Хотя с научной точки зрения, возможно, более корректным является термин глюкокортикостероиды, однако он встречается в научных публи­кациях в 30 раз реже. Другие термины — стероиды, кортикосте-роиды, кортикоиды — имеют слишком широкое трактование или недостаточно точны, поэтому применять их не следует [2]. В естественных условиях высвобождение эндогенного ГК кортизо-ла подчинено гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе. Основную регуляторную роль в этом процессе осуществляет гипота­ламус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс. При низком уровне ГК в крови или стрес­совом воздействии гипоталамус высвобождает кортиколиберин (кортикотропин-рилизинг-фактор), который, в свою очередь, стиму­лирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минера­локортикоиды. При достижении высоких концентраций ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортиколиберин [3, 4].

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается около 20 мг гидрокортизона, однако при стрессе его продукция может возрастать более чем в 10 раз. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м2 поверхности тела [3].

Высвобождение ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит неравномерно. Максимальная секреция гидрокортизона отмечается в ранние утренние часы (с 6 до 8 ч утра) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы [4].

Биологическое действие ГК можно разделить на геномные и негеномные [5]. Геномные эффекты ГК начинаются с их связывания со специфическим стероидным рецептором. Затем в связанном виде они проникают в ядро клетки, где воздействуют на ДНК, активируют транскрипцию информации с комплекса генов, которые несут информацию о белках, отвечающих за биологические эффекты ГК. Все эти процессы занимают несколько часов, поэтому пик биологической активности ГК развивается не сразу после достижения максимальных сывороточных концентраций [2].

Негеномные эффекты ГК являются результатом прямого мембраностабилизирующего воздействия этих препаратов или их воздействия на специфические мембранные рецепторы. Негеномные эффекты возникают при применении ГК в высоких дозах, они развиваются уже спустя несколько минут после введения [5].

Существуют различия в выраженности геномных и негеномных эффектов у одного и того же препарата. Эти различия необходимо учитывать, оценивая эквивалентность доз. Например, геномная активность преднизолона и метилпреднизолона является практически одинаковой, тогда как по силе негеномного воздействия метилпреднизолон более чем в 3 раза превосходит преднизолон. Соответственно, при использовании в высоких и сверхвысоких дозах (пульс-терапия) биологические эффекты метилпреднизолона существенно превосходят таковые преднизолона [7].

ГК обладают разносторонним воздействием на организм человека. Эндогенным ГК и, в меньшей степени, полусинтетическим их аналогам свойственны минералокортикоидные эффекты, проявляющиеся замедлением выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев в сочетании с усилением экскреции калия с мочой. Следствием этого является увеличение объема циркулирующей крови, гипернатриемия, гипокалиемия. У современных синтетических ГК, содержащих в своей структуре атом фтора (дексаметазон, бетаметазон), минералокортикоидная активность практически отсутствует [1, 3].

Воздействие ГК на углеводный обмен проявляется гипергликемией, глюкозурией, возникающими в результате стимуляции глюконеогенеза и уменьшения проницаемости клеточных мембран для глюкозы.

ГК вызывают угнетение синтеза белка и усиление процессов его катаболизма. Это ведет к нарастанию содержания азотсодержащих продуктов метаболизма в крови.

Под действием ГК происходит распад белкового матрикса костей, подавляется резорбция кальция в кишечнике и повышается его экскреция с мочой, что ведет к появлению остеопороза. Еще одной причиной, ведущей к развитию остеопороза, является снижение выработки лютеинизирующего гормона гипофиза.

При длительном применении ГК происходит перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу, связанное с тем, что в тканях дистальных отделов конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса, наоборот, идет активное отложение жира.

ГК повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II, что ведет к повышению артериального давления. Также они способны поддерживать нормальный тонус артериол, стимулировать сократимость миокарда. Как следствие, при недостаточности коры надпочечников развиваются нарушения в миокарде, приводящие к низкому сердечному выбросу, происходит расширение артериол.

Вскоре после открытия ГК было обнаружено, что они угнетают иммунную систему, оказывают противовоспалительное, противоаллергическое действие. Именно эти свойства обусловили активное использование ГК в современной медицине.

Установлено, что ГК подавляют все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Механизмы противовоспалительной активности ГК разнообразны. Они способны подавлять активность фосфолипазы А2, воздействуя на процессы метаболизма арахидоновой кислоты. Также ГК стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена. ГК способны подавлять выработку провоспалительных цитокинов (интерлейкины (IL) 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), тем самым еще больше угнетая процессы воспаления. Они тормозят процессы активации, пролиферации Т-лимфоцитов, угнетают их цитотоксическую активность. При применении в высоких дозах ГК способны вызывать гибель Т-лимфоцитов. В-лимфоциты более устойчивы к их действию, снижение сывороточных уровней иммуноглобулинов происходит при длительном использовании данных препаратов [3].

При длительном введении ГК происходит подавление их эндогенной продукции по механизму отрицательной обратной связи. В то же время физиологическое значение иммуносупрессивных свойств ГК длительное время оставалось неясным. Было непонятно, зачем в ходе эволюции появился механизм, позволяющий убежать от хищника только для того, чтобы позднее погибнуть от сепсиса.

Для объяснения этого был выдвинут ряд теорий, в частности предполагалось, что иммуносупрессивное действие ГК призвано сохранять энергию для других функций организма, имеющих большее значение для выживания, а именно для сокращения мышц. Наиболее серьезным аргументом против этих взглядов было то, что ГК предотвращают воспаление путем апоптоза клеток иммунной системы, механизма, который сам по себе является весьма энергозатратным, требует синтеза существенных количеств белка, изменения жизнедеятельности клеток. Также эти ранние теории не могли объяснить, почему данная дезорганизация работы иммунной системы в ответ на стресс часто не способствует выживанию индивидуума.

В последнее время появление новых методов исследования дало возможность обнаружить более тонкие изменения в иммунной системе, позволяющие лучше понять происходящие там процессы. В частности, было показано, что в начале стресса, до того как случится нарастание уровней ГК, происходит скорее активация иммунной системы, нежели ее супрессия [8]. Возможно, противовоспалительный эффект, связанный с влиянием высоких концентраций ГК, необходим для восстановления, после того как воздействие стрессора было ослаблено в результате активации иммунной системы на ранних фазах ответа. В случае нарушения процессов, связанных с воздействием ГК, появляется склонность к развитию аутоиммунных процессов [9].

Иммуностимулирующий эффект, наблюдаемый на ранней фазе стресса, связан преимущественно с действием катехоламинов. В то же время показано, что ГК также могут быть вовлечены в этот процесс активации иммунной системы, что породило вопрос о том, каким образом они могут одновременно как стимулировать, так и подавлять иммунный ответ. Предполагается, что это концентрационно-зависимые эффекты. Возможно, базальные и исходно низкие стрессовые концентрации ГК необходимы для активации иммунного ответа, наблюдаемого при стрессе. Это отражает известное в эндокринологии явление, получившее название «пермиссивного эффекта». Согласно данному эффекту, низкие концентрации ГК необходимы для того, чтобы позволить катехоламинам быстро простимулировать иммунную систему в начале стресса. Только в высоких концентрациях ГК начинают проявлять супрессивное действие на иммунную систему. В более поздних исследованиях было показано, что ГК оказывают провоспалительные эффекты в ситуациях иных, нежели ранняя фаза стресса. В особенности эффект хронического воздействия ГК на иммунный ответ в центральной нервной системе (ЦНС) отличается от классической картины подавления воспаления [5].

ГК оказывают разнообразное воздействие как на врожденный, так и приобретенный иммунный ответ. Они подавляют пролиферацию лимфоцитов, индуцируют апоптоз базофилов и эозинофилов, также приводят к перераспределению Т-лимфоцитов. Воздействуя на дендритные клетки, являющиеся основными антигенпрезентирующими клетками, они способствуют поддержанию их в незрелом состоянии. ГК могут индуцировать апоптоз Т-лимфоцитов, а также сдвиг популяции в направлении Т-хелперов 2-го типа (Th2). На молекулярном уровне ГК ограничивают способность дендритных клеток взаимодействовать с незрелыми Т-лимфоцитами путем подавления экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости ІІ класса. Более того, ГК угнетают или снижают экспрессию провоспалительных хемоаттрактантов и провоспалительных цитокинов (IL-1b и IL-6, фактор некроза опухолей α), в то же время усиливают экспрессию противовоспалительных цитокинов (IL-10, трансформирующий фактор роста β). Экспрессия других провоспалительных молекул, таких как индуцибельная циклооксигеназа 2 (COX-2), также подавляется ГК. Это подавление продукции цитокинов и других провоспалительных молекул было продемонстрировано как на уровне синтеза мРНК1, так и белка. Также ГК усиливают образование рецепторов-ловушек и молекул-антагонистов, таких как IL-1R2 и IL-1ra, которые снижают активность сигналов, опосредованных IL-1. После попадания в клетку ГК связываются или с минералокортикоидным рецептором I типа (МРI), или с глюкокортикоидным рецептором II типа (ГРII). МРI имеет значительно большую аффинность к ГК, чем ГРII, это во многом определяет отличия в концентрационнозависимых биологических эффектах. При концентрациях ГК, соответствующих базальным, они связываются преимущественно с МРI, и лишь незначительное количество ГК связано с ГРII. В начальной стадии стресса МРI оказываются полностью насыщенными, нарастает занятость ГР. Только длительное интенсивное воздействие стрессора приводит к насыщению ГРII. Таким образом, взаимодействие с МРI обуславливает эффекты базальных и раннестрессовых концентраций ГК (т. е. пермиссивные), тогда как воздействие на ГРII обуславливает преимущественно эффект от высоких стрессовых уровней ГК. Принимая во внимание тот факт, что воздействие на МРI и ГРII приводит к противоположным эффектам, биологические эффекты ГК можно описать в виде U-образной кривой, где промежуточные концентрации ГК имеют противоположный эффект по сравнению с отсутствием ГК или их высокими стрессовыми концентрациями [10]. Как МРI, так и ГРII принадлежат к большому семейству рецепторов, которые после связывания с лигандом подвергаются гомодимеризации и транслокации в ядро клетки. В дальнейшем они связываются с последовательностью ДНК, получившей название элемента ответа на ГК (glucocorticoid response element (GRE)), который подобным образом регулирует транскрипционную активность подчиненных генов. Поскольку МРI и ГРII связываются с одними и теми же GRE, антагонистические эффекты результатов взаимодействия ГК с разными рецепторами объясняют их различием на уровне взаимодействия белков с другими компонентами механизмов транскрипции. В отличие от МРI, ГРII способны напрямую влиять на транскрипционную активность провоспалительного транскрипционного ядерного фактора каппа В (NFkB) и активационного протеина 1 (АР-1), снижая экспрессию генов, которые кодируют белки, участвующие в развитии воспаления. Это приводит к значительному снижению продукции провоспалительных медиаторов [11].

Традиционно считается, что стресс оказывает противовоспалительное действие, связанное с хорошо изученными противовоспалительными эффектами высвобождающихся ГК. Однако в настоящее время накоплено немало данных, свидетельствующих, что это не всегда так. В особенности острый стресс, который непосредственно предшествует воздействию различных стимулов на иммунную систему, часто имеет адаптивный эффект, усиливая иммунный ответ, тогда как при хроническом стрессе биологические эффекты ГК имеют своей целью сохранить иммунную систему в надлежащем состоянии путем подавления ее активности. К примеру, одна из разновидностей гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), клеточно-опосредованного иммунного ответа, усиливается при остром стрессе, однако подавляется при хроническом [3]. Более того, в исследованиях, проведенных как с участием людей, так и на крысах, показано, что после острого стресса отмечают повышение уровней провоспалительных цитокинов, таких как IL-1b, причем это повышение происходит как в периферической крови, так и в ЦНС [4, 13]. Все эти исследования указывают на то, что острый стресс повышает следующий за ним ответ иммунной системы на введение антигена. В этом отношении важным является последовательность событий и временные промежутки между ними.

Исходя из особенностей фармакокинетики и, соответственно, сфер использования, ГК можно разделить на препараты для системного введения (гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, триамцинолон, бетаметазон и другие) и средства для местного использования (триамцинолона ацетонид, бекламетазона дипропионат, будесонид, флунизолид, флутиказон и др.).

С точки зрения фармакокинетики ГК для системного введения при пероральном приеме характеризуются высокой биодоступностью, поскольку быстро всасываются в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация их в крови отмечается через 0,5–1,5 ч. Пища может снижать скорость всасывания, но, как правило, не влияет на его полноту [1].

Формы для парентерального введения можно разделить на быстродействующие препараты и депо-препараты. Быстродействующие формы ГК представлены сукцинатами, гемисукцинатами и фосфатами, они являются водорастворимыми, при парентеральном введении обеспечивают быстрый (достигающий максимума через 1–2 ч), но кратковременный эффект.

Депо-препараты ГК представлены ацетатами и ацетонидами. Эти мелкокристаллические суспензии способны длительное время задерживаться в месте введения, постепенно (в процессе гидролиза) высвобождая действующее вещество. За счет этого продолжительность воздействия депо-препаратов может достигать 4 нед. Такие формы ГК нельзя вводить внутривенно.

В крови ГК находятся в связанном с белками виде. Существуют различия в степени связывания с белками плазмы крови природных и полусинтетических ГК. Степень связывания с белками плазмы крови природных ГК превышает 90%, тогда как их полусинтетические аналоги связываются на 40–60%. Меньшая степень связывания полусинтетических ГК с белком ведет к большей их способности проникать в ткани и, таким образом, к более выраженным биологическим эффектам.

Метаболизм ГК происходит в печени, с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения, тогда как фторированные ГК имеют замедленный по сравнению с природными метаболизм и, соответственно, — более длительный период полувыведения. Экскрецию метаболитов осуществляют почки, в то же время при почечной недостаточности необходимости в коррекции дозы ГК, как правило, нет.

На сегодняшний день в медицине ГК применяют в целях замещения нарушенной функции надпочечников либо наоборот — подавления их избыточной функции, а также с противовоспалительной, иммуносупрессивной, противоаллергической целью.

Заместительную терапию применяют при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводят с учетом циркадного ритма — 2/3 суточной дозы вводят утром и 1/3 — вечером. Другие ГК принимают 1 раз в день утром.

Супрессивную терапию проводят при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона принимают утром, а 2/3 — вечером. Альтернативным вариантом является назначение ГК в равной дозе 3 раза в день.

Однако наиболее часто ГК используют в минимальной дозе, обеспечивающей необходимый противовоспалительный, противоаллергический, иммуносупрессивный, противошоковый и противорвотный эффект (в фармакологических дозах).

Несколько в стороне от традиционных режимов использования ГК стоит пульс-терапия, предполагающая введение сверхвысоких доз препаратов в течение очень короткого времени. Пульс-терапию применяют для купирования остроты процесса при тяжелых аутоиммунных заболеваниях, резистентных к другой терапии. Использование препаратов в сверхвысоких дозах ведет к выраженному подавлению воспаления за счет реализации как геномных, так и негеномных эффектов ГК, а короткий курс терапии обуславливает относительно малую выраженность побочных эффектов. Наиболее часто для пульс-терапии применяют метилпреднизолон (парентерально по 1 г в течение 3 дней подряд).

Побочные эффекты, связанные с приемом ГК, являются как бы продолжением их фармакологических свойств:

Риск возникновения побочных эффектов и их выраженность определяются дозой и продолжительностью приема ГК. В зависимости от частоты и условий возникновения побочные эффекты, обусловленные применением системных ГК, можно разделить на несколько групп:

Одним из наиболее тяжелых осложнений терапии ГК, которое может представлять угрозу для жизни, является вторичная надпочечниковая недостаточность, развивающаяся вследствие угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении ГК.

Факторами риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы являются доза, длительность курса терапии, время приема и вид препарата.

Показано, что при использовании ГК в физиологических дозах и коротким курсом угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Физиологические дозы для взрослых эквивалентны 2,5–5 мг/сут преднизолона или 10–30 мг/сут гидрокортизона. При длительности курса лечения ГК менее 10 дней (в дозе, не превышающей 40 мг преднизолона в сутки) опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы также нет.

При использовании более высоких доз уже спустя 1–2 нед можно обнаружить функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Скорость подавления функции коры надпочечников не соответствует времени, необходимому для ее восстановления. Полное восстановление функции коры надпочечников после использования ГК в течении 2–3 нед отмечают только спустя 6–12 мес.

Поскольку в естественных условиях высвобождение ГК происходит утром, то и прием экзогенных препаратов должен происходить в это время. Такой режим дозирования позволяет существенно снизить негативное воздействие препарата на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему.

В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных ГК — триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, что следует учитывать при выборе препарата для длительной терапии.

Клинические проявления вторичной надпочечниковой недостаточности зависят от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены ГК появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых, особенно при сильных стрессах, — может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. В этом случае без немедленного парентерального введения ГК больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

У пациентов, получавших длительный курс терапии ГК, развитие острой надпочечниковой недостаточности на фоне стресса возможно даже спустя 1,5–2 года после их отмены. В этом случае также показано срочное введение экзогенных ГК.

Противопоказания для назначения ГК являются только относительными, но должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных случаях ГК обычно вводят без учета противопоказаний. Относительными противопоказаними к назначению глюкокортикоидов являются:

• сахарный диабет (особенно опасны фторированные ГК);

• психические заболевания, эпилепсия;

• пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки;

• выраженный остеопороз;

• тяжелая артериальная гипертензия;

• тяжелая сердечная недостаточность.

Таким образом, ГК остаются важными препаратами в арсенале врача, грамотное использование которых дает возможность облегчить течение многих серьезных заболеваний или состояний и улучшить качество жизни больных.

Литература

1. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Глюкокортикоидные препараты. Методическое пособие. – 2-е изд. – Смоленск: СГМА, 1997.
2. Buttgereit F, da Silva JAP, Boers M et al. Standardised nоmenclature for glucоcоrticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology // Ann. Rheum. Dis.– V. 61.– P. 718–722.
3. Gedalia A, Shetty AK. Chronic Steroid and Immunosuppressant Therapy in Children Pediatrics in Review. – 2004. – Vol. 25. – P. 425–434.
4. Webster JI, Tonelli L, Sternberg EM. Neuroendocrine regulation of immunity. Annu Rev Immunol 2002; 20:125–63.
5. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids – New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005; 353: 1711–23.
6. Breuner CW, Orchinik M. Plasma binding proteins as mediators of corticosteroid action in vertebrates. J Endocrinol 2002; 175: 99–112.
7. Яременко О.Б. Глюкокортикоиды в ревматологии: современная номенклатура дозовых режимов и рациональное применение // Український ревматологічний журнал. – 2002.– № 3(9).– С 20–26.
8. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity in humans: a metaanalytic review. Psychosom. Med. 1993; 55: 364–379.
9. Wick G, Hu Y, Schwarz S, Kroemer G. Immunoendocrine communication via the hypothalamo–pituitary–adrenal axis in autoimmune diseases. Endocr. Rev. 1993; 14: 539–563.
10. Sapolsky RM, Romero LM, Munck AU. How do glucocorticoids in.uence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr. Rev. 2000; 21: 55–89.
11. De Bosscher K, Vanden Berghe W, Haegeman G. The interplay between the glucocorticoid receptor and nuclear factor-kappa B or activator protein-1: molecular mechanisms for gene repression. Endocr. Rev. 2003; 24: 488–522.
12. Dhabhar FS, McEwen BS. Enhancing versus suppressive effects of stress hormones on skin immune function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999; 96: 1059–1064.
13. O’Connor KA, Johnson JD, Hansen MK, Wieseler Frank JL, Maksimova E, Watkins LR, Maier SF. Peripheral and central proin.ammatory cytokine response to a severe acute stressor.Brain Res. 2003; 991: 123–132.
14. Deinzer R, Granrath N, Stuhl H, Twork L, Idel H, Waschul B, Herforth A. Acute stress e.ects on local Il-1beta responses to pathogens in a human in vivo model. Brain Behav. Immun. 2004; 18: 458–467.
15. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates // Ann. Int. Med. 1993; 119: 1198–1208.