Около тысячи лет спустя отец медицины Гиппократ в своих наставле­ниях рекомендовал использовать кору ивы в виде отва­ра при лихорадке и «родовых муках». Из VI—IV вв. до н. э. к нам доходят многочисленные письменные сведения об использовании вытяжки из растений, содержащих сали-цилаты (мирт, листья ивы, мелиссы), для устранения боли и лихорадки. В середине XVIII в. преподобный Эдмунд Стоун, сельский викарий из Оксфордшира, представил президенту Лондонского королевского общества отчет «Об исцелении лихорадки корой ивы». Часто для обез­боливания отвар коры ивы применяли в сочетании с маком. В таком виде его использовали вплоть до середи­ны XIX в., когда развитие химии дало возможность начать серьезные исследования состава лекарственных средств из растительного сырья.

В 1828 г. профессор химии Мюнхенского университета Й. Бохнер выделил из коры ивы активную субстанцию — горький на вкус гликозид, названный им салицин (от лат. Salix — ива). Вещество оказывало жаропонижающее действие и при гидролизе образовывало глюкозу и салициловый спирт.

Французский аптекарь Анри Леруа в 1829 г. произвел гидролиз салицилового спирта. В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа разделил салицин на две части, выявив, что лечебными свойствами обладает его кислая составляющая. По сути, это была первая очистка субстанции для дальнейшей разработки препарата Аспирин.

В 1859 г. профессор химии Герман Кольбе из Марбургского университета раскрыл химическую структуру салициловой кислоты, что дало возможность открыть первую фабрику по ее производству в Дрездене в 1874 г.

Однако все существующие на то время терапевтические средства из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом — они вызывали сильную боль в животе и тошноту.

Французский химик Ш.Ф. Жерар в 1856 г. в ходе опытов нашел способ ацетилирования салициловой кислоты, однако до конца работу не довел. А в 1875 г. для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применен салицилат натрия. Вскоре установили его глюкозурическое действие и начали назначать при подагре.

Огромная популярность салицилата натрия побудила немецкого химика Ф. Хоффмана, работавшего на предприятии «Вауеr», в 1897 г. продолжить исследования Ш.Ф. Жерара. В сотрудничестве со своим руководителем Г. Дресером на основании работ французского химика он разработал новый метод получения АСК, которая обладала теми же терапевтическими свойствами, но гораздо лучше переносилась больными. Это открытие вполне можно назвать фундаментом создания препарата Аспирин.

Известно, что отец Ф. Хоффмана, вюртембергский фабрикант, страдал от ревматической боли и не мог передвигаться. Для уменьшения выраженности болевого синдрома врачи назначали ему салицилат натрия, однако после каждого приема этого средства у Хоффмана-старшего начиналась рвота. В связи с этим Хоффман-младший по собственной инициативе приступил к работе над тем, чтобы улучшить природное вещество — салициловую кислоту.

Как следует из лабораторного дневника, 10 августа 1897 г. Ф. Хоффман стал первым химиком на земном шаре, которому удалось путем ацетилирования получить АСК в чистой и стабильной форме. Как было установлено Ф. Хоффманом, АСК могла длительно храниться, не теряя своих лечебных свойств.

Для оценки безопасности полученного препарата были проведены первые в мировой истории доклинические экспериментальные исследования на животных. Таким образом, изучение фармакологических свойств АСК послужило и началом клинических исследований лекарственных средств, которые в конце XX в. стали краеугольным камнем доказательной медицины.

Высокая противовоспалительная активность препарата была доказана, и его рекомендовали для терапевтического применения. Днем рождения препарата Аспирин стало 6 марта 1899 г., когда новое лекарственное средство (ЛС) было запатентовано в Кайзеровском патентном ведомстве. В основе торгового наименования лежит латинское название таволги (Spiraea) — растения, из которого впервые была химически выделена салициловая кислота.

Следует отметить, что в конце XIX в. были получены и другие соединения, в той или иной степени обладающие свойствами АСК, но сегодня из них используется только ацетаминофен (парацетамол). Речь об этом препарате пойдет далее, а пока о заре НПВП — эпохе Аспирина.

История НПВП первой половины XX в. тесно связана с разработкой, изучением и внедрением в клиническую практику салицилатов, причем насыщена фактами, отождествляющимися со словом «впервые».

Впервые в 1900 г. на мировой фармацевтический рынок выпущена таблетированная форма препарата Аспирин, содержащая 500 мг АСК. До этой даты ЛС выпускали только в форме порошка, что доставляло неудобства и при их продаже в аптеках, и при пероральном применении. Новая лекарственная форма препарата стала одной из первых стандартно дозируемых в мире.

1911 г. — компания «Bayer» через масс-медиа официально предупредила общественность о появлении на рынке фальсифицированного препарата.

1914 г. — информация о благоприятных результатах применения Аспирина за несколько предшествующих лет была разослана уже 30 тыс. практикующих врачей. Это стало первой маркетинговой компанией такого масштаба в истории фармацевтичеcкой отрасли.

1925 г. — Аспирин спас множество жизней во время эпидемии гриппа в Европе.

1950 г. — препарат занесен в Книгу рекордов Гиннесса как анальгетик с наибольшим объемом продаж.

1972 г. — Национальная академия наук США подтвердила, что АСК — самый продаваемый ОТС-препарат в США (от англ. over the counter — безрецептурный препарат). Как указывает всемирно известный специалист в области клинической фармакологии профессор Д.Р. Лоуренс (2004 г.), только в Великобритании ежегодное потребление Аспирина в последние годы составляет несколько десятков тонн.

1961 г. — выпущен Аспирин С, шипучие таблетки АСК с витамином С. Новизной и преимуществом шипучих таблеток стало то, что они содержат специальный буфер, который значительно ослабляет раздражающее действие АСК на слизистую оболочку желудка, обеспечивая лучшую переносимость и уменьшая частоту возникновения и выраженность побочных реакций (ПР) со стороны пищеварительного тракта. Кроме того, препарат в форме шипучих таблеток действует быстрее.

1969 г. — упаковку с препаратом Аспирин отправляют на Луну в составе аптечки американского астронавта Нейла Армстронга на борту космического корабля «Аполлон 11».

23 июня 1971 г. — профессор-фармаколог Джон Вейн публикует свои исследования о механизме действия АСК «Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспиринподобных лекарств».

Именно благодаря АСК Дж. Вейну, работавшему тогда в Королевском колледже хирургов в Лондоне, удалось разобраться в многообразии простагландинов и роли изоферментов ЦОГ (ЦОГ-1, ЦОГ-2) в поддержании клеточного гомеостаза и фармакодинамике не только этого ЛС, но и других НПВП. Дж. Вейн выявил, что АСК ингибирует образование простагландинов и тромбоксана А2. Стало очевидным, что продолжительный прием АСК снижает риск тромбоза коронарных и мозговых артерий (профилактика инфаркта миокарда и инсульта).

1982 г. — Дж. Вейну по итогам указанных выше исследований была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины, а королева Великобритании Елизавета II посвятила его в рыцари.

С этого времени началась эпоха применения АСК в качестве антиагрегантного средства. С 1977 г. и до сегодняшнего дня появляются все новые и новые данные о высокой эффективности препарата в снижении риска различных осложнений, связанных с тромбообразованием, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Хроника этих событий выглядит так.

1978 г. — начало нового этапа в применении АСК. В журнале The New England Journal of Medicine был опубликован отчет о Канадском кооперативном исследовании профессора Генри Дж. Барнета, в ходе которого было установлено, что АСК в высокой дозе снижает риск транзиторных ишемических атак и повторного инсульта с возможным летальным исходом на 31% у женщин и на 48% у мужчин.

1986 г. — во время государственного визита в Федеративную Республику Германию королева Великобритании Елизавета II при встрече с президентом отмечает, что немцы достигли успеха во многих сферах — от музыки, философии и литературы до открытия рентгеновских лучей и массового производства препарата Аспирин.

1989 г. — публикуются результаты исследования о влиянии данного препарата на здоровье американских врачей (Physicians' Health Study) с участием около 22 тыс. практикующих специалистов. Согласно представленным данным ежедневное применение АСК в низкой дозе продолжительное время значительно снижает риск возникновения инсульта и вдвое — инфаркта миокарда.

1993 г. — на рынок Германии выходит новый бренд компании «Bayer» Аспирин Кардио 100 и 300 мг (Aspirin Protect). Благодаря кислотоустойчивой кишечно-растворимой оболочке активная субстанция высвобождается в щелочной среде кишечника, а не в желудке, что дает возможность несколько оградить его от негативного влияния АСК при длительном применении.

1994 г. — опубликованы результаты метаанализа более чем 300 исследований с участием 140 тыс. пациентов, доказавшего, что если бы лица в возрасте до 70 лет ежедневно получали АСК в низкой дозе, то смертность вследствие сердечно-сосудистых заболеваний в мире сократилась бы на 100 тыс. человек в год.

Данные экспериментальных исследований на животных, проведенные в Бостонском университете, дают основания полагать, что ежедневный прием препарата в низкой дозе может снижать риск развития рака кишечника на 30–50%. В настоящее время ведутся дальнейшие исследования в этом направлении.

С 1995 г. при поддержке компании «Вауer» ученые многих стран мира принимают участие в конкурсе научно-исследовательских работ International Aspirin Award, целью которого является раскрытие новых механизмов действия и поиск новых путей клинического применения АСК. Одним из результатов таких работ стало обнаруженное молодым китайским ученым влияние препарата на уровень глюкозы в крови, что было отмечено в 2003 г. почетным призом конкурса. Это открытие вплотную приблизило ученых к пониманию механизмов развития резистентности к инсулину, лежащей в основе сахарного диабета 2-го типа.

Прошли годы... Но вся история изучения медицинского применения этого удивительного препарата свидетельствует об одном: появившись в конце XIX в., Аспирин и другие препараты АСК стали не только необходимыми для века XX, но и остаются перспективными в наступившем третьем тысячелетии, продолжая помогать миллионам и миллионам людей во всем мире, значительно улучшая качество их жизни. За 100 лет своего активного медицинского применения эти лекарственные средства не только не утратили своей актуальности, но и расширили сферу применения. Препараты АСК применяют в целях устранения боли, в том числе при мигрени, симптомов простуды, а также для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда, инсульт и тромбоз. Возможно, Аспирин находится в начале нового витка своей «карьеры» в качестве средства, применяемого для профилактики рака, преэклампсии, при сахарном диабете 2-го типа, болезни Альцгеймера, герпетической инфекции и др. Научный интерес к препарату неиссякаем.

Как уже упоминалось выше, на рубеже XIX и XX вв. был синтезирован ряд соединений, которые начали претендовать на определенное место в фармакотерапевтической нише анальгетиков, антипиретиков, а также препаратов для лечения ревматической и другой патологии костно-суставного аппарата. В разные периоды первой четверти XX в. в арсенале врачей появлялись и исчезали разные по химической структуре и фармакологической активности НПВП. Фенацетин в настоящее время практически не используют, хотя он изредка и встречается в составе комбинированных анальгетиков, но во многих странах запрещен к применению. В печени он частично превращается в активный метаболит парацетамол, другие метаболиты фенацетина токсичны (отмечена высокая нефротоксичность — «фенацетиновая почка», а также гематотоксичность — образование метгемоглобина и гемолиз эритроцитов). Амидопирин ранее широко использовался в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства, но часто вызывал тяжелые кожные аллергические реакции, особенно при сочетании с сульфаниламидами, а при взаимодействии с нитритами пищи мог способствовать образованию канцерогенных соединений. Во многих странах амидопирин снят с производства, но продолжает входить в состав некоторых препаратов (Реопирин, Анапирин и др.).

Парацетамол был синтезирован в Германии в конце XIX в., однако до середины XX в. широко не использовался. В конце 60–70 гг. прошлого века, когда начали фиксировать проявления токсичности других анальгетиков-антипиретиков, парацетамол был признан безопасным лекарством при условии четкого соблюдения инструкции по его медицинскому применению, в первую очередь, режима дозирования.

Парацетамол играет важную роль в педиатрии, поскольку является препаратом первой линии в лечении лихорадки и боли. Впервые этот препарат был описан Мерингом в 1884 г., однако тогда применения в медицинской практике он не нашел. Только в 1948 г. Ю. Аксельрод и Б. Броди обнаружили, что в результате метаболизма фенацетина в организме образуется малотоксичное вещество — парацетамол, обладающее жаропонижающим и анальгетическим действием. В 1950 г. парацетамол в сочетании с метамизолом натрия и кофеином был предложен в качестве анальгетика. В 60–70 гг. XX в. применение и потребление парацетамола значительно возросло. После обнаружения в 1980 г. связи между назначением АСК и развитием синдрома Рейе парацетамол стал наиболее назначаемым жаропонижающим препаратом у детей, особенно раннего возраста.

В течение последних 20 лет безопасность и эффективность препарата изучали более чем в 30 международных мультицентровых исследованиях, в которых только за последнее десятилетие приняли участие свыше 800 тыс. детей. Результаты этих исследований показали, что парацетамол является достаточно безопасным препаратом для использования в педиатрии.

Все это произойдет позднее, а в начале 50-х годов прошлого века (1952 г.) в качестве альтернативы Аспирину был синтезирован и внедрен в медицинскую практику фенилбутазон (Бутадион). В то время многое свидетельствовало в пользу этого нового представителя НПВП. По противовоспалительной активности он превосходил амидопирин и производные салициловой кислоты; быстро всасывался в ЖКТ и относительно долго находился в крови. Противовоспалительный эффект препарата обусловлен его воздействием на различные звенья клеточного метаболизма. Фенилбутазон стабилизирует структуру лизосомальных мембран, ослабляет тканевые повреждения и аутолиз, вызываемые лизосомальными ферментами; угнетает активность гистидиндекарбоксилазы, химотрипсина и других протеаз, катализирующих медиаторы воспаления, препятствует миграции лейкоцитов и ослабляет их фагоцитарную активность; тормозит биоэнергетику воспалительной ткани, в частности биосинтез АТФ, в результате разобщения окислительного фосфорилирования и угнетения гликолитических процессов. Препарат обладает противоаллергическими свойствами, снижает функцию щитовидной железы.

В тот период благодаря указанным фармакологическим свойствам препарат был рекомендован при остром ревматизме, артритах и полиартритах различной этиологии, болезни Бехтерева, подагре, узловатой эритеме, малой хорее, а также тромбофлебите.

Однако по мере накопления знаний о клинико-фармакологических особенностях фенилбутазона (на это понадобилось более 20 лет) стали проявляться его негативные стороны. Оказалось, что при совместном назначении с другими ЛС (амидопирин, морфин, ПАСК, пенициллины и др.) он может замедлять их выведение, тем самым способствуя накоплению в организме и развитию токсических ПР. При лечении фенилбутазоном необходимо ограничивать прием поваренной соли во избежание отеков, так как препарат задерживает выведение натрия с мочой. Последнее, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью, приводит к развитию отеков и нефротического синдрома. Словом, риск возникновения ПР стал явно преобладать над пользой от назначения фенилбутазона.

Препарат противопоказан при многих патологических состояниях: язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гиперацидном гастрите, заболеваниях кроветворных органов, при нарушениях функции печени и почек, декомпенсации сердечной деятельности. Все это привело к тому, что препараты фенилбутазона в настоящее время внутрь используют редко, больше наружно.

В 1960 г. доктор А. Шен синтезировал индометацин, а в 1963–1965 гг. началось его активное клиническое применение.

Было доказано превосходство этого ЛС по аналгезирущему и жаропонижающему действию над представителями салицилатов, производных пиразолона, а по противовоспалительному эффекту — установлено прямое влияние на ингибирование синтеза простагландинов, уменьшение миграции лейкоцитов, антагонизм с медиаторами воспаления, антигиалуроновый эффект и др.

На продолжительный период этот препарат стал «золотым стандартом» для современных ему НПВП. Особенно эффективным оказался индометацин при поражениях позвоночника (спондилезе, болезни Бехтерева), ревматических заболеваниях, в том числе при подагре и коллагенозах. Вместе с тем уже в 60–70-е гг. прошлого века стало известно, что он уступает новому препарату — диклофенаку натрия, в первую очередь, по степени развития ПР — ульцерогенному и психотропному действию.

Необходимо отметить, что к этому времени были накоплены многочисленные и убедительные данные о нежелательных ПР, связанных с применением НПВП, особенно при длительном применении. В первую очередь, это касалось поражения ЖКТ. Появился термин НПВП-индуцированные гастропатии, которые проявляются болью в эпигастральной области, тошнотой, рвотой и другими многообразными клиническими проявлениями эрозивных и язвенных поражений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, нередко приводящих к кровотечениям и перфорации с летальным исходом.

Кроме того, язвенный процесс иногда имеет бессимптомный характер на фоне анальгетического действия НПВП (появились «немые» язвы желудка и двенадцатиперстной кишки). Еще одной негативной стороной этих препаратов стали гематологические осложнения, в частности агранулоцитоз. Стало известно о гепато- и нефротоксическом действии НПВП, а также о развитии аллергических реакций. Все изложенное выше определяло необходимость сосредоточить усилия на поиске новых ЛС с учетом указанных негативных особенностей, связанных с механизмом действия, а также на совершенствование фармацевтической технологии уже известных, особенно пероральных лекарственных форм. Традиционные представители НПВП — препараты АСК, фенилбутазон, парацетамол, индометацин и другие все меньше стали удовлетворять врачей, в первую очередь, ревматологов, терапевтов, ортопедов.

Кроме того, неоднозначность выраженности противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего действия у существующих представителей НПВП вызывала необходимость изменений дозового режима (в первую очередь, повышения доз и удлинения курсов лечения), что, в свою очередь, приводило к повышению риска возникновения и тяжести проявления ПР.

Начались также дискуссии, которые продолжаются и до настоящего времени, какие из НПВП целесообразно использовать в качестве анальгетиков-антипиретиков при простудных заболеваниях, а какие наиболее эффективны в качестве противовоспалительных и анальгетических средств при заболеваниях костно-суставного аппарата и соединительной ткани и др.

В 70-е годы прошлого века были сформулированы требования к НПВП, которые остаются актуальными и сегодня.

Препараты группы НПВП должны обладать:

• мощным терапевтическим потенциалом;
• хорошей переносимостью (минимум ПР);
• коротким периодом полувыведения;
• высоким терапевтическим индексом;
• отсутствием токсического влияния на хрящевую ткань.

В этот же период в клинической практике начали использовать диклофенак, который по сравнению с индометацином был сильнее по основным фармакологическим эффектам и отличался более благоприятным профилем безопасности.

Его история началась с 1964 г., когда компания Geigy синтезировала новый НПВП, который с 1974 г. начали широко применять в клинической практике. Еще в 1976 г. были обобщены результаты первых 166 клинических испытаний, проведенных в 21 стране, которые отчетливо показали высокую эффективность и достаточную безопасность этого ЛС. Диклофенак зарекомендовал себя как один из наиболее приемлемых НПВП и продолжает до настоящего времени рассматриваться в качестве «золотого стандарта» при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, превосходя по своей противовоспалительной активности большинство НПВП.

Кроме противовоспалительного, анальгетического, антипиретического действия диклофенак при длительном применении обладает и десенсибилизирующим эффектом.

Необходимо подчеркнуть, что среди современных НПВП диклофенак характеризуется наиболее широким комплексом фармакотерапевтических свойств, которые хорошо изучены и известны практически всем поколениям врачей. Последнее дает возможность использовать сегодня и, очевидно, в обозримом будущем данное ЛС в различных областях клинической медицины.

Почти одновременно в клиническую практику был введен другой НПВП — ибупрофен, обладающий выраженным антипиретическим (зависящим от исходной температуры тела), дозозависимым эффектом, обратимо ингибирующий агрегацию тромбоцитов, оказывающий быстрое и выраженное обезболивающее действие, а также и антиэкссудативный и антипролиферативный эффекты. Особенно положительно зарекомендовал себя этот препарат в педиатрической практике. Вместе с тем его фармакологическое действие не превосходит таковое диклофенака.

Эволюция взглядов в учении о боли и лихорадке продолжалась. Знания относительно системных и молекулярных особенностей этих патологических состояний существенно расширялись и углублялись. Это дало возможность перевернуть еще одну страницу в истории НПВП.

В 1985 г. швейцарская компания Helsinn Healthcare вывела на фармацевтический рынок нимесулид, получив лицензию и эксклюзивные права на его производство от компании «ЗМ-Riker» в 1980 г. В дальнейшем компания Helsinn выдавала лицензии на оригинальный нимесулид разным фармацевтическим фирмам-производителям.

Оказалось, что этот препарат, будучи производным сульфонанилидов, селективно и конкурентно инибирует ЦОГ-2, тем самым оказывая противовоспалительное, аналгезирующее и жаропонижающее действие. Нимесулид обратимо блокирует образование простагландина Е2 в очаге воспаления и восходящих путях ноцицептивной системы. В незначительной степени действует на ЦОГ-1, практически не препятствуя образованию простагландина Е2 в физиологических условиях, благодаря чему снижается количество ПР.

Нимесулид был открыт еще до начала «эры селективных ЦОГ-2 ингибиторов».

Его выведение на рынок стало своеобразной революцией в терапии многих патологических состояний. Препарат применяют при различных заболеваниях: ревматоидный артрит, остеоартроз, артриты различной этиологии, артралгии, миалгии, послеоперационная и посттравматическая боль, бурситы, тендиниты, альгодисменорея, зубная и головная боль, а также при лихорадке различного генеза. Со временем нимесулид начал вытеснять другие НПВП, в частности метамизол натрия, мефенамовую кислоту и даже парацетамол. Многие педиатры назначали нимесулид детям раннего возраста, в том числе 1-го года жизни, однако без достаточно аргументированных оснований (уже тогда появились данные о ПР, вызываемых нимесулидом).

В течение 15 лет после появления нимесулида на фармацевтическом рынке препарат принимали более 304 млн чел. Примерно с 2000 г. развернулась активная дискуссия среди врачей и организаторов здравоохранения относительно целесообразности его дальнейшего медицинского применения в связи с потенциальной гепатотоксичностью.

К тому времени в Швейцарии уже было проведено исследование, которое установило причинно-следственную связь между приемом нимесулида и возникновением гепатотоксических эффектов. В Италии также были описаны случаи печеночной недостаточности.

Интересно, что с 1985 г. по 1988 г. было зарегистрировано 25 случаев гепатопатий, ассоциированных с приемом нимесулида, а в последующие 3 года их количество возросло до 170 случаев. Это можно объяснить повышенным вниманием к данной проблеме или другими причинами, в том числе увеличением заболеваемости вирусными гепатитами. По мнению многих ведущих гепатологов, развитие НПВП-индуцированных гепатопатий в большей степени зависит от генетических, инфекционных и алиментарных факторов, чем от механизма действия этих ЛС.

Вместе с тем, по данным Центра международного мониторинга неблагоприятных ПР ЛС ВОЗ (июнь, 2008 г.), в структуре ПР, которые вызывают НПВП, нимесулид наряду с напроксеном по числу случаев гепатотоксичности занимает ведущее место (напроксен — 12,2%, нимесулид — 12%, диклофенак — 3,4%, фенилбутазон — 2,5%, парацетамол — 2,34%, АСК — 0,94%).

На основании рекомендаций ВОЗ, решений ЕМЕА (European Medicines Evaluation Agency), ряда авторитетных национальных регуляторных органов (например, FDA (Food and Drug Administration), США) все изложенное выше привело к ограничению показаний для медицинского применения данного препарата.

Хронологическим стандартом начала работ по изучению механизмом действия НПВП формально считается 1971 год.

Как уже было отмечено, в 1982 г. Дж. Вейн стал лауреатом Нобелевской премии за работу по изучению метаболизма и биологической роли простагландинов в организме и открытие механизма действия АСК. В 1990 г. Fu и Masferrer получили экспериментальные доказательства существования в организме двух изоформ фермента ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). В 1991 г. Xie и Kujibu выявили, что синтез ЦОГ-1 и ЦОГ-2 кодируется разными генами.

Было установлено, что ЦОГ-1 (конститутивный, существующий в норме) контролирует выработку простагландинов (ПГ), регулирующих функцию тромбоцитов и почечный кровоток, а также защищающих слизистую оболочку ЖКТ, а ЦОГ-2 (индуцированный) — образуется в процессе воспалительной реакции и участвует в синтезе ПГ, которые в этом случае играют роль медиаторов воспаления.

Это открытие породило надежды на создание НПВП, лишенных многочисленных системных, зачастую серьезных ПР, с избирательным механизмом действия.

В 90-е годы прошлого века был осуществлен синтез и положено начало клиническому использованию НПВП нового поколения — селективных ингибиторов ЦОГ-2 — мелоксикама (Мовалис) и набуметона (Релафен). Появились возможности изучения использования в качестве НПВП селективных ингибиторов 5-липооксигеназы, подавляющих синтез лейкотриенов.

Необходимо подчеркнуть, что опыт применения мелоксикама обнаружил дозозависимость между ингибицией ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и эффективностью препарата у больных с ревматическими заболеваниями, что послужило отправным пунктом для разработки рациональной фармакотерапии других поколений селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Кроме того, широкое применение мелоксикама подтвердило известное положение о том, что при выборе препарата необходимо обязательно учитывать уже известные факторы риска больных, своевременно реагировать на жалобы, связанные с приемом препарата, использовать надежное фармакотерапевтическое «прикрытие» потенциальных ПР.

Мелоксикам и пироксикам относятся к группе производных эноликовой кислоты, но имеют структурные отличия. Согласно результатам проведенных в тот период исследований прием мелоксикама в течение 4 нед в дозе 7,5 мг не вызвал изменений слизистой оболочки желудка (подтверждено эндоскопически), в отличие от пироксикама в дозе 20 мг, вызывавшего по данным эндоскопии значительные повреждения, включая множественные изъязвления. В ходе 6-месячного двойного слепого сравнительного исследования было отмечено, что мелоксикам в дозе 7,5 мг/сут и напроксен в дозе 750 мг/сут не отличались по эффективности, однако мелоксикам обладал лучшей переносимостью. В группе мелоксикама различные желудочно-кишечные осложнения были отмечены у 30,3% пациентов, а в группе напроксена — у 44,7%. Язва желудка развилась у 2 больных, получавших напроксен, в группе получавших мелоксикам такие ПР не были зарегистрированы. Снижение гемоглобина и повышение уровня креатинина было значительно более выраженным в группе напроксена.

Метаанализ 28 клинических исследований (24 196 больных) мелоксикама в суточной дозе 7,5 мг достоверно показал, что он более безопасен с точки зрения развития гастроинтестинальных осложнений: снижает риск развития желудочно-кишечных осложнений на 36%; язв, перфораций, кровотечений — на 48% по сравнению с диклофенаком, напроксеном и пироксикамом. Риск возникновения ПР со стороны ЖКТ снижался также у лиц, получавших сочетанную терапию мелоксикамом и кардиопротекторными дозами АСК.

Внедрение мелоксикама в клиническую практику было существенным шагом в разработке НПВП и инициировало ряд других исследований, которые завершались появлением новой генерации представителей этой фармакологической группы — высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2.

В середине 1990-х г. американской компанией Pfizer был внедрен в медицинскую практику первый представитель новой генерации коксибов — высокоселективный (специфический) ингибитор ЦОГ-2 под названием целекоксиб, практически не влияющий на ЦОГ-1 и не оказывающий негативного влияния на верхние отделы ЖКТ (частота вызываемых им подобных ПР в 8 раз ниже, чем при назначении неселективных НПВП), а также не вызывающий ЦОГ-1-зависимой агрегации тромбоцитов.

Необходимо подчеркнуть, что несмотря на относительно небольшой срок пребывания на фармрынке, целекоксиб является в настоящее время наиболее изученным, эффективным и безопасным представителем высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2, но, как и другие НПВП, требует внимательного подхода к назначению.

Целекоксиб оказывает противовоспалительное, жаропонижающее и анальгетическое действие, тормозит агрегацию тромбоцитов. Селективно блокирует ЦОГ-2. При назначении в высокой дозе, длительном применении или индивидуальных особенностях организма селективность снижается. В случае угнетения ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) уменьшается количество ПГ (преимущественно в очаге воспаления, подавляется его эксудативная и пролиферативная фазы). Почти одновременно завершилась разработка и началось производство и медицинское применение других представителей этой группы НПВП (рофекоксиба, вальдекоксиба, парекоксиба и др.).

Результаты исследования целекоксиба фактически послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о возможности подавления простагландинзависимого воспаления и боли посредством ингибирования ЦОГ-2. Высокая эффективность этого препарата подтверждена многочисленными клиническими исследованиями, проведенными согласно требованиям доказательной медицины с участием большого числа больных (около 40 тыс.) с ревматоидным артритом и остеоартрозом. Было установлено, что эффективность целекоксиба при указанной патологии не уступает диклофенаку, напроксену, а гастроэнтерологическая безопасность, подтвержденная эндоскопическим мониторингом состояния слизистой оболочки ЖКТ, у целекоксиба значительно выше.

В продолжающихся сегодня во многих странах мира исследованиях профиля безопасности селективных ингибиторов ЦОГ-2 основное место занимает проблема кардиоваскулярных осложнений фармакотерапии. В этом отношении целекоксиб также признан одним из наиболее безопасных представителей НПВП. Хотя данная сторона его действия остается по-прежнему предметом дискуссии. Вместе с тем до настоящего времени не существует более объективного критерия, чем соотношение польза–риск, при проведении рациональной фармакотерапии.

Было проведено популяционное ретроспективное групповое исследование, в котором определяли риск смерти или возникновения рецидива застойной сердечной недостаточности в группах пациентов, применявших различные НПВП, в том числе целекоксиб или рофекоксиб. В исследовании участвовали 2256 пациентов в возрасте старше 66 лет. Полученные результаты свидетельствуют о меньшем риске развития застойной сердечной недостаточности и смерти при назначении целекоксиба, чем других НПВП новой генерации, в частности рофекоксиба.

Исследование, проведенное в 39 странах мира с участием 13 тыс. пациентов, показало, что специфический ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб столь же эффективен, как напроксен и диклофенак, но по сравнению с последним обладает существенно более низкой частотой развития ПР в верхних отделах ЖКТ. Серьезные ПР, такие как перфорация стенки желудка или двенадцатиперстной кишки, пилороспазм, желудочно-кишечное кровотечение, значительно реже отмечали в группе целекоксиба по сравнению с группой неспецифических ингибиторов ЦОГ. Количество случаев тромбоэмболических сердечно-сосудистых осложнений в данном исследовании статистически было низким.

Рофекоксиб был введен в медицинскую практику фирмой Merck (США) немного позднее, чем целекоксиб. Однако не прошло и пяти лет с начала его активного применения, как производитель заявил об отзыве данного ЛС с рынка и призвал всех производителей-генериков последовать его примеру. Это объяснялось выявившимся высоким риском развития кардиоваскулярных расстройств — инсульта, инфаркта, тромбозов коронарных и церебральных сосудов, гипертонических кризов и др. Также было установлено, что группой высокого риска являются люди пожилого и старческого возраста. На основании изложенного выше оборот рофекоксиба в ряде стран был прекращен или существенно ограничен. Международные организации (ВОЗ, ЕМЕА), национальные регуляторные органы (FDA (США), ГФЦ МЗ Украины) призвали к пересмотру инструкции для медицинского применения не только препаратов группы коксибов, но и других НПВП, относительно увеличения в них объема информации, касающейся не только кардиоваскулярных, но и других ПР. По рекомендации государственного фармакологического центра МЗ Украины, Ассоциации ревматологов Украины в ноябре 2004 – январе 2005 гг. производителями генерических препаратов рофекоксиба было проведено изучение профиля его безопасности у больных ревматоидными и коксартритами, другими заболеваниями костно-суставного аппарата и состояниями с выраженным болевым синдромом. В исследовании принимало участие около 1 тыс. больных. На основании полученных данных был внесен ряд существенных изменений в инструкцию для медицинского применения препаратов, было запрещено назначение препарата пациентам с ишемической болезнью сердца и/или перенесенными заболевания сосудов головного мозга, при заболеваниях периферических артерий, включено предупреждение об осторожном назначении препаратов лицам, имеющим такие факторы риска, как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет. Рекомендовано врачам отдавать предпочтение наименьшей эффективной дозе и наиболее короткому курсу лечения. Препарат противопоказан лицам в возрасте старше 65 лет.

Таким образом, появление селективных и высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 потребовало быстрого решения целого ряда задач, связанных с обоснованием дозового режима при ревматологических и других заболеваниях костно-суставного аппарата. Этому способствовали проявления известного феномена, характерного для избирательно действующих ЛС — обратная зависимость между дозой и специфическим эффектом. Кроме того, у данных ЛС ведущее место в структуре ПР стали занимать серьезные кардиоваскулярные события, приводящие даже к смерти пациентов. Отмечалось появление новых рисков и противопоказаний к их назначению.

Следует полагать, что на этом история НПВП не завершается! Впереди много работы. Однако так или иначе это история огромного труда, успехов и неудач, надежд и разочарований многих поколений химиков и фармацевтов, врачей многих профессий.