчивая концентрация препарата в плазме крови достигается к исходу 4-х суток постоянного приема. Эффективный период полувыведения составляет 16–24 ч [2]. При этом у трандолаприла, как и у всех липофильных ингибиторов АПФ, нет прямой зависимости между периодом полувыведения и продолжительностью фармакологического действия. Препарат выводится преимущественно (на 2/3) с калом и в меньшей мере — с мочой. После прекращения приема трандолаприлат экскретируется в клинически значимых количествах как минимум еще в течение 48 ч, а через 7 сут его элиминация полностью завершается [130]. Необходимо отметить, что почечная экскреция трандолаприла и его активного метаболита имеет практически линейную зависимость от клиренса креатинина и связана с величиной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) [1, 2], что необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью [18, 35]. Так, в этой когорте больных концентрация трандолаприла и трандолаприлата в плазме крови может быть почти в 2 раза выше, чем у здоровых людей, причем почечный клиренс у большинства (85%) таких пациентов обычно снижен [1]. Кроме того, необходимо отметить, что препарат может быть удален из плазмы крови при проведении процедуры гемодиализа [135]. У больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью концентрация трандолаприла в плазме крови иногда повышается в 9 раз, тогда как концентрация его активного метаболита повышается в несколько меньшей степени [1, 2]. В когорте пациентов старших возрастных групп биодоступность трандолаприла может повышаться на 25%, тем не менее, коррекция суточной дозы препарата в этом случае обычно не рекомендуется [1, 2, 96]. Особенностью препарата является также и низкая вероятность возникновения ортостатической гипотензии [79].

Предполагают, что именно тканевая селективность в наибольшей степени опосредует эффективность препарата в плане реверсии поражений органов-мишеней [6, 99]. Традиционно среди основных факторов, модулирующих способность ингибиторов АПФ блокировать тканевую ангиотензин-конвертазу, рассматривается липофильность молекулы препарата [48]. Установлено, что ингибиторы АПФ и их активные метаболиты могут обладать разной липофильностью (табл. 2). Необходимо отметить, что высокий индекс липофильности пролекарства не всегда ассоциируется с соответствующим повышением этого показателя для его активного метаболита. Примером могут служить периндоприл/периндоприлат и рамиприл/рамиприлат, обладающие достаточно высокими и низкими индексами липофильности соответственно. Учитывая тот факт, что реверсия поражений органов-мишеней может зависеть от аккумуляции препарата в тканях, трандолаприл и трандолаприлат выглядят наиболее привлекательно среди всех ингибиторов АПФ.

Кроме того, необходимо отметить, что высокая тканевая селективность может ассоциироваться со способностью ингибитора АПФ к продолжительной блокаде секреции альдостерона [27] и норадреналина [44]. Вместе с тем липофильность не является единственным фактором, определяющим тканевую селективность ингибиторов АПФ [27, 75] (табл. 3).

Безопасность и основные побочные эффекты трандолаприла

Частота возникновения побочных эффектов трандолаприла существенным образом различалась в РКИ, посвященных АГ, ИБС и СН [19], особенно среди пациентов с СН, но была вполне сопоставима с таковой плацебо и находилась в пределах 1–6% (табл. 4).

В целом трандолаприл отличается высоким уровнем безопасности, хорошим профилем переносимости и низкой частотой возникновения побочных эффектов [50].

Антигипертензивный потенциал и переносимость трандолаприла

К настоящему времени установлено, что антигипертензивный эффект трандолаприла сопоставим с таковым других антигипертензивных лекарственных средств. Так, 1 мг трандолаприла по своей способности снижать уровень офисного АД соответствует 50 мг атенолола, 100 мг каптоприла, 10 мг эналаприла, 10 мг лизиноприла, 30 мг нифедипина ER, 4 мг периндоприла и 20 мг верапамила ER [50]. Однако имеются и данные о различиях в клинической эффективности трандолаприла по сравнению с другими антигипертензивными лекарственными средствами в отдельных популяциях пациентов. Так, в открытом многоцентровом проспективном 26-недельном исследовании TRAIL оценивалась антигипертензивная эффективность трандолаприла у пациентов с впервые выявленной или неконтролируемой (АД≥140/90 мм рт. ст.) АГ I и II стадии без факторов риска, а также у больных с СД или хроническим заболеванием почек и АД ≥ 130/80 мм рт. ст. [124]. Трандолаприл назначали внутрь всем пациентам (n=1683, средний возраст 56,6±12,6 года) в стартовой дозе 1 мг/сут с последующим ее повышением до 4 мг/сут к 9-й неделе терапии в целях достижения целевого уровня АД. При отсутствии адекватного контроля за величиной офисного АД к 14-й неделе лечения к трандолаприлу добавляли верапамил в суточной дозе 240 мг или диуретик. В качестве первичной конечной точки использовался показатель соотношения пациентов, у которых был достигнут целевой уровень АД (≤140/90 мм рт. ст.) к 14-й неделе терапии. Анализ полученных результатов показал, что первичная конечная точка встречалась у 73,4% пациентов (95% ДИ 70,9–75,9). Среднее снижение величины АДсист /АДдиаст составило 21,5±14,0/11,9±9,1 мм рт. ст. (р<0,001) к 14-й неделе и 22,4±14,0/12,7±9,0 мм рт. ст. (р<0,001) к  6-й неделе терапии.

При анализе переносимости и безопасности антигипертензивной терапии было установлено, что несерьезные побочные эффекты, обусловленные приемом лекарственных средств, отмечались у 252 (15,3%) пациентов. Наиболее часто регистрировались непродуктивный персистирующий кашель (6,3%), гастроинтестинальные симптомы (2,3%) и головная боль (2,1%). Серьезных побочных эффектов исследователи не отмечали. В целом авторы исследования пришли к заключению, что трандолаприл обладал хорошей переносимостью и приемлемым уровнем безопасности. Последнее обстоятельство имеет существенное клиническое значение у пациентов с АГ высокого кардиоваскулярного риска с сопутствующими метаболическими нарушениями, особенно с СД, ожирением и метаболическим синдромом [13, 73]. Так, в испытании HOS (Hypertension–Obesity–Sibutramine) стратегия антигипертензивного лечения, основанная на применении ингибитора АПФ трандолаприла, продемонстрировала реальные преимущества перед другими подходами у пациентов с ожирением и АГ в плане не только клинической эффективности, но и безопасности [106]. Похоже, что именно благоприятные эффекты трандолаприла опосредовали реализацию так называемого парадокса пациентов с умеренно повышенной массой тела и ожирением [125]. При анализе результатов РКИ BENEDICT (Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) оказалось, что в когорте пациентов с АГ и СД 2-го типа трандолаприл эффективно предотвращал появление ЭКГ-критериев гипертрофии ЛЖ по сравнению с другими стратегиями лечения (ОР 0,34; 95% ДИ 0,18–0,65, p=0,0012) [99]. Вместе с тем существуют данные о том, что трандолаприл может обладать одним из наиболее мощных в своем классе антигипертензивых эффектов. Так, в открытом проспективном исследовании THOR 2871 больной с мягкой и умеренной АГ, гиперлипидемией, ожирением и СД 2-го типа получал 2 мг/cут трандолаприла [138]. Спустя 28 дней систолическое АД снизилось на 19,7 ± 13,7 и диастолическое — на 12,6 ± 8,2 мм рт. ст. В данном исследовании было показано, что антигипертензивное действие трандолаприла остается значительным через 48 ч после приема последней дозы препарата, составляя 36–58 % от максимального [139]. Причем препарат не оказывает отрицательного влияния на суточный профиль АД, обладая плавным антигипертензивным эффектом (рисунок).

Применение трандолаприла приводит к восстановлению функции эндотелия артерий [14] и реверсии гипертрофии ЛЖ, что ассоциируется с улучшением трансмитрального профиля наполнения ЛЖ у пациентов с АГ без документированной СН [104]. Кроме того, трандолаприл способствует повышению уровня физической работоспособности в данной когорте больных, превосходя в этом отношении каптоприл (p=0,009) [23].

Существуют данные о более высокой антигипертензивной активности и лучшем профиле переносимости трандолаприла по сравнению с другими ингибиторами АПФ [94] у пациентов с АГ в различных этнических популяциях [33, 104] независимо от генетического полиморфизма АПФ [54] и аддуцина-альфа (Gly460Trp) [46]. Интересно, что трандолаприл оказывается достаточно эффективным в плане контроля за АГ в когорте пациентов с терминальной почечной недостаточностью, подвергаемых заместительной терапии (гемодиализу), что рассматривается как одно из потенциально важных качеств лекарственного средства [135].

Эффективность трандолаприла у пациентов с диабетической нефропатией

Рациональность применения ингибитора АПФ трандолаприла у пациентов с СД в целях предотвращения манифестации нефропатии была продемонстрирована в РКИ BENEDICT [101]. В этом испытании приняли участие пациенты с СД 2-го типа и АГ как с альбуминурией, так и с нормальной величиной экскреции альбумина с мочой (<20 мкг/мин). Все больные были распределены на группы ингибитора АПФ трандолаприла, блокатора кальциевых каналов (БКК) верапамила и комбинированной терапии. Анализ полученных результатов показал, что во всех группах имело место сопоставимое снижение уровня АД. Однако у пациентов, получавших трандолаприл в монотерапии и комбинации, отмечали наименьшую частоту регистрации впервые возникшей альбуминурии в течение 48 нед наблюдения (6%) по сравнению с группой верапамила (17%). При этом частота манифестации альбуминурии в группе верапамила соответствовала уровню плацебо. Таким образом, авторы РКИ продемонстрировали, что ингибитор АПФ может эффективно предотвращать возникновение диабетической нефропатии, при этом положительное влияние трандолаприла непосредственно не связано с его антигипертензивным потенциалом. Проведенный впоследствии post-hoc анализ продемонстрировал существование потенцирующего антигипертензивного и ренопротекторного эффектов при использовании комбинации ингибитора АПФ и БКК верапамила [100]. Тем не менее авторы исследования полагают, что благоприятное влияние трандолаприла на почки у больных с СД может быть реализовано вне непосредственной связи с антигипертензивным эффектом. К аналогичному мнению, основанному на результатах метаанализа, позднее пришли J.P. Casas et al. [24] и J.P. Baguet et al. [11]. Таким образом, результаты РКИ BENEDICT можно рассматривать как доказательство высокой клинической эффективности трандолаприла на ранних этапах реноваскулярного континуума [108].

Клиническая эффективность трандолаприла у пациентов с недиабетической нефропатией

Ингибиторы АПФ рассматривают как перспективные лекарственные средства, обеспечивающие снижение высокого кардио- и реноваскулярного риска, улучшение клинического статуса, удлинение додиализного периода у пациентов с недиабетической нефропатией. Полагают, что ингибиторы АПФ могут не только снижать протеинурию и АД, но и оптимизировать внутрипочечную гемодинамику за счет активации NO-зависимых процессов, ингибирования синтеза провоспалительных медиаторов и цитокинов, а также ограничения промитотического влияния ряда нейрогормонов и пептидов [17]. Согласно данным M.L. Onozato et al. [78], трандолаприл в экспериментальных условиях способствовал существенному снижению оксидантного стресса, ограничивал выраженность пролиферативных изменений в клубочках и способствовал снижению протеинурии при гипертензивной нефропатии. Причем этот эффект может носить дозозависимый характер [65]. Предполагается, что ренопротекторные свойства трандолаприла не являются атрибутом его антигипертензивного действия и способности улучшать локальную гемодинамику [91]. Так, у пациентов с IgA-нефропатией препарат предотвращал снижение почечной функции, тогда как амлодипин не давал подобного эффекта [55]. Существуют также свидетельства того, что нефропротекторная активность трандолаприла сохраняется и в случае посттрансплантационной нефропатии [5], в том числе и за счет предотвращения Т-клеточной инфильтрации паренхимы почек [76]. В последующем РКИ COOPERATE (Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin–converting–enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease) монотерапия трандолаприлом у пациентов с недиабетической нефропатией способствовала замедлению прогрессирования хронического заболевания почек, что ассоциировалось с повышением вероятности их выживания [71]. Авторы исследования подтвердили высокий антипротеинурический потенциал препарата [71]. Интересно, что в РКИ VVANNTT (The Verapamil Versus Amlodipine in Nondiabetic Nephropathies Treated with Trandolapril) установлен факт отсутствия дополнительного снижения протеинурии после добавления к трандолаприлу БКК амлодипина или верапамила, несмотря на их синергичный антигипертензивный эффект [21]. Необходимо отметить, что ренопротекторный потенциал трандолаприла в когорте больных с недиабетической нефропатией имеет важное клиническое значение.

Влияние трандолаприла на клинические исходы у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском

Ингибиторы АПФ традиционно рассматриваются как достаточно эффективные лекарственные средства, позволяющие модулировать риски на различных стадиях кардиоваскулярного континуума. Необходимо отметить, что не все ингибиторы АПФ рекомендованы для рутинного применения по показанию высокий кардиоваскулярный риск. Так, M.L. Hansen et al. [51] в рамках ретроспективного исследования сопоставили эффективность влияния различных ингибиторов АПФ на клинические исходы (смерть от всех причин и повторный ИМ) у пациентов с острым ИМ. Анализ полученных данных показал, что все изучавшиеся ингибиторы АПФ практически не отличаются друг от друга по своей способности повышать выживаемость после перенесенного ИМ (при экстраполяции на эквивалентность доз). Вместе с тем в группе каптоприла отмечался более высокий риск возникновения повторного ИМ (ОР 1,05; 95% ДИ 0,89–1,25) (табл. 5).

Интересно, что комбинация ингибитор АПФ плюс антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА) фактически ничего не добавляет к благоприятному эффекту ингибитора АПФ в плане повышения выживаемости: риск общей смерти — 0,99 (95% ДИ 0,84–1,16) и риск повторного инфаркта — 0,99 (95% ДИ 0,83–1,19).

Эффективность использования ингибитора АПФ у пациентов с ИБС и сохраненной фракцией выброса (ФВ) была оценена в РКИ PEACE (Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme Inhibition) [83, 85]. В данном РКИ приняли участие 8290 пациентов в возрасте старше 50 лет с документированной ИБС (признаки перенесенного ИМ, проведенные процедуры АКШ или ангиопластики, подтверждение наличия стеноза хотя бы одной коронарной артерии более чем на 50% ее внутреннего диаметра) и сохраненной ФВ ЛЖ (>40%). В качестве первичных конечных точек использовали частоту встречаемости КВС, коронарной реваскуляризации, ИМ. После 2-недельного вводного периода (трандолаприл в дозе 2 мг/сут) все пациенты были рандомизированы в группу активного лечения (n=4158; трандолаприл 4 мг/сут) или плацебо (n=4132). Средняя продолжительность испытания составила 4,8 года. Анализ полученных данных показал, что группы активного лечения и плацебо достоверно не различались по частоте встречаемости первичной конечной точки (табл. 6). Этот результат не зависел от возраста, гендерной принадлежности, наличия СД, гиполипидемической терапии и величины ФВ ЛЖ. Вместе с тем трандолаприл способствовал достоверному снижению частоты госпитализаций, обусловленных прогрессированием СН, а также случаев впервые возникшего СД.

Результаты РКИ PEACE оказались сюрпризом для многих исследователей и предметом для длительной научной дискуссии, особенно в отношении сопоставления их с данными, полученными входе РКИ HOPE и EUROPA. В частности, известно, что во всех трех РКИ ОР снижения частоты возникновения кардиоваскулярных событий был вполне сопоставимым. Кроме того, отсутствие достоверных различий в величине общей и кардиоваскулярной смертности в когортах пациентов, принимавших участие в исследованиях PEACE и EUROPA, могло быть связано с неадекватной процедурой включения больных в исследование. Полагают, что абсолютная успешность терапии ингибитором АПФ в РКИ EUROPA была бы существенно меньше, если бы в это исследование включали и пациентов с низким кардиоваскулярным риском, как это было сделано в РКИ PEACE. Интересно, что некоторые недостатки дизайна характерны и для испытания PEACE [38]. Так, через 1 год после начала проекта стало ясно, что задекларированное количество рекрутируемых пациентов (14 100 человек) достигнуто не будет. Это послужило причиной добавления к ранее запланированным первичным конечным точкам всех случаев АКШ и ангиопластики для повышения статистической мощности исследования. Впоследствии именно это решение рассматривалось как наиболее непродуктивное, повлекшее за собой фактически нивелирование различий между двумя исследуемыми группами, поскольку достаточного для анализа накопления событий в группе активного лечения достигнуто не было. Если бы подобное решение было принято на этапе включения пациентов в исследование EUROPA, то влияние периндоприла на частоту встречаемости твердых конечных точек было бы существенно ниже либо отсутствовало. Тем не менее действующие клинические рекомендации отводят одну из ведущих ролей в программах предотвращения кардиоваскулярных событий у пациентов с сохраненной ФВ и документированной ИБС ингибиторам АПФ. Однако эффективность этого подхода такова, что не более 6% пациентов, постоянно принимавших ингибитор АПФ в течение 5 лет, могут извлечь из него пользу в виде предотвращения КВС, новых случаев ИМ или инсульта (табл. 7).

После завершения РКИ PEACE база данных этого исследования часто использовалась для проведения различных post-hoc анализов. Так, G.F. Mitchell et al. [68] представили доказательства благоприятного влияния трандолаприла на процессы ремоделирования сосудов, ассоциированные с «жесткостью» сосудистой стенки. Причем препарат способствовал повышению эластичности артерий независимо от исходных гемодинамических характеристик, в том числе ФВ ЛЖ и АД, возраста и пола. Интересно, что по данным M.S. Sabatine et al.  [103], положительное влияние трандолаприла на клинические исходы не ассоциировалось со снижением концентрации С-реактивного протеина в плазме крови — известного фактора риска возникновения кардиоваскулярных событий. С другой стороны, установлено, что трандолаприл способен оказывать депрессирующее влияние на соотношение альбумин/креатинин мочи, что ассоциируется с улучшением ближайшего и отдаленного прогноза [111]. Более того, в когорте больных с АГ и СД 2-го типа трандолаприл способствовал повышению вероятности выживания независимо от выраженности антигипертензивного эффекта [97]. Все это позволяет рассматривать трандолаприл как ингибитор АПФ с доказанной эффективностью в плане предотвращения клинических исходов на ранних стадиях кардиоваскулярного континуума.

Сопоставление клинической эффективности комбинации ингибитора АПФ и БКК с другими антигипертензивными стратегиями лечения

Высокий антигипертензивный и органопротекторный потенциал трандолаприла способствовал формированию мнения о возможности синергичного влияния комбинаций лекарственных средств, созданных на его основе, в том числе и фиксированных [48], на клинические исходы, а также реверсию поражения органов-мишеней [69]. В большинстве своем эта гипотеза нашла свое подтверждение в ряде специально спланированных исследований. Так, оказалось, что комбинация трандолаприла (1 или 2 мг/сут) и верапамила ER (180 мг/сут) статистически значимо превосходит по своей антигипертензивной активности комбинации атенолола (50 или 100 мг/сут) с хлорталидоном (12,5 или 25 мг/сут), каптоприла (50 мг/сут) с гидрохлоротиазидом (25 мг/сут), лизиноприла (20 мг/сут) с гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут) и метопролола (100 мг/сут) с гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут) [50].

В РКИ INVEST, проведенном с включением пациентов с АГ и стабильной ИБС, была предпринята попытка сравнить ближайший и отдаленный прогноз, а также клинические исходы при применении антигипертензивной терапии, основанной на использовании БКК и β-адреноблокаторов [82]. В испытании приняли участие 22 576 больных в возрасте старше 50 лет с АГ и ИБС. Все пациенты были рандомизированы в группу верапамила SR (240 мг/сут) и атенолола (50 мг/сут). В первой и второй группах разрешалось дополнительно назначать соответственно ингибитор АПФ трандолаприл в дозе 2 мг/сут или гидрохлоротиазид в дозе 25 мг/сут для достижения целевых уровней АД в соответствии с рекомендациями JNC–VI2. Первичной конечной точкой была комбинация: общая смертность плюс нефатальный ИМ плюс нефатальный инсульт. Вторичной — КВС, стенокардия, качество контроля за величиной АД спустя 24 мес лечения.

Анализ полученных данных показал, что через два года терапии средний уровень АД в обеих группах наблюдения был сопоставим. Кривые Каплана – Мейера, отражающие накопление событий первичной конечной точки для обеих групп наблюдения, не выявили достоверных различий между ними (ОШ 0,98, 95% ДИ 0,90–1,06). Кроме того, статистически значимых отличий в промежутке времени до возникновения первого нефатального ИМ или инсульта в обеих группах наблюдения обнаружено не было. Фатальный и нефатальный ИМ был зарегистрирован в 4,01% случаев в группе БКК и в 3,90% случаев в группе β-адреноблокатора. Интересно, что частота верификации первичной конечной точки не отличалась в группах наблюдения даже при сравнении в пределах когорт пациентов с высоким и низким кардиоваскулярным риском, а также в зависимости от наличия перенесенного ИМ или коронарной реваскуляризации [82]. Тем самым создалось впечатление, что достижение целевого уровня АД приносит больше пользы пациентам с АГ и ИБС, чем использование специфической субстанции, позволяющей достигнуть такового. В этом смысле ингибитор АПФ, добавленный к БКК, не продемонстрировал существенных преимуществ перед комбинированной терапией, основанной на использовании β-адреноблокатора и тиазидного диуретика [58].

В дальнейшем появились данные о том, что комбинация трандолаприла с БКК верапамилом превосходит сочетание атенолола с диуретиком в отношении гликемического профиля безопасности [52]. Интересно, что в РКИ, проведенном I. Goicolea et al. [47], у пациентов с АГ и СД 2-го типа антигипертензивная стратегия лечения, основанная на применении трандолаприла и верапамила, в сравнении с комбинацией лозартана и гидрохлоротизида не только способствовала достижению более эффективного контроля за величиной АД, но и приводила к благоприятным метаболическим изменениям, таким как уменьшение альбуминурии, снижение уровня гликолизированного гемоглобина и предотвращение роста концентрации мочевины в плазме крови. Аналогичные преимущества были доказаны R. Fernández et al. [40] для комбинации трандолаприла и верапамила против эналаприла и гидрохлоротизида в РКИ TRAVEND. При этом исследователи отметили, что терапия, основанная на использовании трандолаприла, отличалась более высоким метаболическим контролем в когорте пациентов с АГ и сопутствующим СД 2-го типа.

Таким образом, трандолаприл можно комбинировать с различными антигипертензивными лекарственными средствами для достижения синергичности антигипертензивного и органопротекторного эффектов. При этом наиболее изученным является дополнительное назначение к трандолаприлу БКК верапамила.

Клиническое значение трандолаприла у пациентов с сердечной недостаточностью

Положительное влияние трандолаприла на клинический статус, качество жизни, ближайший и отдаленный прогноз у пациентов с СН было доказано в многочисленных РКИ [49, 110]. Кроме того, установлено, что препарат способен восстанавливать локальную контрактильность [115] и улучшать функцию эндотелия артерий в этой когорте пациентов [15]. При этом S. Weber et al. [128] показали, что переносимость и безопасность трандолаприла достоверно выше, чем у каптоприла в когорте пациентов с СН, развившейся вследствие острого ИМ. Однако именно РКИ TRACE (Trandolapril Cardiac Evaluation) впервые продемонстрировало высокий потенциал трандолаприла у пациентов с СН [30, 57], что повлекло за собой появление клинических рекомендаций, касающихся применения этого лекарственного средства по показанию СН [112]. В РКИ TRACE приняли участие 1749 пациентов с манифестной СН (ФВ менее 35%), развившейся вследствие ИМ. Больные были рандомизированы в группу трандолаприла (n=876) в дозе 1–4 мг/сут или плацебо (n=873) через семь дней после верификации диагноза. Продолжительность наблюдения составила 2,0–4,1 года. Первичными и вторичными конечными точками РКИ были общая смертность, а также КВС и внезапная смерть, прогрессирование СН, повторный ИМ соответственно. Анализ полученных результатов показал, что в течение периода наблюдения в группе трандолаприла умерло 304 (34,7%) пациента, тогда как в группе плацебо — 369 (42,3%) (р=0,001). ОР наступления смертельного исхода в группе трандолаприла по сравнению с группой плацебо составил 0,78 (95% ДИ 0,67–0,91). Авторы РКИ отметили также тот факт, что трандолаприл способствовал достоверному снижению величины КВС (ОР 0,75; 95%ДИ 0,63–0,89; р=0,001) и величины внезапной смерти (ОР 0,76; 95% ДИ 0,59–0,98; р=0,03). Случаи прогрессирования СН также встречались достоверно реже в группе пациентов, принимавших трандолаприл (ОР 0,71; 95% ДИ 0,56–0,89; р=0,003). Вместе с тем частота возникновения повторного ИМ (фатального и нефатального) в обеих группах наблюдения существенным образом не изменилась (ОР 0,86; 95% ДИ 0,66–1,13; р=0,29). В когортном субисследовании, проведенном в рамках РКИ TRACE, было обнаружено, что препарат сохранял свое благоприятное влияние в плане снижения риска возникновения внезапной сердечной смерти у больных с СН независимо от их возраста и пола [3]. Таким образом, TRACE явилось практически единственным исследованием, в котором было достоверно показано снижение риска кардиоваскулярной смертности преимущественно за счет внезапной смерти в результате длительной терапии трандолаприлом, что особенно актуально для пациентов с метаболическими нарушениями при наличии противопоказаний к терапии β-адреноблокаторами и амиодароном [73].

Данные TRACE подтвердили также способность трандолаприла снижать частоту возникновения фибрилляции предсердий и назначения процедур, связанных с ней [80]. Так, из 1749 больных, включенных в РКИ TRACE, в момент рандомизации 1577 пациентов имели на ЭКГ синусовый ритм. Все они случайным образом были распределены в группу трандолаприла (n=790) или плацебо (n=787). Анализ полученных данных показал, что в группе плацебо у достоверно большего числа больных возникала фибрилляция предсердий за 4-летний период наблюдения по сравнению с группой трандолаприла (5,3%; n=42 против 2,8%; n=22 соответственно, р<0,05), что соответствовало снижению ОР до 0,45 (95% ДИ 0,26–0,76; р<0,01). Кроме того, авторы обнаружили тенденцию к снижению смертности, обусловленной манифестацией фибрилляции предсердий в когорте больных, получавших трандолаприл.

В заключении необходимо отметить, что трандолаприл отличается не только доказанной высокой эффективностью и безопасностью у различных пациентов с низким и высоким риском кардиоваскулярной смертности, с АГ или без нее, но и способен оказывать благоприятное влияние на прогноз и выживаемость у больных, находящихся на разных стадиях кардио- и реноваскулярного континуума, что придает этой молекуле особую привлекательность. Вместе с тем клиническое значение некоторых фармакологических особенностей трандолаприла еще предстоит установить в специально спланированных РКИ.

Источники

1. Abbott Laboratories, North Chicago (IL), USA. TARKA® (trandolapril/verapamil hydrochloride ER tablets): prescribing information 2003 [online]. 2003a. Accessed 2006 Jun 22. URL: http//www.abbott.com/corporate/product_list.cfm.
2. Abbott Laboratories. Tarka 180/2 mg capsules: summery of product characteristics 2002. 2002b. Accessed 2006 Jun 22. URL: http//emc.medicine.org.uk.
3. Abildstrom S.Z., Rask–Madsen C., Ottesen M.M., Andersen P.K., Rosthøj S., Torp–Pedersen C., Køber L. TRACE Study Group. Trandolapril cardiac evaluation. Impact of age and sex on sudden cardiovascular death following myocardial infarction. Heart. 2002; 88(6): 573–578.
4. Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
5. Adams J., Odoni G., Ogata H., Viedt C., Amann K., Ritz E., Orth S.R. Combination treatment with an ET(A)–receptor blocker and an ACE inhibitor is not superior to the respective monotherapies in attenuating chronic transplant nephropathy in a 'Fisher–to–Lewis' rat model. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17(5): 780–7.
6. Ahmad M., White R., Tan J., Huang B.S., Leenen F.H. Angiotensin–converting enzyme inhibitors, inhibition of brain and peripheral angiotensin–converting enzymes, and left ventricular dysfunction in rats after myocardial infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 2008; 51(6): 565–572.
7. Ahmad M., White R., Tan J., Huang B.S., Leenen F.H. Angiotensin–Converting Enzyme Inhibitors, Inhibition of Brain and Peripheral Angiotensin–Converting Enzymes, and Left Ventricular Dysfunction in Rats After Myocardial Infarction. J Cardiovasc Pharmacol. 2008 May 15. [Epub ahead of print]
8. Antony I., Lerebours G., Nitenberg A. Angiotensin converting enzyme inhibition restores flow–dependent and cold pressor test–induced dilations in coronary arteries of hypertensive patients. Circulation 1996; 94: 3115–3122.
9. Arner P., Wade A., Engfeldt P. et al. J Cardiovasc Pharmacol. Suppl 4. Vol. 23. 1994. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of trandolapril after repeated administration of 2 mg to young and elderly patients with mild–to–moderate hypertension; pp. s44–9.
10. Atkinson A.B., Lever A.F., Brown J.J., Robertson J.I.S. Combined treatment of severe intractable hypertension with captopril and diuretic. Lancet 1980; 2: 105–107.
11. Baguet J.P., Legallicier B., Auquier P., Robitail S. Updated meta–analytical approach to the efficacy of antihypertensive drugs in reducing blood pressure. Clin. Drug Investig. 2007; 27(11): 735–753.
12. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., Sarafidis P., Champion A., Bacher P., Sowers J.R. Reversal of diuretic–associated impaired glucose tolerance and new–onset diabetes: results of the STAR–LET study. J. Cardiometab. Syndr. 2008; 3(1): 18–25.
13. Bakris G., Stockert J., Molitch M., Zhou Q., Champion A., Bacher P., Sowers J. on behalf of the STAR Investigators. Risk factor assessment for new onset diabetes. Diabetes Obes Metab. 2008 Jun 16. [Epub ahead of print].
14. Bauersachs J., Fraccarollo D., Schäfer A., Ertl G. Angiotensin–converting enzyme inhibition and endothelin antagonism for endothelial dysfunction in heart failure: mono–or combination therapy. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002; 40(4): 594–600.
15. Bauersachs J., Heck M., Fraccarollo D., Hildemann S.K., Ertl G., Wehling M., Christ M. Addition of spironolactone to angiotensin–converting enzyme inhibition in heart failure improves endothelial vasomotor dysfunction: role of vascular superoxide anion formation and endothelial nitric oxide synthase expression. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39(2): 351–358.
16. Begg E.J., Bailey R.R., Lynn K.L., Robson R.A., Frank G.J., Olson S.C. The pharmacokinetics of angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with renal impairment. J. Hypertension, 1989; 7 (suppl. 5), S29–S32.
17. Bernadet–Monrozies P., Rostaing L., Kamar N., Durand D. The effect of angiotensin–converting enzyme inhibitors on the progression of chronic renal failure. Presse Med. 2002; 31(36): 1714–1720.
18. Bevan E.G., McInnes G.T., Aldigier J.C. et al. Effect of renal function on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of trandolapril. Br. J. Clin Pharmacol. 1993; 35: 128–35.
19. Bicket D.P. Using ACE inhibitors appropriately. Am. Fam. Physician. 2002; 66(3):461–468
20. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different BP–lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: 1527–1535.
21. Boero R., Rollino C., Massara C., Berto I.M., Perosa P., Vagelli G., Lanfranco G., Quarello F. The verapamil versus amlodipine in nondiabetic nephropathies treated with trandolapril (VVANNTT) study. Am. J. Kidney Dis. 2003; 42(1): 67–75.
22. Brunner H. R., Waeber B., Nussberger J. Pharmacology of converting enzyme inhibitors. Clin. exp. Hypertension. 1987; A9, 275–288.
23. Carreira M.A., Tavares L.R., Leite R.F., Ribeiro J.C., Santos A.C., Pereira K.G., Velarde G.C., Nóbrega A.C. Exercise testing in hypertensive patients taking different angiotensin–converting enzyme inhibitors. Arq Bras Cardiol. 2003; 80(2):133–7, 127–132.
24. Casas J.P., Chua W., Loukogeorgakis S., Vallance P., Smeeth L., Hingorani A.D., MacAllister R.J. Effect of inhibitors of the renin angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: Systematic review and meta–analysis. Lancet 2005; 366 : 2026 –2033.
25. Ceconi C., Fox K.M., Remme W.J., Simoons M.L., Bertrand M., Kluft C. Effect of perindopril in patients with stable coronary artery disease:results on inflammatory and thrombosis markers of the PERTINENT study. Eur Heart J 2005; 26 (suppl 1): 623.
26. Ceconi C., Francolini G., Bastianon D., Gitti G.L., Comini L., Ferrari R. Differences in the effect of angiotensin–converting enzyme inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovasc Drugs Ther. 2007; 21(6): 423–429.
27. Chevillard C., Brown N. L., Mathieu M.–N., Lalibertd F., Worcel M. (1988). Differential effects of oral trandolapril and enalapril on rat tissue angiotensin–converting enzyme. Eur. J. Pharmac., 147, 23–28.
28. Chevillard C., Brown N.L., Jouquey S., Mathieu M.–N., Laliberte, F. Hamon G. Cardiovascular actions and tissue–converting enzyme inhibitory effects of chronic enalapril and trandolapril treatment in spontaneously hypertensive rats. J. Cardiovasc. Pharmac., 1989; 14, 297–301.
29. Chevillard C., Brown N.L., Mathieu M.–N., Laliberte F., Worcel M. Differential effects of oral trandolapril and enalapril on rat tissue angiotensin–converting enzyme. Eur. J. Pharmac., 1988; 147, 23–28.
30. Coca A., Rabasseda X. Trandolapril in left ventricular dysfunction after myocardial infarction: focus on the TRACE study. Drugs Today (Barc). 2003; 39(1): 5–18.
31. Comini L., Bachetti T., Cargnoni A., Bastianon D., Gitti G.L., Ceconi C., Ferrari R. Therapeutic modulation of the nitric oxide: all ace inhibitors are not equivalent. Pharmacol Res. 2007 Jul;56(1): 42–8. Epub 2007 Mar 27.
32. Conroy R., Pyorala K., Fitzgerald A., Sans S., Menotti A., De Backer G. et al. Prediction of 10–year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. Eur Heart J 2003; 24: 987–1003.
33. Cooper–DeHoff R.M., Zhou Q., Gaxiola E., Cangiano J.L., Garcia–Barreto D., Handberg E., Pepine C.J; INVEST Investigators. Influence of Hispanic ethnicity on blood pressure control and cardiovascular outcomes in women with CAD and hypertension: findings from INVEST. J. Womens Health (Larchmt). 2007; 16(5): 632–640.
34. Dai S.M., Zhang S., Chu J.M., Guo Y.H., Chen K.P., Yao S. Blockade of renin–angiotensin system: a supplementary treatment for circumferential pulmonary vein isolation in treating persistent atrial fibrillation. Med Hypotheses. 2007;69(4):767–72. Epub 2007 May 1.
35. Danielson, B; Querin, S; LaRochelle, P, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamics of trandolapril after repeated administration of 2 mg to patients with chronic renal failure and healthy control subjects. J Cardiovasc Pharmacol. 1994; 23(Suppl 4): s50–9.
36. De la Iglesia Iñigo S., López–Jorge C.E., Gómez–Casares M.T., Lemes Castellano A., Martín Cabrera P., López Brito J., Suárez Cabrera A., Molero Labarta T. Induction of apoptosis in leukemic cell lines treated with captopril, trandolapril and losartan: A new role in the treatment of leukaemia for these agents. Leuk Res. 2008 Nov 14. [Epub ahead of print].
37. Di Serio C, Cristofari C, Torrini M, Cantini C, Lambertucci L, Castellani S, Masotti G, Ungar A. Renal adaptive mechanisms in aged and hypertensive humans: possible effects of treatment. Med. Sci. Monit. 2001; 7(6): 1203–1211.
38. Donnelly R., Manning G. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and coronary heart disease prevention. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2007; 8(1): 13–22.
39. Dzau V.J., Bernstein K., Celermajer D. et al. Working group on Tissue Angiotensin: the relevance of tissue angiotensin converting enzyme: manifestations in mechanistic and end point data. Am J Cardiol 2001; 88: 1L–20L.
40. Fernández R., Puig J.G., Rodríguez–Pérez J.C., Garrido J., Redon J. Effect of two antihypertensive combinations on metabolic control in type–2 diabetic hypertensive patients with albuminuria: a randomised, double–blind study. TRAVEND Study Group. J. Hum. Hypertens. 2001 Dec; 15(12): 849–856.
41. Fogari R., Mugellini A., Zoppi A. et al. Losartan and perindopril effects on plasma plasminogen activator inhibitor–1 and fibrinogen in hypertensive type 2 diabetic patients. Am J Hypertens 2002; 15: 316–320.
42. Fogari R., Zoppi A., Preti P., Fogari E., Malamani G., Mugellini A. Differential effects of ACE–inhibition and angiotensin II antagonism on fibrinolysis and insulin sensitivity in hypertensive postmenopausal women. Am J Hypertens. 2001; 14(9 Pt 1): 921–926.
43. Fox K.M. The EURopean Trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double–blind, placebo–controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003; 362: 782–788.
44. Franchi F., Lazzeri C., Foschi M., Tosti–Guerra C., Barletta G. Cardiac autonomic tone during trandolapril–irbesartan low–dose combined therapy in hypertension: a pilot project. J. Hum. Hypertens. 2002; 16(8): 597–604.
45. Frantz S., Fraccarollo D., Wagner H., Behr T.M., Jung P., Angermann C.E., Ertl G., Bauersachs J. Sustained activation of nuclear factor kappa B and activator protein 1 in chronic heart failure. Cardiovasc. Res. 2003; 57(3): 749–756.
46. Gerhard T., Gong Y., Beitelshees A.L., Mao X., Lobmeyer M.T., Cooper–DeHoff R.M., Langaee T.Y., Schork N.J., Shriver M.D., Pepine C.J., Johnson J.A.; INVEST Investigators. Alpha–adducin polymorphism associated with increased risk of adverse cardiovascular outcomes: results from GENEtic Substudy of the INternational VErapamil SR–trandolapril STudy (INVEST–GENES). Am. Heart J. 2008; 156(2): 397–404.
47. Goicolea I., Fernández González R., Piniés J., Garrido J., Martínez J.M., Armenteros S., Moreno Carretero E. Effect of antihypertensive combinations on arterial pressure, albuminuria, and glycemic control in patients with type II diabetic nephropathy: a randomized study. Nefrologia. 2002; 22(2): 170–178.
48. Gojanovic B., Feihl F., Liaudet L., Waeber B. Concomitant calcium entry blockade and inhibition of the renin–angiotensin system: a rational and effective means for treating hypertension. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2008; 9(1): 1–9.
49. Groh W.J, von der Lohe E., Zipes D.P. What's bad for the gander. Women and sudden cardiac death. Heart 2002; 88: 553–554.
50. Guay D.R. Trandolapril: a newer angiotensin–converting enzyme inhibitor. Clin Ther. 2003; 25(3): 713–775.
51. Hansen M.L., Gislason G.H., Køber L., Schramm T.K., Folke F., Buch P., Abildstrom S.Z., Madsen M., Rasmussen S., Torp–Pedersen C. Different angiotensin–converting enzyme inhibitors have similar clinical efficacy after myocardial infarction. Br. J. Clin. Pharmac. 2008; 65 (2), 217–223.
52. Holzgreve H., Nakov R., Beck K., Janka H.U. Antihypertensive therapy with verapamil SR plus trandolapril versus atenolol plus chlorthalidone on glycemic control. Am J Hypertens. 2003; 16(5 Pt 1): 381–386.
53. Hsia J., Jablonski K.A., Rice M.M., Sabatine M.S., Zabalgoitia M., Maggioni A., Cuddy T.E., Domanski M.J., Geller N.L., Flaker G., Solomon S., Omland T., Rouleau J.L.; PEACE Investigators. Sudden cardiac death in patients with stable coronary artery disease and preserved left ventricular systolic function. Am. J. Cardiol. 2008; 101(4): 457–461.
54. Johnson A.D., Gong Y., Wang D., Langaee T.Y., Shin J., Cooper–Dehoff R.M., Schork N.J., Binkley P., Pepine C.J., Johnson J.A., Sadee W. Promoter polymorphisms in ACE (angiotensin I–converting enzyme) associated with clinical outcomes in hypertension. Clin. Pharmacol. Ther. 2009; 85(1): 36–44.
55. Kanno Y., Okada H., Yamaji1 Y., Nakazato1 Y., Suzuki H. Angiotensin–converting–enzyme inhibitors slow renal decline in IgA nephropathy, independent of tubulointerstitial fibrosis at presentation. QJM. 2005 98(3): 199–203.
56. Kasiske B.L., Kalil R.S., Ma J.Z., Liao M., Keane W.F. Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta–regression analysis. Ann. Intern. Med. 1993; 118: 129–138.
57. Kober L., Torp–Pedersen C., Carlsen J.E. et al. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group. A clinical trial of the angiotensin–converting–enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1670–1676.
58. Kolloch R.E. INVEST: results of combined strategies to control blood pressure. Clin Cardiol. 2001; 24(11 Suppl): V12–13.
59. Lenfant B., Mauren M., Bryce T., et al. Trandolapril: Pharmacokinetics of single oral dose in healthy male volunteers. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1994; 23 (Suppl 4): s238–43.
60. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Bain R.P., Rohde R.D. the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N. Engl. J. Med. 1993; 329: 1456–1462.
61. Liang B., Leenen F.H. Prevention of salt induced hypertension and fibrosis by angiotensin converting enzyme inhibitors in Dahl S rats. Br. J. Pharmacol. 2007; 152(6): 903–914.
62. López–Hernández F.J., Carrón R., Montero M.J. Beneficial effects of trandolapril in uninephrectomized spontaneously hypertensive rats: role of cyclooxygenase pathway. Pharmacol. Toxicol. 2002; 91(2): 90–96.
63. MacFadyen R.J., Lees K.R., Reid J.L. Tissue and plasma angiotensin converting enzyme and the response to ACE inhibitor drugs. Br. J. Сlin. Pharmac., 1991, 31, 1–13.
64. Mancini G.B.J., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease. The TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) study. Circulation. 1996; 94: 258–265.
65. Matsuda H., Hayashi K., Saruta T. Distinct time courses of renal protective action of angiotensin receptor antagonists and ACE inhibitors in chronic renal disease. J. Hum. Hypertens. 2003; 17(4): 271–276.
66. Megnien J.L., Simon A., Mikaberidze E., Denarie N., Chironi G., Barra J., Armentano R., Levenson J. Do arterial effects of antihypertensive drugs depend on subject's serum cholesterol? J. Cardiovasc. Pharmacol. 2001 Oct; 38(4): 520–528.
67. Miczke A., Pupek–Musialik D., Cymerys M., Bryl W., Kujawska–Łuczak M., Bogdański P. The effect of analysed hypotensive drugs on certain metabolic parameters. Pol. Arch. Med. Wewn. 2003; 109(3): 237–242.
68. Mitchell G.F., Dunlap M.E., Warnica W., Ducharme A., Arnold J.M., Tardif J.C., Solomon S.D., Domanski M.J., Jablonski K.A., Rice M.M., Pfeffer M.A. Prevention of Events With Angiotensin–Converting Enzyme Inhibition Investigators. Long–Term Trandolapril Treatment Is Associated With Reduced Aortic Stiffness. The Prevention of Events With Angiotensin–Converting Enzyme Inhibition Hemodynamic Substudy. Hypertension. 2007; 49: 1271–1277.
69. Muijsers R.B., Curran M.P., Perry C.M. Fixed combination trandolapril/verapamil sustained–release: a review of its use in essential hypertension. Drugs. 2002; 62(17): 2539–2567.
70. Mulder P., Boujedaini H., Richard V., Henry J.P., Renet S., Münter K., Thuillez C. Long–term survival and hemodynamics after endothelin–a receptor antagonism and angiotensin–converting enzyme inhibition in rats with chronic heart failure: monotherapy versus combination therapy. Circulation. 2002; 106(9):1159–1164.
71. Nakao N., Yoshimura A., Morita H., Takada M., Kayano T., Ideura T. Combination treatment of angiotensin–II receptor blocker and angiotensin–converting–enzyme inhibitor in non–diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet. 2003; 361(9352): 117–124
72. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., Tselepis A.D., Kiortsis D.N., Mikhailidis D.P., Elisaf M.S. Effects of sibutramine plus verapamil sustained release/trandolapril combination on blood pressure and metabolic variables in obese hypertensive patients. Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(10):1629–1639.
73. Nesto R.W. Pharmacological treatment and prevention of heart failure in the diabetic patient. Rev Cardiovasc Med. 2004; 5(1):1–8.
74. Nguyen Cong Duc L., Brunner H.R. Trandolapril in hypertension: overview of a new angiotensin–converting enzyme inhibitor. Am. J. Cardiol. 1992; 70: 27D–34D.
75. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Libby P. et al. CAMELOT investigators. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure, the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA. 2004; 292: 2217–2226.
76. Noris M., Mister M., Pezzotta A., Azzollini N., Cassis P., Benigni A., Gagliardini E., Perico N., Remuzzi G. ACE inhibition limits chronic injury of kidney transplant even with treatment started when lesions are established. Kidney Int. 2003; 64(6): 2253–2261.
77. Okamoto K., Takai S., Sasaki S., Miyazaki M. Trandolapril reduces infarction area after middle cerebral artery occlusion in rats. Hypertens Res. 2002; 25(4):583–588.
78. Onozato M.L., Tojo A., Kobayashi N., Goto A., Matsuoka H., Fujita T. Dual blockade of aldosterone and angiotensin II additively suppresses TGF–beta and NADPH oxidase in the hypertensive kidney. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22(5): 1314–1322.
79. Patat A., Surjus A., Le Go A., Granier J. Safety and tolerance of single oral dose of trandolapril (RU44.570) a new angiotensin converting enzyme inhibitor. Eur J Clin Pharm, 1989; 36: 17–23.
80. Pedersen O.D., Abildstrøm S.Z., Ottesen M.M., Rask–Madsen C., Bagger H., Køber L., Torp–Pedersen1 C. on behalf of the TRACE study investigators. Increased risk of sudden and non–sudden cardiovascular death in patients with atrial fibrillation/flutter following acute myocardial infarction. Eur. Heart J. 2006 27(3): 290–295.
81. Pepine C.J., Handberg E.M. The vascular biology of hypertension and atherosclerosis and intervention with calcium antagonists and angiotensin–converting enzyme inhibitors. Clin. Cardiol. 200; 24 (11 Suppl): V1–5.
82. Pepine C.J., Handberg E.M., Cooper–DeHoff R.M., Marks R.G., Kowey P., Messerli F.H. A calcium antagonist vs. a non–calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The international Verapamil–Trandolapril study (INVEST): a randomised controlled trial. JAMA; 2003; 290: 2805–2816.
83. Pfeffer M.A. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibition in patients with stable coronary artery disease: the Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme Inhibition (PEACE) trial. Late–Breaking Clinical Trials I, American Heart Association Scientific Sessions 2004, November 7–10, 2004, New Orleans, Louisiana.
84. Pfeffer M.A., Braunwald E., Moye L.A. et al. on behalf of the SAVE investigators. Effect of captopril on mortality and morbidity in patients with left ventricular dysfunction aftermyocardial infarction: results of the Survival And Ventricular Enlargement (SAVE) trial. N. Engl. J. Med; 1992; 327: 669–77.
85. Pfeffer M.A., Domanski M., Rosenberg Y. et al. Prevention of events with angiotensin–converting enzyme inhibition (the PEACE study design). Prevention of Events with Angiotensin–Converting Enzyme Inhibition. Am J Cardiol. 1998; 82: 25H–30H.
86. Piecha G., Koleganova N., Gross M.L., Geldyyev A., Ritz E. Oxidative stress after uninephrectomy alters heart morphology in the apolipoprotein E –/– mouse. J. Hypertens. 2008; 26(11): 2220–2229.
87. Pilote L., Abrahamowicz M., Rodrigues E., Eisenberg M.J., Rahme E. Mortality rates in elderly patients who take different angiotensin converting enzyme inhibitors after acute myocardial infarction: a class effect? Ann. Intern. Med 2004; 141: 102–112.
88. Pitt B. ACE inhibitors for patients with vascular disease without left ventricular dysfunction – may they rest in peace? N Engl J Med. 2004;351:2115–2117.
89. Pitt B., O’Neill B., Feldman R. on behalf of QUIET study Group. The QUinapril Ischaemic Event Trial (QUIET): Evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischaemic heart disease and preserved left ventricular function. Am J Cardiol 2001; 87: 1058–1063.
90. Poole–Wilson P.A., Lubsen J., Kirwan B.A. Effect of long–acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004; 364: 849–857.
91. PROCOPA Study Group. Dissociation between blood pressure reduction and fall in proteinuria in primary renal disease: a randomized double–blind trial. J. Hypertens. 2002; 20(4): 729–737.
92. Quiñones–Galvan A., Pucciarelli A., Ciociaro D., Masoni A., Franzoni F., Natali A., Ferrannini E. Metabolic effects of combined antihypertensive treatment in patients with essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2002; 40(6): 916–921.
93. Quiñones–Galvan A., Pucciarelli A., Fratta–Pasini A., Garbin U., Franzoni F., Galetta F., Natali A., Cominacini L., Ferrannini E. Effective blood pressure treatment improves LDL–cholesterol susceptibility to oxidation in patients with essential hypertension. J Intern Med. 2001; 250(4): 322–326.
94. Radauceanu A., Virion J.M., Boivin J.M., Zannad F. Time–effect profile of antihypertensive agents assessed with trough/peak ratio, smoothness index and dose omission: an ambulatory blood pressure monitoring study with trandolapril vs. quin april. Fundam Clin Pharmacol. 2002; 16(6): 545–554
95. Rader D.J., Jacoby D.S. Renin–angiotensin system and atherothrombotic disease. Arch Intern Med 2003; 163: 1155–1164.
96. Raynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil sustained released: a review of its use in the treatment of Eessential hypertension. Drugs. 2005; 65: 1893–1914.
97. Rosolová H., Cech F., Sefrna F. Treatment of hypertension in diabetics with trandolapril, an angiotensin converting enzyme inhibitor – a multicenter study. Vnitr Lek. 2002; 48(8): 701–706.
98. Rubio–Guerra A.F., Vargas–Robles H., Vargas–Ayala G., Rodriguez–Lopez L., Escalante–Acosta B.A. The effect of trandolapril and its fixed–dose combination with verapamil on circulating adhesion molecules levels in hypertensive patients with type 2 diabetes. Clin. Exp. Hypertens. 2008; 30(7): 682–688.
99. Ruggenenti P., Iliev I., Costa G.M., Parvanova A., Perna A., Giuliano G.A., Motterlini N., Ene–Iordache B., Remuzzi G. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial Study Group. Preventing left ventricular hypertrophy by ACE inhibition in hypertensive patients with type 2 diabetes: a prespecified analysis of the Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT). Diabetes Care. 2008; 31(8): 1629–1634.
100. Ruggenenti P., Perna A., Ganeva M., Ene–Iordache B., Remuzzi G. Impact of blood pressure control and angiotensin–converting enzyme inhibitor therapy on new–onset microalbuminuria in type 2 diabetes: A post hoc analysis of the BENEDICT trial. J. Am. Soc. Nephrol., 2006; 17: 3472–3481.
101. Ruggeneti P., Fassi A., Ilieva A., Bruno S., Iliev I., Brusegan V., Rubis N., Gherardi G., Arnoldi F., Ganeva M., Ene–Iordache B., Gaspari F., Perna A., Bossi A., Trevisan R., Dodesini A., Remuzzi G. Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators: Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 2004; 351: 1941–1951.
102. Rutherford J.D., Pfeffer M.A., Moye L.A. Effects of captopril on ischaemic events after myocardial infarction. Results of the Survival and Ventricular Enlargement Trial. Circulation 1994; 90: 1731–1738.
103. Sabatine M.S., Morrow D.A., Jablonski K.A., Rice M.M., Warnica J.W., Domanski M.J., Hsia J., Gersh B.J., Rifai N., Ridker P.M., Pfeffer M.A., Braunwald E., PEACE Investigators. Prognostic Significance of the Centers for Disease Control/American Heart Association High–Sensitivity C–Reactive Protein Cut Points for Cardiovascular and Other Outcomes in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Circulation. 2007; 115: 1528–1536.
104. Sato A., Hayashi M., Saruta T. Relative long–term effects of spironolactone in conjunction with an angiotensin–converting enzyme inhibitor on left ventricular mass and diastolic function in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 2002; 25(6): 837–842.
105. Sauer W.H., Baer J.T., Berlin J.A., Kimmel S.E. Class effect of angiotensin converting enzyme inhibitors on prevention of myocardial infarction. Am J Cardiol. 2004; 94: 1171–1173.
106. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., Unger T., Kintscher U. Optimal treatment of obesity–related hypertension: the Hypertension–Obesity–Sibutramine (HOS) study. Circulation. 2007; 115(15): 1991–1998.
107. Shankar P.K., Vidyasagar S., Adiga S., Naidu M.U., Usha Rani P., Rao D., Bairy K.L., Nair S., Jayaprakash B., Shashikiran U., Mukhyapranaprabhu. Efficacy and tolerability of trandolapril in mild to moderate hypertension – a double blind comparative clinical trial with enalapril in Indian population. Indian J Physiol Pharmacol. 2006; 50(4): 421–426.
108. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Managing hypertension in diabetic patients––focus on trandolapril/verapamil combination. Vasc. Health Risk. Manag. 2007; 3(4): 453–465.
109. Siepman M., Rao B.R., Kirch W. Disposition, elimination and haemodynamic effects of varapamil and trandolapril in patients with fatty liver disease. Clin Drug Invest. 1997;14:376–382.
110. Sleight P. Angiotensin II and trials of cardiovascular outcomes. Am J Cardiol. 2002; 89(2A):11A–16A; discussion 16A–17A.
111. Solomon S.D., Lin J., Solomon C.G., Jablonski K.A., Rice M.M., Steffes M., Domanski M., Hsia J., Gersh B.J., Arnold J.M., Rouleau J., Braunwald E., Pfeffer M.A. Prevention of Events With ACE Inhibition (PEACE) Investigators. Influence of albuminuria on cardiovascular risk in patients with stable coronary artery disease. Circulation. 2007; 116(23):2687–2693.
112. Song J.C., White C.M. Clinical pharmacokinetics and selective pharmacodynamics of new angiotensin converting enzyme inhibitors: an update. Clin. Pharmacokinet. 2002; 41(3):207–224.
113. Strippoli G.F.M., Craig M., Deeks J.J., Schena F.P., Craig J.C. Effects of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists on mortality and renal outcomes in diabetic nephropathy:systematic review. Br. Med. J. 2004; 329: 828–839.
114. Sugimoto K., Ohmori M., Kawaguchi A., Tsuruoka S., Fujimura A. Dosing time–dependent effect of trandolapril on the prevention of cardiac hypertrophy in rats with aortic banding. Jpn. J. Pharmacol. 2001; 87(1):86–89.
115. Sukoyan G.V., Karsanov V.N., Tatulashvili D.R., Gochua E.I., Samsonidze T.G., Karsanov N.V. Subcellular and molecular mechanisms of the effects of cardiac glycosides and angiotensin–converting enzyme inhibitors on contractile function and energy conversion in myocardial myofibrils under normal conditions and during acute cardiac insufficiency. Bull. Exp. Biol. Med. 2002; 133(1):74–80.
116. Takai S., Sakonjo H., Miyazaki M. Beneficial effect of trandolapril on the lifespan of a severe hypertensive model. Hypertens. Res. 2001; 24(5): 559–564.
117. Tanaka H., Takai S., Jin D., Furubayashi K., Inoue N., Kajimoto Y., Miyatake S., Kuroiwa T., Miyazaki M. Inhibition of matrix metalloproteinase–9 activity by trandolapril after middle cerebral artery occlusion in rats. Hypertens. Res. 2007; 30(5): 469–475.
118. Tanonaka K., Toga W., Yoshida H., Furuhama K., Takeo S. Effect of long–term treatment with trandolapril on Hsp72 and Hsp73 induction of the failing heart following myocardial infarction. Br. J. Pharmacol. 2001; 134(5): 969–976.
119. The EUCLID study group. Randomised placebo–controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin–dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet 1997; 349:1787–1792.
120. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin–converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high risk patients. N Engl J Med. 2000;32:145–153.
121. The PEACE Trial Investigators. Angiotensin–converting–enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med. 2004;351:2058–2068.
122. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl. J. Med; 1991; 325: 293–302.
123. Toto R.D., Tian M., Fakouhi K., Champion A., Bacher P. Effects of calcium channel blockers on proteinuria in patients with diabetic nephropathy. J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008; 10(10):761–769.
124. Tytus R.H., Burgess E.D., Assouline L., Vanjaka A. A 26–week, prospective, open–label, uncontrolled, multicenter study to evaluate the effect of an escalating–dose regimen of trandolapril on change in blood pressure in treatment–naive and concurrently treated adult hypertensive subjects (TRAIL). Clin Ther. 2007; 29(2):305–315.
125. Uretsky S., Messerli F.H., Bangalore S., Champion A., Cooper–Dehoff R.M., Zhou Q., Pepine C.J. Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. Am. J. Med. 2007; 120(10):863–870.
126. Verdecchia P., Beboldi G., Angeli F. Angiotensin–converting enzyme inhibitors and calcium channel blockers for coronary heart disease and stroke prevention. Hypertension 2005; 46:386–392.
127. Versari D., Virdis A., Ghiadoni L., Daghini E., Duranti E., Masi S., Magagna A., Taddei S. Effect of verapamil, trandolapril and their combination on vascular function and structure in essential hypertensive patients. Atherosclerosis. 2008. Dec 3. [Epub ahead of print].
128. Weber S., Vaur L., Ounnoughene Z., Schwob J., Dubroca I., Normand J., Etienne S., Charbonnier B. Acute blood pressure response to trandolapril and captopril in patients with left ventricular dysfunction after acute myocardial infarction. Am. Heart J. 2002; 143(2):313–318.
129. Williams G.H. Converting–enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. New Engl. J. Med., 1988319, 1517–1525.
130. Wiserman L.R., McTavish D. Trandolapril: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in essential hypertension. Drugs. 1994; 48(1):71–90.
131. Yazici D., Yavuz D.G., Unsalan S., Toprak A., Yüksel M., Deyneli O., Aydin H., Tezcan H., Rollas S., Akalin S. Temporal effects of low–dose ACE inhibition on endothelial function in Type 1 diabetic patients. J. Endocrinol. Invest. 2007; 30(9):726–733.
132. Yoshida H., Takahashi M., Tanonaka K., Maki T., Nasa Y., Takeo S. Effects of ACE inhibition and angiotensin II type 1 receptor blockade on cardiac function and G proteins in rats with chronic heart failure. Br. J. Pharmacol. 2001; 134(1):150–160.
133. Yusuf S., Pogue J. ACE Inhibition in stable coronary artery disease. N. Engl. J. Med. 2005; 352: 937–938.
134. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high–risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med; 2000; 342: 145–153.
135. Zheng S., Nath V., Coyne D.W. ACE inhibitor–based, directly observed therapy for hypertension in hemodialysis patients. Am. J. Nephrol. 2007; 27(5):522–529.
136. Zhuo J., Mendelsohn F., Ohishi M. Perindopril alters vascular angiotensin converting enzyme, AT1 receptor and nitric oxide synthase expression in patients with coronary heart disease. Hypertension 2002; 39(part 2): 634–638.
137. Wiseman L.R., McTavish D. Trandolapril. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in essential hypertension // Drugs. – 1994. – Vol. 48 (1). – P. 71–90.
138. De la Figuerra M., Rodrigues J.A.S. Duration of trandolapril antihypertensive effect after 24 and 48 hour from last dose. THOR study. Clin. Drug Invest. 1999; 17: 43–50.
139. Vaur L., Dutrey-Dupegne C., Bonsac J. et al. Diffential effects of missed dose of trandolapril and enalapril on blood pressure control in hypertensive patients. J. Cardvasc. Pharmacol. 1995; 26: 127–131.