Прогрессирующее ремоделирова-ние сердца и сосудов, ренальная дисфункция, периферическая миопатия, метаболические нарушения и анемия, ассоцииро­ванные с нейрогуморальной и провоспалительной активаци­ей, могут оказывать гораздо более выраженное влияние на последующие клинические исходы и выживаемость, чем этио­логическая принадлежность СН [5]. По данным исследования Framingham Study, средняя 10-летняя выживаемость пациен­тов с манифестной СН составляет не больше 20%. К тому же около 50% больных с IV функциональным классом (ФК) СН по NYHA погибают в течение первого года после верификации диагноза, что сопоставимо с вероятностью наступления смер­тельного исхода при злокачественных опухолях [24]. При этом необходимо отметить, что большинство результатов популяционных исследований, касающихся вероятности выживания пациентов с СН, основаны на анализе данных больных с доку­ментированной систолической дисфункцией ЛЖ, хотя изо­лированная диастолическая дисфункция и диастолическая СН с сохраненной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ также способ­ны отрицательно влиять на клинические исходы. Несмотря на достаточно широкое внедрение рекомендаций по лече­нию СН, основанных на принципах доказательной медицины, смертность при этом заболевании остается высокой, качество жизни — низким, а прогноз — плохим [27].

В 2005 г. клинические рекомендации American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) предложили рассматривать лечение СН как модель, инкорпорированную в кардиоваскулярный континуум [27]. Эта точка зрения способствовала формированию новой классификации СН, в которой эволюция ранних стадий (А и В) заболевания детерминирована существовавшим изначально кардиоваскулярным риском и поражением органов-мишеней, а поздние стадии (С и D) фактически характеризуют клинически манифестную СН. Именно поздние стадии и могут быть градуированы в соответствии со ставшей уже классической классификацией NYHA [27]. Исследователи постулировали, что эволюция болезни от стадии А к стадии D может опосредоваться различными модуляторами, включающими ряд факторов риска (артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), гиперлипидемия, ожирение, инсулинорезистентность, курение) и триггеров (острый коронарный синдром (ОКС), нейрогуморальная и провоспалительная активация, «перегрузка» объемом и/или давлением, миокардиальный стресс, дисфункция эндотелия и т. п.). Результатом исследований последних десятилетий стало понимание того факта, что вторичным мессенджером, во многом опосредующим влияние всех упомянутых выше модуляторов и занимающих центральное место в кардиоваскулярном континууме, является избыточная активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС).

Патофизиологические механизмы реализации хронической блокады РАС при сердечной недостаточности

Установлено, что избыточная активация РАС отвечает за реализацию кардиоваскулярного ремоделирования, в том числе за индукцию гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, интенсификацию процессов апоптоза, накопление коллагенового матрикса, формирование оксидантного стресса и дисфункцию эндотелия, а также за персистенцию избыточной жидкости в организме и манифестацию отечного синдрома [40, 65]. В этой связи с теоретических позиций хроническая блокада РАС может рассматриваться в качестве основной мишени для фармакологического воздействия в целях редукции риска и ограничения прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и СН, в рамках кардиоваскулярного континуума [4, 5].

В настоящее время существует несколько фармакологических подходов к достижению блокады активности РАС: предотвращение АПФ-зависимого пути образования ангиотензина-2 с помощью ингибиторов АПФ (иАПФ), непосредственная блокада рецепторов 1-го подтипа к ангиотензину-2 блокаторами рецепторов этого класса (БРА) и угнетение активности ренина с помощью непосредственных (прямых) ингибиторов. Вместе с тем необходимо отметить, что для указанных классов лекарственных средств блокада РАС является основным, но не единственным фармакодинамическим механизмом реализации благоприятных клинических эффектов [41]. Так, иАПФ способствуют аккумуляции эндогенного брадикинина, эффектами которого объясняют АПФ-независимую вазодилятацию и, во многом, — реверсию дисфункции эндотелия. Возможно также, что повышение пула ангиотензина-2, ассоциированное с использованием БРА, приводит к стимуляции рецепторов 2-го подтипа к ангиотензину-2. С последним механизмом связывают реверсию поражений органов-мишеней за счет редукции гипертрофии; снижение выраженности дисфункции эндотелия, ассоциированное со стимуляцией эндогенной продукции оксида азота; уменьшение накопления внеклеточного коллагенового матрикса, снижение интенсивности оксидантного стресса, ограничение апоптоза и пролиферации тканей.

Кроме того, применение в клинической практике блокаторов РАС часто ассоциируется с появлением ряда метаболических эффектов. Широко известна способность иАПФ и БРА благоприятно влиять на интенсивность углеводного обмена, проявляющаяся в снижении уровня глюкозы натощак и инсулинорезистентности, а иногда и массы тела (возможно, вследствие сопутствующей стимуляции PPAR-γ рецепторов) [54]. Эти внутренние качества иАПФ были отражены в результатах ряда клинических исследований. В рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) CAPPP (Сaptopril prevention project) [23], HOPE (Нeart outcomes prevention evaluation trial) [33] и ALLHAT (Аntihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial) [67] была продемонстрирована возможность снижения частоты возникновения новых случаев СД 2-го типа при применении иАПФ [52]. Напротив, в РКИ DREAM (Diabetes reduction approaches with ramipril and rosiglitazone medications) не было получено доказательств относительно снижения риска возникновения СД и кардиоваскулярной смерти, ассоциированной с ним. В то же время иАПФ рамиприл обеспечил вполне ожидаемое благоприятное влияние на уровень глюкозы натощак [6].

Как было отмечено выше, использование БРА оказывает благоприятное влияние на углеводный обмен. Последнее обстоятельство привело к широкой научной дискуссии, в которой обсуждали способность БРА к селективной стимуляции PPAR-γ рецепторов. Как для БРА, так и для иАПФ такая возможность была доказана преимущественно в условиях эксперимента при назначении достаточно высоких доз препаратов, не использующихся в рутинной клинической практике [8]. Тем не менее в клинике БРА демонстрируют не только высокую органопротекторную активность, ассоциированную с благоприятным метаболическим профилем, но и способность снижать риск возникновения СД и скорость его прогрессирования. В РКИ LIFE (Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension) БРА лозартан способствовал статистически значимому снижению риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ), СН и новых случаев СД [14]. Похожие данные были получены и для таких БРА, как кандесартан в исследовании CHARM (Assessment of reduction in mortality and morbidity) [22] и вальзартан в РКИ VALUE (Valsartan antihypertensive long-term use evaluation) [30].

Представители нового класса лекарственных средств — прямые ингибиторы ренина (ПИР) — алискирен, ремикирен способствуют блокаде РАС на наиболее ранней стадии ее активации [58]. Теоретически такая форма блокады РАС должна, по мнению исследователей, препятствовать реализации феномена «ускальзывания» активности ангиотензина-2 (angiotensin-2 escape phenomenon) вследствие стимуляции не-АПФ-зависимых путей его образования [17, 21], как это происходит при длительном применении иАПФ [49]. Предполагается, что алискирен даст возможность достичь более глубокого снижения избыточной активности РАС, особенно при его добавлении к БРА, β-адреноблокаторам или иАПФ. Первые обнадеживающие результаты, посвященные оценке эффективности алискирена у пациентов с СН, уже получены. В РКИ ALOFT (The aliskiren observation of heart failure treatment) алискирен, добавленный к традиционной терапии иАПФ/БРА + β-адреноблокатор, способствовал достоверному снижению концентрации N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида (N terminal pro B type natriuretic peptide — NT proBNP) в плазме крови — чувствительного маркера высокого кардиоваскулярного риска и риска реализации неблагоприятного исхода у пациентов с СН [28, 35], а в РКИ ALLAY (Aliskiren in Left-Ventricular Hypertrophy trial) — приводил к выраженной реверсии гипертрофии ЛЖ [26]. Кроме того, в испытании AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes trial) у пациентов с диабетической нефропатией алискирен приводил к более значительному, по сравнению с лозартаном, снижению экскреции альбумина с мочой [42]. В то же время полученные при проведении испытания ALOFT данные привели к спекуляциям вокруг возможного ограничения терапевтического потенциала ПИР [9, 20]. В частности, это мнение основано на некоторых фармакодинамических свойствах алискирена, а именно: на его способности неоднозначно влиять на уровень ангиотензина-1, активировать ось брадикинин–оксид азота–цГМФ с рефлекторной стимуляцией секреции ренина [55], а также обеспечивать модуляцию взаимодействия проренина и ренина с их рецепторами [38, 53]. Продолжение исследований в этом направлении даст возможность более точно установить роль ПИР в лечении и профилактике СН.

Хроническая блокада РАС в программах предотвращения манифестации и прогрессирования сердечной недостаточности

Известно, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является независимым фактором высокого риска кардиоваскулярной смертности (КВС), возникновения внезапной смерти либо СН. В экспериментальных условиях было установлено, что хроническая блокада РАС не только предотвращает прогрессирование ГЛЖ, но и способствует ее реверсии. С помощью результатов последующих РКИ HOPE [33], LIFE [14] и OPTIMAAL (Оptimal trial in myocardial infarction with angiotensin II antagonist losartan) [15] было доказано благоприятное влияние иАПФ и БРА на ремоделирование миокарда ЛЖ и выраженность ГЛЖ. Более того, оказалось, что данный эффект может иметь дозозависимый характер [33].

Необходимо отметить, что, несмотря на развернувшуюся дискуссию вокруг влияния иАПФ на прогноз и частоту кардиоваскулярных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и сохраненной ФВ ЛЖ, благоприятных данных относительно соответствующих событий уже получено достаточно много [19]. В частности, клинические рекомендации о внедрении в рутинную практику иАПФ в целях вторичной профилактики кардиоваскулярных событий у пациентов с ИБС обязаны своим появлением метаанализу результатов четырех крупных РКИ: HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), EUROPA (European trial on reduction of cardiac events with perindopril) [18], PEACE (Рrevention of events with angiotensin converting enzyme inhibition) [7] и QUIET (Quinapril ischaemic event trial) [46]. Анализ результатов лечения 31 555 пациентов группы высокого риска показал возможность достоверного снижения частоты возникновения случаев общей смертности, ИМ, инсульта и реваскуляризации в группе лиц, получавших иАПФ [43].

Теоретические перспективы возможного потенцирования клинических эффектов иАПФ и БРА при их совместном назначении («двойная» блокада РАС) были оценены в ряде клинических исследований. Так, R. Scaglione, C. Argano, T. Di Chiara et al. (2007) [51] обнаружили, что комбинация иАПФ рамиприла и БРА лозартана более эффективна касательно реверсии кардиоваскулярного ремоделирования у пациентов с АГ, чем изолированное назначение какого-либо из указанных препаратов. Причем органопротекторные качества такой комбинации не зависели от выраженности антигипертензивного эффекта. В то же время при проведении РКИ VALIANT (Valsartan in acute myocardial infarction trial) не обнаружены преимущества комбинированного применения иАПФ каптоприла и БРА вальзартана перед изолированным использованием каждого из этих препаратов в плане предотвращения возникновения кардиоваскулярных событий, в том числе и фатальных, в когорте из 14 тыс. больных, перенесших ИМ [36, 37]. Кроме того, не было получено доказательств преимущества вальзартана перед каптоприлом относительно способности снижать величину общей и кардиоваскулярной смертности, а также смерти от ИМ или СН [56]. Таким образом, исследователям не удалось обнаружить дополнительных преимуществ комбинации каптоприла и вальзартана перед монотерапией каждым из этих препаратов при раннем назначении больным с ИМ и СН/сниженной ФВ ЛЖ. Наоборот, при комбинации иАПФ и БРА повысилась частота возникновения побочных эффектов (ортостатическая гипотензия, снижение скорости клубочковой фильтрации и др.) [44].

В то же время иАПФ оказались эффективными в плане предотвращения возникновения и прогрессирования СН у пациентов без СН или со сниженной контрактильной способностью миокарда в анамнезе, а также в когорте больных с высоким кардиоваскулярным риском без поражений органов-мишеней (стадии A и B СН) (табл. 1).

В РКИ HOPE у пациентов без дисфункции ЛЖ иАПФ рамиприл способствовал снижению ОР возникновения СН и летального исхода на 24 и 32% соответственно [1]. Впоследствии оказалось, что иАПФ эффективно предотвращают наступление неблагоприятных клинических исходов и манифестацию СН независимо от тяжести поражения органов-мишеней и миокарда в частности. Известно, что иАПФ достоверно снижают частоту возникновения СН у больных, перенесших ИМ и без такового (ОР снижения составляет 13 и 22% соответственно). У пациентов с документированной ИБС и сохраненной ФВ иАПФ периндоприл способствовал снижению риска госпитализации вследствие СН на 39% [18], а трандолаприл — достоверному снижению возникновения комбинированной точки (госпитализация + смерть) вследствие СН [7].

Необходимо отметить, что объединение результатов исследований HOPE, EUROPA и PEACE в целях повышения статистической мощности часто вызывало критику, поскольку полученный массив данных отличался достаточно высокой гетерогенностью. Интересно, что S.A. Saha, J. Molnar, R.R. Arora (2007) [50] включили в свой метаанализ результаты 12 РКИ (31 555 пациентов, 136 882 человеко-лет), посвященных применению иАПФ в программах вторичной профилактики у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями и сохраненной ФВ. В этом случае гетерогенность объединенной базы данных оказалась еще более высокой. Но и здесь анализ полученных данных показал, что иАПФ значительно снижают риск возникновения общей и кардиоваскулярной смерти, ИМ, инсульта, новых случаев СД и госпитализации вследствие СН (р<0,001) (табл. 2).

Исследователи отметили, что применение иАПФ у 100 пациентов в течение 4,5 года дает возможность предотвратить один случай смертельного исхода, один случай нефатального ИМ или кардиоваскулярной смерти либо процедуру коронарной реваскуляризации (табл. 3).

Для представителей БРА проведенный анализ вторичных конечных точек в РКИ LIFE [14], VALUE [71] и Jikei Heart [39] оказался не столь обнадеживающим. В РКИ LIFE частота манифестации новых случаев СН в группе лозартана составила 3%, а в группе атенолола — 4%. Авторы пришли к заключению, что, с одной стороны, при использовании лозартана вероятность возникновения новых случаев СН не снижалась столь же значительно, как в РКИ, посвященных иАПФ. С другой, в ограниченной популяции больных с СД 2-го типа БРА лозартан доказал свою способность существенно снижать ОР манифестации СН (на 43%) [10]. Вместе с тем вальзартан оказался более эффективным, чем лозартан, у пациентов высокого кардиоваскулярного риска. В когорте больных с АГ (n=4409) в РКИ VALUE использование вальзартана привело к достоверному снижению риска манифестации СН на 27% [71], а в испытании Jikei Heart Study (n=3081) препарат способствовал снижению ОР госпитализации вследствие возникновения клинических признаков или прогрессирования СН на 47% (95% ДИ 0,31–0,94) [39].

Таким образом, иАПФ и БРА в настоящее время рассматриваются в качестве основных классов лекарственных средств, обеспечивающих улучшение клинических исходов у пациентов группы высокого риска с АГ и/или ИБС независимо от наличия СН за счет реверсии поражения органов-мишеней. При этом благоприятное влияние этих лекарственных средств на выживаемость обнаружено как у пациентов с ранними (А и В), так и с поздними (C и D) стадиями СН.

В то же время необходимо отметить, что основным недостатком когортного и отсроченных анализов, касающихся результатов РКИ, посвященных хронической блокаде РАС с помощью иАПФ и БРА, является наличие аддитивного влияния комбинации препаратов на величину антигипертензивного эффекта. При этом в достаточно большой выборке случаев даже минимальные изменения системного АД могут сопровождаться статистически значимым улучшением клинических исходов. Предполагалось, что специально спланированное испытание ONTARGET даст возможность продемонстрировать преимущества «двойной» блокады РАС перед монотерапией иАПФ или БРА [60]. Недавно опубликованные результаты этого РКИ показали, что БРА тельмизартан не уступает иАПФ рамиприлу по способности улучшать выживаемость и прогноз у пациентов высокого кардиоваскулярного риска [69, 70]. Однако комбинация этих лекарственных средств сопровождалась возникновением большего числа побочных эффектов без повышения клинической эффективности. Таким образом, полученные в ходе РКИ ONTARGET данные не дают возможности рассматривать «двойную» блокаду РАС как предпочтительную перед изолированным применением иАПФ или БРА (табл. 4).

Накопленные к настоящему времени данные о клинической эффективности ПИР алискирена дают возможность заключить, что препарат обладает близким к БРА профилем антигипертензивной активности и безопасности. При этом существуют доказательства благоприятного влияния алискирена в монотерапии и в комбинации с иАПФ или БРА относительно реверсии поражения органов-мишеней при АГ и СД. Установлено, что добавление ПИР алискирена к иАПФ или БРА может иметь серьезные клинические перспективы у пациентов с СН, которые предполагается оценить в РКИ ATMOSPHERE и ASTRONAUT [2, 3, 59].

В целом необходимо отметить, что у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском с сохраненной ФВ ЛЖ и без документированной СН «двойная» блокада РАС с помощью иАПФ и БРА, иАПФ и ПИР или БРА и ПИР по своей клинической эффективности не имеет преимуществ перед «одинарной» с использованием какого-либо одного из указанных классов лекарственных средств.

Перспективы хронической блокады РАС при документированной сердечной недостаточности

В ранних РКИ (CONSENSUS, SOLVD, AIRE, TRACE), посвященных сопоставлению эффективности иАПФ и плацебо у пациентов с СН, была установлена возможность улучшения ближайшего и отдаленного прогноза, повышения качества жизни, уменьшения выраженности симптомов дисфункции ЛЖ и снижения риска повторных госпитализаций. Также было обнаружено благоприятное влияние на суррогатные маркеры: снижение выраженности нейрогуморальной и провоспалительной активации, повышение ФВ ЛЖ, ограничение кардиоваскулярного ремоделирования [31, 61–63]. Аналогичные данные впоследствии были получены и для БРА [12, 44, 47, 48]. Тем не менее БРА достаточно долго рассматривали как альтернативу иАПФ при низкой переносимости, поскольку не существовало реальных доказательств их более высокой эффективности по сравнению с иАПФ [47]. Впоследствии в РКИ CHARM (The Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in mortality and Morbidity) впервые удалось продемонстрировать, что БРА не только имеют более благоприятный профиль безопасности, чем иАПФ, но и способны в значительно большей степени снижать риск госпитализаций вследствие прогрессирования СН [22, 57]. Однако необходимо отметить, что изолированное использование БРА оказалось столь же эффективным, как и иАПФ у пациентов со сниженной ФВ. Напротив, в когорте лиц (n=3024) с сохраненной ФВ (>40%) комбинация БРА + иАПФ имела преимущества перед изолированным применением каждого из них [68].

Исследователи пришли к заключению, что у пациентов с СН, ассоциированной со сниженной ФВ, БРА столь же эффективны, как и иАПФ, а добавление БРА к иАПФ не приводит к повышению клинической эффективности. Наоборот, комбинированное применение БРА и иАПФ видится предпочтительным у пациентов с сохраненной ФВ в программах вторичной профилактики СН, ассоциируясь со снижением частоты возникновения комбинированной «твердой» конечной точки (КВС + госпитализация) на 15% (95% ДИ 0,75–0,96) [37]. Аналогичные результаты были получены и для ирбесартана в РКИ I-Preserve (The upcoming irbesartan in heart failure with Preserved systolic function) [11]. Создавалось впечатление, что «двойная» блокада РАС с помощью иАПФ и БРА имеет ограниченные преимущества перед изолированным применением этих лекарственных средств у пациентов с манифестной СН и сниженной ФВ. Вместе с тем положительное влияние комбинации иАПФ и БРА на суррогатные конечные точки, такие как величина ФВ или частота госпитализаций, было известно достаточно давно [34] и серьезных возражений не вызывало. Напротив, влияние БРА на выживаемость и величину общей смертности уточнено не было.

Этому вопросу было посвящено РКИ ValHeFT (The Valsartan-Heart Failure Trial), в котором приняли участие 5010 пациентов с документированной СН, получавших БРА вальзартан или плацебо дополнительно к традиционному лечению [13]. В качестве первичной клинической «твердой» конечной точки выступал комбинированный показатель: общая смертность + госпитализация вследствие прогрессирования СН + внезапная смерть с успешной реанимацией + потребность в интенсивной инфузионной терапией в течение свыше 4 ч, связанной с прогрессированием СН. Анализ полученных результатов показал, что частота встречаемости первичной конечной точки в группе вальзартана была на 13% ниже, чем в группе плацебо (95% ДИ 0,77–0,97). Кроме того, исследователи отметили более низкую частоту госпитализаций, связанных с прогрессированием СН, в группе вальзартана (14%) по сравнению с группой плацебо (18%).

Проведенный в дальнейшем ретроспективный анализ дал возможность прийти к заключению, что сопутствующая терапия СН иАПФ и/или β-адреноблокаторами не приводила к повышению эффективности вальзартана. С другой стороны, подобная комбинация способствовала реализации достоверно большего количества побочных эффектов. Интересно, что 3034 пациента, принимавшие участие в этом РКИ, получали «двойную» терапию иАПФ + БРА без сопутствующего назначения β-адреноблокатора. Анализ клинических исходов в этой когорте дал возможность выявить существование 22% снижения частоты возникновения первичной «твердой» конечной точки и дополнительного благоприятного влияния относительно реверсии кардиоваскулярного ремоделирования без достоверного снижения вероятности наступления смертельного исхода [32].

Тем не менее исследователей продолжал интересовать вопрос, насколько оправданной в клиническом смысле является «двойная» блокада РАС у пациентов с манифестной СН и сниженной ФВ и как относиться к БРА после завершения РКИ CHARM: продолжать ли рассматривать последних только в качестве альтернативы иАПФ или же рекомендовать использовать комбинацию иАПФ + БРА для улучшения исходов и прогноза у всех больных с СН и сохраненной ФВ [27]? Согласно клиническим рекомендациям предложено сохранить иАПФ в качестве препаратов первого выбора для пациентов с А- и В-стадиями СН, а также рассмотреть возможность «двойной» терапии на стадиях C и D, исходя из допущения, что пациенты получат больше пользы, чем вреда, от более полной блокады РАС [25]. Однако в рутинной клинической практике и при проведении РКИ частота использования комбинации иАПФ + БРА у больных с манифестной СН достаточно низка. При анализе сопутствующей терапии в РКИ CORONA (СOntrolled ROsuvastatin multiNAtional trial in heart failure) только 3% пациентов получали «двойную» терапию [29]. Некоторые исследователи объясняют этот факт попыткой снизить вероятность реализации побочных эффектов при лечении СН, поскольку общее количество лекарственных средств, рутинно назначаемых при этом заболевании, часто превышает 6–7 [45]. При анализе результатов РКИ VALIANT было установлено, что ОР отказа от лечения, связанный с реализацией побочных эффектов при применении комбинации иАПФ + БРА, составлял 1,38. При этом основными причинами прекращения участия пациентов в исследовании были: ухудшение функции почек в виде снижения скорости клубочковой фильтрации и/или повышения концентрации креатинина в плазме крови (ОР 2,17), гиперкалиемия (ОР 4,87) и симптоматическая артериальная гипотензия (ОР 1,50). Исследователи пришли к заключению, что так называемая идеальная переносимость иАПФ и БРА, вероятно, более применима к монотерапии, чем к их комбинированному использованию.

Для лечения пациентов с СН ПИР продолжают рассматривать как весьма перспективные лекарственные средства. Их клиническая эффективность у больных с систолической и диастолической дисфункцией ЛЖ еще не вполне установлена, однако переносимость и безопасность нового класса препаратов сопоставима с таковой у БРА [26]. В апреле 2006 г. FDA (Food and Drug Administration) в США, а затем и European Medicines Agency в странах Евросоюза разрешили клиническое применение одного из представителей ПИР алискирена по показанию АГ. К настоящему времени уже существуют первые данные об эффективности комбинации ПИР + БРА и ПИР + иАПФ при СН, однако собранных сведений пока недостаточно для инициации серьезной дискуссии [66].

В заключение необходимо отметить, что хроническая блокада РАС является достаточно эффективным способом достижения контроля за улучшением клинических исходов и прогноза у пациентов, находящихся на различных стадиях кардиоваскулярного континуума: от АГ и СД до ИМ и тяжелой СН [64]. Однако применение комбинаций в виде иАПФ + БРА, ПИР + БРА или ПИР + иАПФ сопряжено с реализацией положительного влияния на выживаемость и смертность только в отдельных когортах пациентов, преимущественно с сохраненной ФВ (для иАПФ + БРА) и с диабетической нефропатией (для иАПФ + ПИР). Эти эффекты, документированные в крупных РКИ, могут быть связаны не только с феноменом «ускальзывания» (escape phenomenon) избыточной активации РАС из-под контролирующего влияния лекарственных средств, но и с рядом других факторов, таких как недостаточно продолжительный период наблюдения, отрицательное влияние сопутствующей терапии, низкая комплаентность пациентов. Причем наибольшее значение будет, по всей видимости, иметь именно феномен «ускальзывания», которого не лишены и представители нового класса блокаторов РАС — ПИР. В этой связи попытки достижения более полного контроля за РАС, впервые реализованные в комбинации иАПФ + БРА, до сих пор выглядят привлекательными, но их клиническая значимость по-прежнему вызывает широкую научную дискуссию и требует уточнения в дополнительных исследованиях.

Литература

1. Arnold J.M., Yusuf S., Young J., Mathew J., Johnstone D., Avezum A. et al. Prevention of heart failure in patients in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Circulation 2003; 107: 1284–1290.
2. Azizi M., Menard J. Combined blockade of the renin-angiotensin system with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists. Circulation 2004; 109: 2492–2499.
3. Azizi M., Menard J., Bissery A., Guyenne T.T., Bura-Riviere A., Vaidyanathan S., Camisasca R.P. Pharmacologic demonstration of the synergistic effects of a combination of the renin inhibitor aliskiren and the AT1 receptor antagonist valsartan on the angiotensin II-renin feedback interruption. J. Am. Soc. Nephrol. 2004; 15: 3126–3133.
4. Böhm M. Angiotensin receptor blockers versus angiotensin-converting enzyme inhibitors: where do we stand now? Am. J. Cardiol. 2007; 100: 38J–44J.
5. Böhm M., Kilter H., Kindermann M. Mechanisms contributing to the progression of LV dysfunction to endstage heart failure. Eur Heart J. 2003; 24: I14–I21.
6. Bosch, J.,Yusuf, S., Gerstein, H.C., Pogue, J., Sheridan, P., Dagenais, G. et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. N Engl J Med 2006; 355: 1551–1562.
7. Braunwald, E., Domanski, M.J., Fowler, S.E., Geller, N.L., Gersh, B.J., Hsia, J. et al. Pfeffer, M.A., Rice, M.M., Rosenberg,Y.D., Rouleau, JL: Angiotensin-converting-enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 351: 2058–2068.
8. Brown J.D., Plutzky J. Peroxisome proliferator-activated receptors as transcriptional nodal points and therapeutic targets. Circulation 2007; 115: 518–533.
9. Campbell D.J. Interpretation of Plasma Renin Concentration in Patients Receiving Aliskiren Therapy. Hypertension 2008; 51(1): 15-18.
10. Carr A.A., Kowey P.R., Devereux R.B., Brenner B.M., Dahlöf B., Ibsen H. et al. Hospitalizations for new heart failure among subjects with diabetes mellitus in the RENAAL and LIFE studies. Am. J. Cardiol. 2005; 96: 1530–1536.
11. Carson P., Massie B.M., McKelvie R., McMurray J., Komajda M., Zile M. et al. The irbesartan in heart failure with preserved systolic function (I-PRESERVE) trial: rationale and design. J Card Fail. 2005; 11: 576–585.
12. Cleland J.G.F., Cohen-Solal A., Cosin Aguilar J. et al. Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure programme): an international survey. Lancet 2002; 360: 1631–1639.
13. Cohn J.N., Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345: 1667–1675.
14. Dahlöf B., Devereux R.B., Kjeldsen S.E., Julius, S., Beevers G., de Faire U. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
15. Dickstein K., Kjekshus J. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high-risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal trial in myocardial infarction with angiotensin II antagonist losartan. Lancet 2002; 360: 752–760.
16. DzauV., Braunwald E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991; 121: 1244–1263.
17. Fisher N.D.L., Hollenberg N.K. Renin inhibition: what are the therapeutic opportunities? J. Am. Soc. Nephrol. 2005; 16: 592–599.
18. Fox K.M. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003; 362: 782–788.
19. Friedrich E.B., Teo K.K., Böhm M. ACE inhibition in secondary prevention: are the results controversial? Clin Res Cardiol. 2006; 95: 61–67.
20. Gaddam K.K., Oparil S. Renin inhibition: should it supplant ACE inhibitors and ARBS in high risk patients? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008; 17(5): 484–490.
21. Gradman A.H., Schmieder R.E., Lins R.L. et al. Aliskiren, a novel, orally-effective renin inhibitor, provides antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability similar to an AT1-receptor blocker in hypertensive patients. Circulation. 2005; 111: 1012–1018.
22. Granger C.B., McMurray J.J., Yusuf S., Held P., Michelson E.L., Olofsson B. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772–776.
23. Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., Lanke J., Hedner T., Niklason A. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611–616.
24. Ho K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J. Am. Coll. Cardiol. 1993; 22: 6A–13A.
25. Hoppe U.C. Treatment of heart failure with ACE inhibitors and beta-blockers: what is next? AT1-receptor antagonists? Clin Res Cardiol 2007; 96: 196–198.
26. Horký K. Does the rennin inhibitor aliskiren offer promising novel opportunities in the treatment of cardiovascular diseases? Vnitr. Lek. 2007; 53(4): 364–370.
27. Hunt S.A., Abraham W.T., Chin M.H., Feldman A.M., Francis G.S., Ganiats T.G. et al. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation 2005; 112: e154–e235.
28. Kindermann M., Adam O., Werner N., Böhm M. Clinical Trial Updates and Hotline Sessions presented at the European Society of Cardiology Congress 2007 (FINESSE, CARESS, OASIS 5, PRAGUE-8, OPTIMIST, GRACE, STEEPLE, SCAAR, STRATEGY, DANAMI-2, ExTRACT-TIMI-25, ISAR-REACT 2, ACUITY, ALOFT, 3CPO, PROSPECT, EVEREST, COACH, BENEFiT, MERLIN-TIMI 36, SEARCH-MI, ADVANCE,WENBIT, EUROASPIRE I-III, ARISE, getABI, RIO). Clin. Res. Cardiol. 2007; 96: 767–786.
29. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V., Böhm M., Cleland J.G., Cornel J.H. et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med. 2007; 357: 2248–2261.
30. Kjeldsen S.E., Julius S., Mancia G., McInnes G.T., Hua T., Weber M.A. et al. Effects of valsartan compared to amlodipine on preventing type 2 diabetes in high-risk hypertensive patients: the VALUE trial. J. Hypertens. 2006; 24: 1405–1412.
31. Køber L., Torp-Pedersen C., Carlsen J.R. et al. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1670–1676.
32. Krum H., Carson P., Farsang C., Maggioni A.P., Glazer R.D., Aknay N. et al. Effect of valsartan added to background ACE inhibitor therapy in patients with heart failure: results fromVal-HeFT. Eur. J. Heart Fail. 2004; 6: 937–945.
33. Lonn E., Shaikholeslami R.,Yi Q., Bosch J., Sullivan B.,Tanser P. et al. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction: a substudy of the heart outcomes prevention evaluation (HOPE) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2004; 43: 2200–2206.
34. McKelvie R.S., Yusuf S., Pericak D., Avezum A., Burns R.J., Probstfield J. et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation. 1999; 100: 1056–1064.
35. McMurray J, Pitt B, Latini R et al. Effects of the oral direct inhibitor aliskiren in patients with symptomatic heart failure. Circ. Heart Fail. 2008; 11: 17–24.
36. McMurray J., Solomon S., Pieper K., Reed S., Rouleau J.,Velazquez E. et al. The effect of valsartan, captopril, or both on atherosclerotic events after acute myocardial infarction: an analysis of the valsartan in acute myocardial infarction trial (VALIANT). J Am Coll Cardiol 2006; 47: 726–733.
37. McMurray J.J., Ostergren J., Swedberg K., Granger C.B., Held P., Michelson E.L. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet 2003; 362: 767–771.
38. Menard J., Azizi M. The difficult conception, birth and delivery of a renin inhibitor: controversies around aliskiren. J. Hypertens. 2007; 25: 1775–1782.
39. Mochizuki S., Dahlöf B., Shimizu M., Ikewaki K., Yoshikawa M., Taniguchi I. et al. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study. Lancet 2007; 369: 1431–1439.
40. Nickenig G., Harrison D.G. The AT(1)-type angiotensin receptor in oxidative stress and atherogenesis: part I: oxidative stress and atherogenesis. Circulation 2002; 105: 393–396.
41. Okunishi H., Miyazaki M., Toda N. Evidence for a putatively new angiotensin II-generating enzyme in the vascular wall. J. Hypertens. 1984; 2: 277–284.
42. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. et al. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2008; 358: 2433–2446.
43. Pepine C.J., Probstfield J.L. A HOPE for PEACE? Update on the role of ACE inhibition in CAD patients. CME monograph; UF College of Medicine. Vasc. Biol. Clin. Pract. 2004; 6: 1–6.
44. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J., Rouleau J.L., Kober L., Maggioni A.P. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1893–1906.
45. Phillips C.O., Kashani A., Ko D.K., Francis G., Krumholz H.M. Adverse effects of combination angiotensin II receptor blockers plus angiotensin-converting enzyme inhibitors for left ventricular dysfunction: a quantitative review of data from randomized clinical trials. Arch Intern Med 2007; 167: 1930–1936.
46. Pitt B., O’Neill B., Feldman R., Ferrari R., Schwartz L., Mudra H. et al. The quinapril ischemic event trial (QUIET): evaluation of chronic ACE inhibitor therapy in patients with ischemic heart disease and preserved left ventricular function. Am. J. Cardiol. 2001; 87: 1058–1063.
47. Pitt B., Poole-Wilson P.A., Segal R., Martinez F.A., Dickstein K., Camm A.J. et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: randomized trial — the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355: 1582–1587.
48. Ripley T.L. Valsartan in Chronic Heart Failure. Ann Pharmacother 2005; 39: 460–469.
49. Roig E., Perez-Villa F., Morales M., Jimenez W., Orus J., Heras M., Sanz G. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000; 21: 53–57.
50. Saha S.A., Molnar J., Arora R.R. Tissue ACE Inhibitors for Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in Patients With Preserved Left Ventricular Function: A Pooled Meta-analysis of Randomized Placebo-controlled Trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2007; 12(3): 192–204.
51. Scaglione R., Argano C., Di Chiara T., Parrinello G., Colomba D., Avellone G. et al. Effect of dual blockade of renin-angiotensin system on TGFbeta1 and left ventricular structure and function in hypertensive patients. J Hum Hypertens 2007; S21: 307–315.
52. Scheen A.J. Prevention of type 2 diabetes mellitus through inhibition of the Renin-Angiotensin system. Drugs 2004; 64: 2537–2565.
53. Schefe J.H., Menk M., Reinemund J., Effertz K., Hobbs R.M., Pandolfi P.P. et al. A novel signal transduction cascade involving direct physical interaction of the renin/prorenin receptor with the transcription factor promyelocytic zinc finger protein. Circ Res. 2006; 99: 1355–1366.
54. Schupp M., Clemenz M., Gineste R., Witt H., Janke J., Helleboid S. et al. Molecular characterization of new selective peroxisome proliferator-activated receptor gamma modulators with angiotensin receptor blocking activity. Diabetes 2005; 54: 3442–3452.
55. Sealey J.E., Laragh J.H. Aliskiren, the first renin inhibitor for treating hypertension: reactive renin secretion may limit its effectiveness. Am J Hypertens. 2007; 20(5): 587–597.
56. Solomon S.D., Skali H., Anavekar N.S., Bourgoun M., Barvik S., Ghali J.K. et al. Changes in ventricular size and function in patients treated with valsartan, captopril, or both after myocardial infarction. Circulation 2005; 111: 3411–3419.
57. Solomon S.D., Wang D., Finn P., Skali H., Zornoff L., McMurray J.J. et al. Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients: the candesartan in heart failure assessment of reduction in mortality and morbidity (CHARM) program. Circulation 2004; 110: 2180–2183.
58. Staessen J.A., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006; 368: 1449-1456
59. Stanton A. Now that we have a direct Renin inhibitor, what should we do with it? Curr Hypertens Rep. 2008; 10(3):194-200.
60. Teo K., Yusuf S., Sleight P., Anderson C., Mookadam F., Ramos B. et al. Rationale, design, and baseline characteristics of 2 large, simple, randomized trials evaluating telmisartan, ramipril, and their combination in high-risk patients: the Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (ONTARGET/TRANSCEND) trials. Am. Heart J. 2004; 148: 52–61.
61. The Acute Ramipril Infarction Efficacy (AIRE) Study Investigators. Effect of ramipril on mortality and morbidity of survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. Lancet 1993; 342: 821–828.
62. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the cooperative north Scandinavian enalapril survival study (CONSENSUS). N. Engl. J. Med. 1987; 316: 1429–1435.
63. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fractions. N. Engl. J. Med. 1992; 327: 685–691.
64. Van der Horst I., Voors A.A., van Veldhuisen D.J. Treatment of heart failure with ACE inhibitors and beta-blockers: what is next? Aldosterone receptor antagonists? Clin. Res. Cardiol. 2007; 96: 193–195.
65. Wassmann S., Nickenig G. Pathophysiological regulation of the AT1-receptor and implications for vascular disease. J. Hypertens. 2006; Suppl 24: S15–S21.
66. Weber M.A. Expanding the opportunities for blocking the renin-angiotensin system: introduction to a special supplement. Rev Cardiovasc Med. 2007; 8 Suppl 2: S1–S6.
67. Wright J.T. for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
68. Yusuf S., Pfeffer M.A., Swedberg K., Granger C.B., Held P., McMurray J.J. et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet 2003; 362: 777–781.
69. Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The heart outcomes prevention evaluation study investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145–153.
70. Yusuf S., Teo K.K., Pogue J. et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl. J. Med. 2008; 358: 1547–1559.
71. Zanchetti A., Julius S., Kjeldsen S., McInnes G.T., Hua T., Weber M. et al. Outcomes in subgroups of hypertensive patients treated with regimens based on valsartan and amlodipine: an analysis of findings from the VALUE trial. J. Hypertens. 2006; 24: 2163–2168.