Складність проблеми лікування герпетичної інфекції, в тому числі рецидивного генітального герпесу (РГГ), спричинена відсутністю повного розуміння патогенезу розвитку захворювання. Bci існуючі методи лікування герпетичної інфекції спрямовані на пригнічення репродукції ВПГ та підвищення імунної реактивності організму, але неефективні щодо усунення патологічного процесу.

   Підходи до терапії генітального герпесу визначаються клінічною картиною захворювання, тяжкістю його клінічного перебігу, часто­тою рецидивів, а також наявністю супутньої патології. Комплексне лікування РГГ має передбачати проведення терапевтичних заходів на етапі клінічного рецидиву інфекції з метою скорочення його тривалості, а також на етат peмiciї, що спрямовано на зниження частоти рецидивів захворювання. В комплексному лікуванні генітального герпесу рекомендовано застосовувати декілька груп лікарських засобів, дія яких спрямована на різні ланки етіопатогенезу захворювання, зокрема противірусні препарати, імунокоректори, інтерферони та інтерфероногени, вакцини, біогенні стимулятори, а також препарати симптоматичної дії.

На теперішній час пріоритетним напрямком у лікуванні герпетичної інфекції є етіотропна терапія, яка ґрунтується на застосуванні лікарських препаратів прямої противірусної дії.

Етіотропні до ВПГ лікарські препарати були відкриті в кінці 50-х років ХХ століття. Разом з тим тільки у 80-х роках розробка нових противірусних засобів прискорилася. Цьому сприяло визначення основних терапевтичних мішеней для їхньої фармакологічної дії. Зокрема, до відповідних мішеней належать такі інфекційні механізми: проникнення вірусів у клітину-хазяїна, реплікація геному ВПГ, синтез і транскрипція вірусної ДНК, а також «комплектація» зрілого збудника.

Першими етіотропними хіміопрепаратами, запропонованими для лікування різних клінічних варіантів герпетичної інфекції, в тому числі генітального герпесу, були ідоксуридин та трифтортимідин. Разом з тим, враховуючи виражені побічні ефекти, ці препарати виявились придатними тільки для місцевого застосування.

В кінці 60-х років ХХ століття було створено перший протигерпетичний препарат для перорального застосування — рибавірин. Він став першим синтетичним ациклічним аналогом природних нуклеозидів.

У Радянському Союзі в 70–80-х роках минулого століття було створено низку протигерпетичних препаратів для місцевого застосування (госсипол, хелепін, теброфен, оксалін), а також засобів для місцевого та парентерального застосування (бонафтон, алпізорин, флакозид), які досить широко застосовували для лікування хворих з РГГ. Разом з тим їхня противірусна дія була недостатньо ефективною.

Слід відзначити, що тільки синтез та запровадження в клінічну практику сучасних ациклічних аналогів природних нуклеозидів дозволило зробити значний крок вперед у лікуванні герпетичної інфекції. На відповідному етапі висловлювалась думка, що створення таких препаратів дозволить остаточно вирішити проблему, пов’язану з етіотропною терапією ВПГ. Разом з тим, як показав клінічний досвід, ациклічні нуклеозиди тільки зайняли своє місце серед інших методів етіопатогенетичної терапії герпетичної інфекції.

Механізм протигерпетичної дії ациклічних нуклеозидів у порівнянні з таким інших противірусних препаратів є у певному аспекті унікальним. Він ґрунтується на таких моментах: ациклічні нуклеозиди комплементарні виключно до ферментів вірусів герпесу, що обумовлює їхню високу вибірковість відносно ВПГ без втручання в біохімічні процеси вільних від вірусу клітин організму; тимідинкіназа вірусів герпесу зв’язується з хіміопрепаратами у тисячу разів швидше, ніж клітинна.

Це забезпечує накопичення діючої речовини виключно в інфікованих клітинах і пояснює відсутність мутагенних, тератогенних або цитотоксичних властивостей, навіть за тривалого прийому. ДНК-полімераза вірусів герпесу завжди помилково включає фосфорильовані ациклічні нуклеозиди у кінцеві ділянки синтезованих нових вірусних ДНК замість природного дезоксигуанозинтрифосфату, внаслідок чого порушується реплікація збудника.

Наступним з лікарських препаратів групи синтетичних ациклічних нуклеозидів після його попередника рибовірину був синтезований у 1974 р. ацикловір. Згідно з результатами проведених низкою дослідників численних клінічних спостережень, найбільший терапевтичний ефект ацикловіру було досягнуто у разі призначення препарату безпосередньо на початку клінічного загострення герпетичної інфекції (стадія провісників або ініціальних шкірних висипань). Зокрема, зазначено [10], що якщо застосування ацикловіру на 2−3-й день загострення герпетичної інфекції скорочує термін рецидиву в середньому на 5−7 днів, то початок прийому препарату на стадії провісників досить часто дає змогу попередити подальший розвиток клінічних проявів рецидиву захворювання.

Встановлені відповідні відмінності ефективності противірусної терапії, спрямованої на переривання клінічного рецидиву герпетичної інфекції, відповідають сучасним уявленням про різну дію ациклічних нуклеозидів залежно від стадії реплікації ВПГ. Зокрема, якщо при ранньому включенні в ланцюг ДНК вони переривають процес реплікації на самому початку і запобігають формуванню нових, тобто «дочірніх» вірусних часток, то включення препаратів уже на стадії синтезу сприяє утворенню неповноцінних, дефектних вірусів, які неспроможні до подальшої реплікації. При цьому як у першому, так і у другому випадку процес репродукції вірусу припиняється. Разом з тим, якщо у першому випадку це дозволяє запобігати розвитку клінічних проявів, то у другому — збудник проявляє частково цитоплазматичну дію [12, 13].

У подальші десятиліття у міру накопичення клінічного досвіду застосування ацикловіру в терапії герпетичної інфекції низка дослідників дійшли висновку, що призначення препарату короткими курсами не впливає на частоту подальших рецидивів [2, 21, 22]. Були проведені також численні дослідження щодо профілактичного ефекту ацикловіру в разі генітального герпесу шляхом тривалого прийому препарату. В процесі вивчення фармакокінетики і фармакодинаміки ацикловіру було виявлено досить низьку біодоступність препарату (10–20%), що потребує необхідності його багаторазового прийому протягом доби. При цьому близько 20% досліджених штамів ВПГ виявляли резистентність до ацикловіру.

Деякі автори встановили, що навіть у випадках багаторічного щоденного прийому ацикловіру, який забезпечував відсутність клінічних загострень на фоні лікування, рецидиви генітального герпесу відновлювались з попередньою частотою відразу після припинення відповідного лікування [16, 19, 20].

У 80-х роках минулого століття було синтезовано нові препарати групи ациклічних нуклеозидів, зокрема фамцикловір (попередник пенцикловіру) та валацикловір (L-валіновий ефір ацикловіру). Створення цих препаратів дозволило підвищити біодоступність діючої речовини до 77% у фамцикловіру і до 54% у валацикловіру, а також знизити кратність їхнього прийому до двох разів на добу через збільшення періоду напіввиведення [18].

Згідно з порівняльним клінічним досвідом ряду авторів, застосування ацикловіру в період загострення герпетичної інфекції дозволило досягти позитивних результатів у 70−90% випадків, а застосування фамцикловіру або валацикловіру справляло терапевтичний ефект практично в 100% випадків [5, 10]. При цьому дослідники виявляли відсутність у цих препаратів профілактичного ефекту. Разом з тим зазначено, що пролонгований прийом фамцикловіру або валацикловіру в низці клінічних випадків є доцільним та патогенетично обґрунтованим.

Власні дослідження

Матеріали та методи

У Київському міському шкірно-венерологічному диспансері, що є клінічною базою кафедри шкірних та венеричних хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, комплексно обстежено та проліковано 226 хворих на РГГ. Заключний діагноз встановлювали на підставі даних анамнезу, клінічних проявів та результатів лабораторних досліджень, які передбачали проведення загальноприйнятих та новітніх методів, у тому числі прямої і непрямої імунофлюоресценції (ПІФ, РНІФ), імуноферментного аналізу (ІФА), полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), електронної мікроскопії.

Спектр методів лабораторної діагностики крім обов’язкового дослідження на виявлення ВПГ включав також дослідження на наявність гонококів, хламідій, трихомонад, мікоплазм, грибів роду Candida.

Окремі лабораторні дослідження, зокрема на виявлення ВПГ, шляхом імуноферментних та електронно-мікроскопічних методів були проведені на кафедрі мікробіології, вірусології і імунології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця.

Клінічна та лабораторна діагностика

За період 2004–2007 р. під нашим спостереженням перебували 226 пацієнтів, зокрема 134 (59,3%) жінки та 92 (40,7%) чоловіків у віці від 18 до 60 років, у яких під час первинного клініко-лабораторного обстеження було діагностовано клінічний рецидив генітального герпесу.

За даними розподілу обстежених пацієнтів згідно з віком було встановлено, що РГГ реєструється частіше серед осіб найбільш активного сексуального та репродуктивного віку — від 20 до 40 років. Так, кількість пацієнтів відповідної вікової категорії становила 75,8% від загального числа обстежених хворих на РГГ.

Тривалість перебігу РГГ у обстежених характеризувалась суттєвими коливаннями. Зокрема, у 129 (57,1%) пацієнтів термін тривалості захворювання становив від 1 до 3 років, у 48 (21,2%) — від 3 до 5, у 32 (14,2%) — від 5 до 10, у 17 (7,5%) — понад 10 років.

У обстежених були також встановлені відмінності щодо кількості клінічних рецидивів захворювання, зокрема у 89 (39,4%) з 226 пацієнтів — від 10 до 12 разів протягом року, у 74 (32,7%) — від 6 до 9 разів, у 63 (27,9%) — від 3 до 5 разів. У середньому кількість рецидивів у всіх обстежених становила 7,9±1,6 на рік. Термін тривалості клінічного рецидиву генітального герпесу у 59 хворих становив від 5 до 7 днів, у 72 — від 8 до 10 днів, у 95 пацієнтів — понад 10 днів.

Локалізація морфологічних елементів герпетичного висипу в обстежених характеризувалась різноманітністю. У 123 (54,4%) з 226 пацієнтів було діагностовано клінічні прояви ураження тільки на шкірі та видимих слизових оболонках зовнішніх статевих органів, у 103 (45,6%) — поєднане герпетичне ураження зовнішніх статевих органів та шкіри і видимих слизових оболонок на екстрагенітальних ділянках. Зокрема, герпетичне ураження зовнішніх статевих органів у поєднанні з ураженням перианальної ділянки було діагностовано у 37 (16,4%) хворих; у поєднанні з ураженням попереку, сідниць або стегна — у 34 (15%); у поєднанні з ураженням обличчя — у 16 (7,1%); з ураженням кистей рук — у 2 (0,9%) пацієнтів. Крім того, розсіяна локалізація специфічного запального процесу, що проявлялась характерним висипом на зовнішніх статевих органах, у поєднанні з наявністю більше двох вищенаведених екстрагенітальних вогнищ герпетичного ураження була діагностована у 14 (6,1%) обстежених.

Клінічна картина загострення перебігу РГГ у обстежених характеризувалась певною варіабельністю. Зокрема, у продромальний період загострення хворі скаржились на відчуття свербежу і печіння у ділянках майбутнього утворення герпетичного висипу. Виникнення герпетичного висипу супроводжувалось свербежем, печінням і больовими відчуттями. Морфологічні елементи висипу на генітальних і екстрагенітальних ділянках шкіри та видимих слизових оболонках у 214 з 226 хворих мали типовий характер та були представлені згрупованими везикулами діаметром 1,5−2 мм. Вміст відповідних везикул спочатку був прозорим, а через 2−3 дні після утворення ставав каламутним. Герпетичні везикули локалізувались на осередках гіперемії та набряку. Зворотний розвиток везикул супроводжувався утворенням ерозій діаметром до 0,5−0,7 см із фестончастими обрисами, а також серозно-гнійних кірок. У 12 хворих спостерігалась атипова клінічна картина рецидиву генітального герпесу, що характеризувалась наявністю на зовнішніх статевих органах сверблячих папуло-везикул, запальних плям, тріщин, а також виразок діаметром 0,5−1 см.

Враховуючи поліморфізм герпетичного висипу та випадки атипової клінічної картини рецидиву генітального герпесу, своєчасне встановлення етіологічного діагнозу нерідко є складним завданням для лікарів.

Заключний діагноз встановлювали на підставі даних анамнезу, клінічних проявів та результатів комплексних лабораторних досліджень, які передбачали проведення загальноприйнятих та новітніх методів, у тому числі ІФА, ПІФ, РНІФ, ПЛР, а також електронної мікроскопії.

Матеріалом для дослідження були зскрібки з вогнищ запального процесу, а також з уретри або цервікального каналу. Забір зразків матеріалу для лабораторних досліджень проводили в 1−3-й дні від початку клінічного рецидиву захворювання.

Серед наведених вище методів лабораторної діагностики для виявлення ВПГ все більше уваги приділяється ПЛР, що є найбільш чутливою для виявлення ДНК ВПГ, а також найбільш швидкою у проведенні.

При порівняльному аналізі позитивних реакцій ПЛР на виявлення ВПГ у 84% випадків було зареєстровано їх співпадання з клінічним діагнозом рецидиву генітального герпесу.

Встановлені достатньо високі позитивні результати виявлення ВПГ у разі застосування ПЛР дозволяють рекомендувати цей метод експрес-діагностики для уточнення або підтвердження діагнозу РГГ. Разом з тим на результати досліджень методом ПЛР може впливати низка чинників, зокрема техніка забору зразків дослідного матеріалу, індивідуальні особливості герпетичних висипань та попереднє місцеве самолікування.

На сьогодні методи ПІФ, РНІФ, ІФА та ПЛР досить широко використовуються для лабораторної діагностики РГГ. Натомість питання щодо можливості та раціональності проведення електронно-мікроскопічних досліджень для лабораторної діагностики вірусних інфекцій, у тому числі РГГ, продовжує залишатись дискутабельним [1, 6, 23].

Враховуючи наведене вище, одним із завдань нашого дослідження було з’ясування можливості використання електронної мікроскопії для діагностики РГГ, а також лабораторної оцінки ефективності проведеного специфічного лікування.

На кафедрі мікробіології, вірусології і імунології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця за методологічною та технічною допомогою асистента цієї кафедри, канд. мед. наук В.В. Бобира нами були проведені дослідження, спрямовані на з’ясування оптимальних підходів до електронно-мікроскопічної діагностики збудників РГГ (рис. 1).

Матеріалом для дослідження слугував вміст пухирців у вогнищах запального процесу. Слід зазначити, що з 32 зразків відповідного клінічного матеріалу, отриманих у пацієнтів з підозрою на генітальну герпетичну інфекцію, в 21 (65,6%) випадку за даними електронно-мікроскопічних досліджень було діагностовано ВПГ. Таким чином, результати наших досліджень свідчать про достатньо високу чутливість методу електронної мікроскопії для діагностики РГГ. Разом з тим даний метод не дозволяє визначати тип ВПГ, оскільки усі відомі на теперішній час типи вірусів герпесу є морфологічно ідентичними і електронно-мікроскопічно не відрізняються.

Терапевтична тактика

Враховуючи, що у всіх 226 обстежених було діагностовано черговий клінічний епізод загострення генітального герпесу, першочергове значення під час розробки тактики лікування приділялось призначенню раціональної противірусної терапії.

На сьогодні провідне місце в противірусній терапії генітального герпесу посідають ациклічні нуклеозиди, які виявляють здатність порушувати процес взаємодії вірусу і клітини, зокрема гальмують репродукцію вірусу за рахунок віруліцидної та вірусостатичної дії. Вибір противірусних препаратів для системного застосування є досить обмеженим. Першим з них був ацикловір, який з’явився на фармацевтичному ринку України у 1982 р. Ацикловір є активним віростатиком відносно ВПГ 1-го і 2-го типів, вірусу оперізувального лишаю, вірусу Епштейна — Барр та цитомегаловірусу. Після проникнення в клітину, інфіковану вірусом, ацикловір під дією тимідинкінази трансформується в активний цикловір-трифосфат. Останній взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою і вбудовується в ДНК, яка синтезується для нових вірусів. Таким чином формується дефектна вірусна ДНК, що призводить до пригнічення реплікації нових поколінь вірусів. При лікуванні хворих на генітальний герпес досить широко застосовують також низку синтетичних протигерпетичних препаратів, синтезованих на основі ацикловіру, зокрема валацикловір, а також фамцикловір.

Відповідно до фармакологічних властивостей валацикловір є селективним інгібітором вірусної ДНК-полімерази. За системного застосування валацикловір в організмі людини перетворюється на ацикловір і валін. Валацикловір блокує розмноження та реплікацію вірусів шляхом впливу на синтез вірусної ДНК. Цей препарат є ефективним відносно ВПГ 1-го і 2-го типів, вірусу оперізувального лишаю, вірусу Епштейна — Барр, цитомегаловірусу та вірусу герпесу людини 6-го типу. Валацикловір має достатньо високу біодоступність, яка у 3−5 разів перевищує таку ацикловіру.

Противірусна терапія хворих на генітальний герпес з діагностованим клінічним рецидивом захворювання передбачала використання противірусних препаратів для системного застосування, зокрема ацикловіру або валацикловіру.

З метою порівняльного аналізу ефективності ацикловіру та валацикловіру всі 226 обстежених нами хворих з рецидивом генітального герпесу були розділені на дві рівноцінні групи. Під час відповідного розподілу враховували стать та вік пацієнтів, а також виявлені на основі анамнезу індивідуальні особливості клінічного перебігу генітального герпесу, зокрема тривалість захворювання, частоту та тяжкість рецидивів, локалізацію та поширеність герпетичного висипу на генітальних та екстрагенітальних ділянках шкіри.

До 1-ї групи було включено 112 хворих з клінічним загостренням генітального герпесу, яким призначали ацикловір у дозі 200 мг перорально незалежно від прийому їжі 5 разів на добу. Тривалість курсу противірусної системної терапії на етапі рецидиву генітального герпесу визначали у кожного пацієнта індивідуально з урахуванням тяжкості клінічної картини загострення захворювання і частоти виникнення попередніх рецидивів. Зокрема, тривалість курсу лікування хворих 1-ї групи коливалася від 5 до 10 днів.

114 пацієнтам з клінічним епізодом рецидиву генітального герпесу, яких включили до 2-ї групи, противірусну (епізодичну) терапію проводили валацикловіром у дозі 500 мг перорально 2 рази на добу. Тривалість курсу системної противірусної терапії на етапі рецидиву генітального герпесу також визначали індивідуально з урахуванням тяжкості клінічного перебігу захворювання, вона становила від 5 до 10 днів.

Терапія мікст-інфекцій. Згідно з результатами проведених досліджень, у частини обстежених хворих на РГГ було встановлено мікст-інфекційні ураження сечостатевого тракту. Зокрема, у 102 (45,1%) з 226 пацієнтів діагностовано асоціацію ВПГ з Chlamydia trachomatis, у 28 (12,4%) — з Trichomonas vaginalis, у 15 (6,6%) — з Neisseria gonorrhoeae, у 43 (19%) — з Mycoplasma hominis, у 54 (23,8%) — з Ureaplasma urealyticum, у 77 (34%) — з дріжджоподібними грибами Candida albicans, у 35 (15,5%) — з Gardnerella vaginalis, у 26 (11,5%) — з папіломавірусами людини. Хворим до початку проведення курсу системної противірусної терапії індивідуально призначали антибактеріальні препарати, дія яких спрямована на елімінацію діагностованих асоціацій мікробних агентів.

За наявності у частини обстежених хворих на РГГ асоційованої хламідійної інфекцій (45,1% пацієнтів), мікоплазмозу (19%) та уреаплазмозу (23,8%) паралельно з проведенням курсу системної противірусної терапії, спрямованої на переривання клінічного загострення захворювання, їм призначали один з антибіотиків макролідного ряду перорально, зокрема джозаміцин або кларитроміцин по 500 мг 2 рази на добу. Діагностовані у 15 (6,6%) хворих на РГГ асоціації з гонококовою інфекцією нижніх відділів сечостатевого тракту потребували індивідуального комплексного підходу до тактики лікування з урахуванням локалізації запального процесу та характеру клінічного перебігу захворювання. Враховуючи, що у всіх 15 хворих було діагностовано свіжий неускладнений перебіг гонококової інфекції нижніх відділів сечостатевого тракту, їх лікували амбулаторно шляхом призначення одного з антибіотиків цефалоспоринового або фторхінолонового ряду згідно з діючими на теперішній час в Україні «Стандартами діагностики та лікування інфекцій, які передаються статевим шляхом» (Наказ МОЗ України від 07.06.2004 р. № 286). Етіотропне лікування трихомоніазу, діагностованого у 28 (12,4%) хворих на генітальний герпес, проводили шляхом призначення метронідазолу по 0,25 г перорально 2 рази на добу. 77 хворим на РГГ, у яких було діагностовано супутній сечостатевий кандидоз, проводили протикандидозну терапію системним антимікотиком тріазолового ряду ітраконазолом — по 200 мг перорально 2 рази на добу (курсова доза — 400 мг). 35 (15,5%) хворим на генітальний герпес із діагностованим супутнім гарднерельозом призначали метронідазол по 0,5 г перорально після їди 2 рази на добу. Слід також відзначити, що у 26 (11,5%) хворих на генітальний герпес було діагностовано клінічні прояви генітального папіломатозу (гострокінцеві кондиломи) на зовнішніх статевих органах. Симптоматичне лікування клінічних проявів генітального папіломатозу у хворих було спрямоване на вилучення ділянок зміненого епітелію. Зокрема, ділянки гострокінцевих кондилом змащували розчином, що вміщує саліцилову і молочну кислоти та полідоканол, який наносили на гострокінцеві кондиломи 2 рази на добу протягом 5 днів.

На стадії загострення генітального герпесу тактика комплексного лікування обстежених паралельно з проведенням курсу етіотропної противірусної терапії передбачала диференційоване застосування низки лікарських препаратів, які виявляють комбіновану імуномодулювальну дію на систему інтерферону та імунну систему організму в цілому.

Патогенетична (імунотропна) терапія. На сьогодні, на думку багатьох дослідників, успішна терапія герпетичної інфекції неможлива без розуміння патогенетичних механізмів захворювання. При цьому з’ясування відповідних механізмів є ключем до лікування хворих на хронічний РГГ.

Аналіз фармакологічної дії сучасного арсеналу лікарських препаратів протигерпетичної спрямованості свідчить про наявність тільки двох пріоритетних напрямків відповідної терапії — етіотропного та імунного. При цьому етіотропний напрямок протигерпетичної терапії ґрунтується на порушенні реплікації та активізації збудника за умов виходу провірусу з-під імунного контролю, а імунний напрямок — на відновленні контролю системи імунітету над латентним станом ВПГ у сенсорних паравертебральних гангліях центральної нервової системи.

Терапія імунної спрямованості, тобто патогенетичний підхід, вірогідно, є найбільш природним методом лікування герпетичної інфекції. Обґрунтуванням доцільності проведення відповідної терапії може слугувати принципова можливість керувати рівнем напруження набутого протигерпетичного імунітету.

Існуючі на теперішній час препарати імунокоригувальної дії, згідно з основним механізмом їхнього фармакологічного впливу, умовно розподіляють на дві групи: засоби специфічної імунотерапії (герпетична вакцина) та імуномодулятори (інтерферон та його індуктори).

Протигерпетична вакцина на основі маловірулентних штамів вірусу була вперше приготована в кінці 20-х років ХХ століття, а з 30-х років її почали застосовувати в клінічній практиці. Проведений нами аналіз численних даних літератури стосовно специфічної імунотерапевтичної та клінічної ефективності протигерпетичної вакцини вказує на існування суперечностей. Ряд дослідників, які розробляли цей метод лікування герпетичної інфекції, дійшли спільних висновків щодо умов створення та компонентів «ідеальної протигерпетичної вакцини»: мінімальна вірулентність та максимальна імуногенність; універсальність вмісту в потрібній пропорції групових, типових і галоспецифічних антигенів; відсутність вмісту імунного баласту [8] . При цьому зазначається, що досягнення оптимального рівня всіх компонентів є дуже складним завданням, а існуючі на теперішній час 12 модифікацій протигерпетичних вакцин ще недосконалі [14, 15]. Разом з тим, за даними деяких авторів, які узагальнили та проаналізували досвід лікування різними модифікаціями протигерпетичної вакцини у різних країнах, встановлено, що клінічну ефективність специфічної імунотерапії, яка характеризується достатньо стійкими ремісіями протягом року, реєструють у 30–80% пацієнтів, які пройшли повний курс відповідного лікування [24].

Ці дані вказують на перспективність специфічної вакцинотерапії як методу профілактики загострень герпетичної інфекції. Згідно з результатами досліджень, проведених протягом останнього десятиліття, вакцинотерапія у разі РГГ потребує індивідуального підходу та обґрунтування, що зумовлено виявленим значним підвищенням рівня антитіл до ВПГ у частини хворих у період клінічного загострення герпетичної інфекції [11, 17]. На підставі сучасних уявлень про патогенез герпетичної інфекції імунна відповідь є небажаною через можливість розвитку алергійних та системних аутоімунних захворювань, а також збільшення тяжкості перебігу вірусного процесу [17].

У 50-х роках минулого століття в експериментальних дослідженнях було відкрито речовину, що відповідає за феномен інтерференції вірусів, яку було названо інтерфероном.

Проведені рядом дослідників численні експериментальні дослідження інтерферону дали підставу вважати його «природженим противірусним антибіотиком», що виробляється в організмі та має широкий спектр імунної дії. У подальшому було впроваджено терапевтичне застосування інтерферону (місцеве, парентеральне) для лікування та профілактики вірусних захворювань людини, у тому числі герпетичної вірусної інфекції. Разом з тим короткочасність дії природженого інтерферону, досить часте згасання клінічного ефекту, залежно від частоти його застосування, а також складність і дорожнеча отримання людського лейкоцитарного інтерферону поступово змусили відмовитись від широкого застосування цього препарату в терапії хворих із герпетичною інфекцією.

Суттєвим прогресом у подальшій розробці методів лікування герпетичної інфекції було створення шляхом генної інженерії рекомбінантних інтерферонів. Разом з тим деякі дослідники зазначали, що створені відповідні рекомбінантні інтерферони є відтворенням тільки окремих субтипів інтерферону (α, β або γ), а ідеальний препарат повинен, подібно до натурального, мати їхній фізіологічно збалансований склад [3].

Крім того, під час застосування цих препаратів часто виникали певні перешкоди, які обмежували їхнє клінічне застосування. Зокрема, рекомбінантні інтерферони виявляють клінічний ефект тільки у разі парентерального застосування у досить високих дозах (3–10 МО на добу), що може призводити до розвитку виражених побічних реакцій та ускладнень.

Виявлення феномену інтерференції, який ґрунтується на перехресній активації вірусами продукції ендогенного інтерферону, було підставою для розробки ще одного напрямку терапії герпетичної інфекції — стимуляції інтерфероногенезу.

У клінічній практиці застосовують ряд розроблених природних та синтетичних з’єднань, які сприяють підвищенню продукції ендогенного інтерферону. На сьогодні зусилля спрямовані на збільшення продукції ендогенного інтерферону. Серед існуючих синтетичних індукторів ендогенного інтерферону, які досить широко застосовують у терапії герпетичної інфекції, слід відзначити тилорон, метилглукаміну акридонацетат, натрію оксодигидроакридинілацетат, полиаденілову та уридилову кислоти, а серед природних з’єднань відповідної дії — натрію рибонуклеат, ларифан, екстракт бавовника, кагоцел [9].

Згідно з численними даними літератури, застосування індукторів ендогенного інтерферону в період провісників загострення герпетичної інфекції дозволяє запобігати його подальшому розвитку, а призначення їх у перші дні рецидиву сприяє скороченню термінів клінічних проявів захворювання [7, 10].

Вказується також на доцільність проведення терапії індукторами ендогенного інтерферону в період ремісії герпетичної інфекції з метою профілактики загострень. Разом з тим аналіз даних літератури щодо клінічної ефективності існуючих індукторів інтерферону свідчить, що терапевтичні результати їхнього застосування є порівняльними між собою [10].

З метою визначення порівняльної ефективності запропонованої нами тактики та методики проведення патогенетичної терапії на етапі рецидиву генітального герпесу 112 пацієнтів 1-ї та 114 — 2-ї групи додатково розділили на рівноцінні підгрупи,1А і 1Б та 2А і 2Б відповідно.

Патогенетична терапія 55 хворих 1А підгрупи 1-ї групи паралельно з противірусною терапією ацикловіром передбачала застосування індуктора ендогенного інтерферону (тилорон у формі таблеток по 0,125 г) по 0,25 г перорально 1 раз на добу протягом 2 днів, а потім — по 0,125 г через день протягом 10 днів.

Доцільність застосування індукторів ендогенного інтерферону в патогенетичній терапії РГГ обумовлена встановленим пригніченим станом системи інтерферону і резервних можливостей фагоцитуючих клітин в організмі хворих. Крім того, накопичено достатньо даних щодо складних взаємовідносин вірусів і системи інтерферону. Відповідні взаємовідносини включають спроможність системи інтерферону пригнічувати вірусну реплікацію, наявність у вірусів механізмів «уникнення» дії інтерферонів, а також стан організму пацієнта (участь прозапальних і протизапальних цитокінів у противірусному захисті).

Тилорон належить до низькомолекулярних синтетичних сполук класу флуоренів. Він був першим серед пероральних синтетичних індукторів ендогенного інтерферону, зареєстрованих в Україні. Механізм дії тилорону спрямований на стимуляцію утворення в організмі інтерферонів α, β, γ. Крім того, він є модулятором імунної системи, стимулює гуморальну імунну відповідь, нормалізує співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів.

Патогенетична імунокоригувальна терапія 57 хворих 1Б підгрупи 1-ї групи одночасно з етіотропною противірусною терапією ацикловіром передбачала застосування новітнього індуктора ендогенного інтерферону — кагоцелу по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 5 днів.

Кагоцел є достатньо новим препаратом групи індукторів ендогенного інтерферону природного походження. Його одержують шляхом хімічного синтезу з рослинної сировини — водорозчинної карбоксиметилцелюлози і госсиполу. Госсипол є природним поліфенолом, зокрема специфічним пігментом насіння бавовника. Встановлено, що провідним механізмом дії кагоцелу є спроможність індукувати продукцію інтерферону. Він спричиняє утворення в організмі так званого пізнього інтерферону, що є сумішшю γ- і β-інтерферонів, які виявляють противірусну активність. Кагоцел сприяє продукції інтерферону в численних популяціях клітин, які беруть участь в імунній відповіді організму на внутрішньоклітинні агенти: Т- і В-лімфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фібробластах, ендотеліальних клітинах. За прийому всередину кагоцелу в одній терапевтичній дозі титр інтерферону в сироватці крові досягає максимальних значень через 48 год. Інтерферонова відповідь організму на уведення кагоцелу характеризується достатньо тривалою (до 4–5 днів) циркуляцією інтерферону в крові. Кагоцел випускається у формі таблеток, які містять 0,012 г активної речовини.

Патогенетична терапія 56 хворих 2А підгрупи 2-ї групи паралельно з противірусною терапією валацикловіром передбачала застосування індуктора ендогенного інтерферону — тилорону.

58 хворим 2Б підгрупи 2-ї групи із генітальним герпесом паралельно з етіотропною противірусною терапією валацикловіром призначали кагоцел по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 5 днів.

Аналіз досягнутого клінічного ефекту

Проведення 112 пацієнтам 1-ї групи із генітальним герпесом етіотропної противірусної терапії ацикловіром та 114 пацієнтам 2-ї групи валацикловіром, а також патогенетичної терапії шляхом застосування тилорону (55 хворих 1А підгрупи 1-ї групи і 56 — 2А підгрупи 2-ї групи) і кагоцелу (57 хворих 1Б підгрупи 1-ї групи і 58 — 2Б підгрупи 2-ї групи) сприяло скороченню тривалості клінічного загострення захворювання порівняно з попередньою тривалістю рецидивів.

Разом з тим клінічне спостереження за хворими в динаміці лікування вказувало, що запобігання подальшого розвитку клінічних проявів або скорочення тривалості рецидиву генітального герпесу відбувалось не в усіх пацієнтів. Крім того, у разі застосування різної тактики етіотропної та патогенетичної терапії в обстежених спостерігали певні відмінності в термінах скорочення рецидиву генітального герпесу, що потребувало проведення детальної оцінки клінічної ефективності запропонованих нами схем комплексного лікування захворювання.

Попередній розподіл обстежених хворих на дві рівноцінні клінічні групи з урахуванням тактики противірусної терапії, а також розподіл пацієнтів кожної з відповідних груп у додаткові підгрупи залежно від особливостей тактики патогенетичної терапії потребували проведення порівняльного аналізу досягнутого клінічного ефекту.

Першочергово ми визначили загальну кількість хворих, у яких було зареєстровано скорочення тривалості рецидиву генітального герпесу в динаміці проведення етіотропної противірусної терапії ацикловіром (1-ша група) або валацикловіром (2-га група).

Згідно з результатами спостереження встановлено, що за використання ацикловіру скорочення тривалості рецидиву генітального герпесу було зареєстровано у 93 (83%) зі 112 пацієнтів відповідної групи.

Встановлена нами відсутність у 19 (17%) хворих 1-ї групи скорочення тривалості рецидиву генітального герпесу в порівнянні з їхньою тривалістю в минулому дає підстави передбачати можливість існування резистентності окремих штамів ВПГ до ацикловіру, що узгоджується з окремими повідомленнями літератури [5, 10].

Пацієнтам 2-ї групи з генітальним герпесом противірусну терапію проводили валацикловіром. Відзначено скорочення тривалості рецидиву захворювання у всіх 114 (100%) пацієнтів.

Отже, в обстежених пацієнтів із генітальним герпесом було досягнуто скорочення тривалості рецидиву захворювання при застосуванні системних противірусних засобів, що вказує на більш високу етіотропну дію валацикловіру порівняно з ацикловіром.

Аналіз клінічної ефективності проведеного лікування свідчив про прискорення повного регресу морфологічних елементів висипу у 45 (48%) пацієнтів 1А підгрупи та у 48 (52%) — 1Б підгрупи від загальної кількості пацієнтів (93 хворих 1-ї групи), у яких було зареєстровано скорочення тривалості рецидиву генітального герпесу. При цьому тривалість перебігу рецидиву та періоду повного регресу висипу скоротились в середньому з 6,7±1,7 до 5,3±0,9 дня.

Натомість 19 хворих 1-ї групи, в яких не було досягнуто прискорення регресу герпетичного висипу, були нерівномірно розподілені за кількістю в підгрупах 1А та 1Б, що мали відмінності згідно з методикою проведення патогенетичної терапії. Зокрема, патогенетичну терапію 12 з 19 хворих 1А підгрупи на етапі рецидиву генітального герпесу проводили тилороном. Решта сім пацієнтів 1-ї групи спостереження, у яких не спостерігалось прискорення регресу морфологічного висипу, входили до складу 1Б підгрупи. Патогенетичну терапію пацієнтів на етапі рецидиву захворювання проводили кагоцелом.

Аналіз клінічної ефективності лікування хворих вказував на наявність відмінностей у тривалості уривання суб’єктивних симптомів серед пацієнтів 1А та 1Б підгруп 1-ї групи. Зокрема, тривалість місцевих суб’єктивних симптомів у хворих 1А підгрупи, лікування яких проводили ацикловіром та тилороном, становила 4,2±0,1 дня. У хворих 1Б підгрупи, яким призначали ацикловір та кагоцел, тривалість суб’єктивних симптомів становила 2,9±0,2 дня.

Згідно з вищенаведеними результатами спостереження, скорочення тривалості рецидиву генітального герпесу було зареєстровано у всіх 114 (100%) хворих 2-ї групи, які приймали валацикловір. Патогенетична терапія у 56 пацієнтів 2А підгрупи 1-ї групи передбачала застосування тилорону, а у 58 хворих 2Б підгрупи — кагоцелу.

Аналіз клінічної ефективності проведеного лікування свідчив про досягнення прискорення регресу морфологічних елементів висипу у 56 (100%) пацієнтів 2А підгрупи та у 58 (100%) — 2Б підгрупи. При цьому тривалість перебігу рецидиву та періоду повного регресу висипу скоротилися в середньому з 6,8±1,9 до 3,2±0,8 дня.

Порівняльний аналіз негативації у хворих місцевого больового відчуття, печіння та свербежу вказував на існування певних відмінностей у тривалості суб’єктивних симптомів у хворих 2А та 2Б підгруп. Зокрема, тривалість відповідних місцевих симптомів у хворих 2А підгрупи, лікування яких проводили валацикловіром та тилороном, становила 3,1±0,3 дня. У хворих 2Б підгрупи, в терапії яких застосовували валацикловір та кагоцел, тривалість суб’єктивних симптомів становила 2,8±0,4 дня. Порівняльний аналіз впливу проведеної противірусної та імунокоригувальної терапії на швидкість регресу герпетичного висипу та негативацію місцевих суб’єктивних симптомів у хворих на етапі рецидиву генітального герпесу представлено в табл. 1, 2.

Лабораторна оцінка ефективності різних варіантів терапії

Згідно з результатами відповідних лабораторних досліджень у всіх 226 (100%) обстежених протягом перших трьох днів від початку клінічного загострення захворювання були виявлені ВПГ.

Враховуючи вищенаведене, порівняльну оцінку ефективності проведених хворим різних варіантів комбінованої етіотропної та імунокоригувальної терапії на етапі рецидиву генітального герпесу здійснювали також згідно з результатами спеціальних лабораторних досліджень.

З метою прискорення порівняльної оцінки ефективності запропонованих різних комбінованих схем лікування генітального герпесу у 15 хворих 1А і 1Б підгруп та у 13 — 2А і 2Б підгруп через 24 та 48 год від початку терапії було проведено забір матеріалу (вміст пухирців у вогнищах герпетичного висипу) для виявлення ВПГ із застосуванням методів електронної мікроскопії та імунофлюоресценції.

За результатами електронно-мікроскопічних досліджень, кількість ідентифікації ВПГ у обстежених 1-ї та 2-ї груп виявилась різною. Зокрема, за даними електронної мікроскопії матеріалу, взятого у 15 хворих 1А і 1Б підгруп через 24 та 48 год від початку проведення противірусної терапії ацикловіром у комбінації з імунокоригувальними препаратами, у більшості досліджених квадратів виявляли ВПГ (рис. 2, 3).

Під час проведення електронно-мікроскопічного дослідження матеріалу, взятого у 13 хворих 2А і 2Б підгруп через 24 год від початку противірусної терапії валацикловіром у комбінації з імунокоригувальними препаратами, в досліджених квадратах виявляли поодинокі вібріони (рис. 4). За даними електронно-мікроскопічного дослідження матеріалу 13 хворих 2А і 2Б підгруп через 48 год від початку лікування не виявлено ВПГ.

Результати наведених вище електронно-мікроскопічних досліджень, проведених в динаміці лікування хворих з рецидивом простого герпесу, опосередковано свідчать про більш потужну та прискорену дію валацикловіру щодо контролю за проникненням ВПГ в клітини слизових оболонок та шкіри в ділянки герпетичного ураження в порівнянні з ацикловіром.

Аналіз результатів відповідних комплексних лабораторних досліджень, проведених у динаміці лікування хворих на етапі рецидиву генітального герпесу, свідчить про більш високу противірусну дію валацикловіру порівняно з ацикловіром.

Після завершення комбінованих курсів лікування (на 12–14-й день від початку терапії) у всіх пацієнтів 1А і 1Б підгруп та 2А і 2Б підгруп методом ПЛР у мазках зі слизової оболонки сечостатевих органів було повторно проведено дослідження на наявність ВПГ.

Згідно з результатами проведених контрольних досліджень (метод ПЛР) відсутність ВПГ було встановлено у 43 (78,2%) з 55 пацієнтів 1А підгрупи та у 50 (87,7%) з 57 хворих 1Б підгрупи. У дослідженому матеріалі, взятому у 12 (21,8%) хворих 1А підгрупи та у 7 (12,3%) — 1Б підгрупи, було діагностовано наявність ВПГ.

Під час співставлення та аналізу результатів проведених лабораторних досліджень та даних клінічного спостереження встановлено, що 19 (17%) зі 112 пацієнтів 1-ї групи складали групу хворих, у яких в динаміці лікування на етапі клінічного загострення генітального герпесу не спостерігали прискорення регресу герпетичного висипу та негативації місцевих суб’єктивних симптомів захворювання.

За результатами лабораторних досліджень відсутність ВПГ у матеріалі зі слизових оболонок сечостатевого тракту було встановлено у всіх 56 (100%) пацієнтів 2А підгрупи, а також у всіх 58 (100%) пацієнтів 2Б підгрупи.

На підставі вищенаведених результатів контрольних лабораторних досліджень можна зробити висновок, що вірогідними чинниками продовження виходу ВПГ на слизові оболонки сечостатевих органів у 12 (21,8%) хворих 1А підгрупи та у 7 (12,3%) — 1Б підгрупи після завершення розпочатої на початку стадії клінічного рецидиву генітального герпесу комбінованої (етіотропної, імунокоригувальної) терапії є досить низька біодоступність ацикловіру, а також резистентність деяких штамів цього вірусу до відповідного противірусного препарату.

Таким чином, узагальнений та порівняльний аналіз результатів клінічних спостережень і лабораторних досліджень свідчить, що на етапі рецидиву генітального герпесу в обстежених хворих найефективнішою була комплексна терапія з комбінованим застосуванням валацикловіру та кагоцелу.

Пострецидивна профілактична терапія

Клінічний досвід свідчить, що проведення противірусної терапії короткими курсами, зокрема на стадії загострення клінічного перебігу генітального герпесу, не впливає на частоту виникнення рецидивів захворювання у подальшому. Враховуючи це, після завершення індивідуального етіотропного та патогенетичного лікування на етапі клінічного рецидиву генітального герпесу (епізодична терапія) усім обстеженим рекомендували продовження курсу лікування з метою профілактики загострення захворювання (супресивна терапія).

Слід відзначити, що частина пацієнтів, зокрема 42 з 226 обстежених, з різних причин відмовились від продовження курсу супресивної терапії. З метою подальшого клінічного спостереження 42 хворих були виділені у додаткову групу порівняння. Цим пацієнтам рекомендували прийти на амбулаторний прийом у перші дні виникнення клінічних провісників або клінічних проявів наступного рецидиву захворювання.

Разом з тим 184 хворих після співбесіди щодо доцільності проведення подальшого лікування генітального герпесу виявили згоду продовжити курс профілактичної терапії.

З урахуванням запропонованих нами різних терапевтичних підходів до проведення противірусної (супресивної) та патогенетичної (імунокоригувальної) терапії, а також з метою порівняльної оцінки ефективності проведеного лікування пацієнтів рівноцінно розділили на 1-шу та 2-гу групи.

Противірусну терапію 91 хворому 1-ї групи проводили ацикловіром (по 400 мг 2 рази на добу протягом 3 міс), а 93 пацієнтам 2-ї — валацикловіром (по 500 мг 1 раз на добу також протягом 3 міс).

З метою зниження частоти виникнення клінічних рецидивів генітального герпесу в комплексному лікуванні 184 обстежених на фоні призначення одного з препаратів етіотропної противірусної дії застосовували також індуктори ендогенного інтерферону, зокрема тилорон або кагоцел.

З урахуванням відмінностей у проведенні патогенетичної терапії, зокрема одним з препаратів групи індукторів ендогенного інтерферону, обстежених додатково рівноцінно розділили на 1А і1Б підгрупи 1-ї групи та 2А і 2Б підгрупи 2-ї групи.

Патогенетична терапія 45 пацієнтів 1А підгрупи передбачала паралельно з противірусною (супресивною) терапією ацикловіром застосування індуктора ендогенного інтерферону тилорону, який призначали хворим по 0,125 г перорально 2 рази на тиждень протягом 3 міс.

Противірусну терапію 46 пацієнтам 1Б підгрупи також проводили ацикловіром, а патогенетичну — індуктором ендогенного інтерферону кагоцелом по 0,2 г (2 таблетки) перорально 2 рази на тиждень протягом 3 міс.

Комплексне лікування 46 пацієнтів 2А підгрупи здійснювали валацикловірои та тилороном, а 47 хворих 2Б підгрупи — валацикловіром та кагоцелом у відповідних разових дозах.

Вагомим підґрунтям доцільності проведення комбінованої терапії були також дані досліджень, проведених упродовж останніх років, автори яких вказують на існування синергізму дії етіотропних противірусних препаратів (ацикловір, валацикловір) та індукторів ендогенного інтерферону (тилорон, кагоцел), зокрема спрямованого на пригнічення вірусної реплікації [4].

Лабораторна оцінка динаміки перебігу РГГ
та диспансерне спостереження

Оцінка порівняльної ефективності проведеної хворим комбінованої противірусної та патогенетичної терапії включала періодичне клінічне спостереження за пацієнтами в динаміці лікування. Крім того, через рівні проміжки часу, зокрема один раз на місяць на етапі лікування, а також після його завершення, у пацієнтів проводили лабораторні дослідження методом ПЛР з метою виявлення ВПГ 1-го та 2-го типу.

На етапі запропонованих нами різних схем противірусної супресивної та імунокоригувальної терапії, тривалість якої становила 3 міс, у всіх 184 обстежених, рівноцінно розділених на 1А і 1Б та на 1А і 2Б підгрупи, не було зареєстровано клінічного рецидиву генітального герпесу.

Результати триразових (з інтервалом 1 міс) лабораторних досліджень (метод ПЛР), проведених у динаміці відповідної протирецидивної терапії, вказували на певні відмінності у пацієнтів різних груп та підгруп.

Зокрема, під час лабораторного дослідження матеріалу зі слизових оболонок сечостатевого тракту ВПГ було виявлено у 8 (17,8%) із 45 пацієнтів 1А підгрупи та у 5 (10,9%) із 46 — 1Б підгрупи 1-ї групи. Необхідно відзначити, що 13 пацієнтів 1-ї групи, у яких було виявлено ВПГ, на попередньому етапі лікування, зокрема на стадії клінічного рецидиву генітального герпесу, входили до складу групи з 19 пацієнтів, у яких не було зареєстровано клінічного прискорення регресу морфологічних елементів герпетичного висипу та місцевих суб’єктивних симптомів. Інші 6 з 19 хворих після завершення курсу лікування на етапі клінічного рецидиву генітального герпесу зневірилися у можливості ефективності подальшого лікування та відмовилися від продовження курсу супресивної терапії. Ці шість хворих разом з частиною інших пацієнтів різних підгруп (усього 42), які також з різних причин відмовились від продовження курсу комбінованої супресивної та імунокоригувальної терапії, були зараховані до додаткової групи порівняння. Їм рекомендували прийти на амбулаторний прийом у перші дні виникнення клінічного рецидиву генітального герпесу.

Аналіз результатів триразових відповідних лабораторних досліджень (з інтервалом 1 міс) у динаміці тримісячного курсу противірусної та імунокоригувальної терапії вказував на відсутність ВПГ у матеріалі зі слизових оболонок сечостатевого тракту у всіх 46 (100%) пацієнтів 2А підгрупи та у 47(100%) — 2Б підгрупи.

З метою порівняльної оцінки ефективності запропонованих нами різних схем комбінованої супресивної та імунокоригувльної терапії всі хворі, які попередньо були зараховані до 1А і 1Б та 2А і 2Б підгруп, після завершення курсу лікування продовжували перебувати під диспансерним спостереженням від 6 міс до 1 року.

Враховуючи, що основним критерієм ефективності лікування генітального герпесу на сьогодні є зниження частоти його рецидивів, усім пацієнтам рекомендували прийти на амбулаторний прийом за виникнення перших клінічних проявів загострення захворювання.

Згідно з результатами диспансерного спостереження кількість рецидивів генітального герпесу серед 91 пацієнта 1-ї групи, супресивну терапію яким проводили ацикловіром, становила в середньому 5,3±0,9 разів на рік, що в порівнянні з показником до лікування (в середньому 7,9±1,6 разів на рік) свідчить про незначне їх зниження.

Потрібно також відзначити, що у пацієнтів 1А підгрупи, комплексне лікування яких включало застосування тилорону, було зареєстровано незначні відмінності щодо зниження частоти рецидивів у порівнянні з показником у пацієнтів 1Б підгрупи, в терапії яких застосовували кагоцел. Враховуючи встановлену недостовірність відповідних даних, проведення більш поглибленого порівняльного аналізу ефективності лікування серед пацієнтів 1А і 1Б підгруп з урахуванням особливостей імунокоригуальної терапії було недоцільним.

Результати диспансерного спостереження за 93 пацієнтами 2-ї групи після завершення курсу супресивної терапії валацикловіром свідчили про зменшення кількості рецидивів генітального герпесу в середньому до 2,4±0,7 разів на рік, що в порівнянні з показником лікування (в середньому 7,9±1,6 разів на рік), а також із частотою виникнення загострень у пацієнтів 1-ї групи після завершення лікування (в середньому 5,3±0,9 разів на рік) свідчить про досягнення досить високого терапевтичного ефекту.

Заслуговують також на увагу встановлені певні відмінності щодо зниження частоти рецидивів захворювання серед пацієнтів 2А і 2Б підгруп диспансерного спостереження. Зокрема, у частини пацієнтів 2Б підгрупи, патогенетична терапія яких передбачала застосування кагоцелу, кількість рецидивів протягом терміну спостереження була меншою у порівнянні з частотою виникнення загострень у пацієнтів 2А підгрупи, в лікуванні яких застосовували тилорон. Враховуючи, що відповідна позитивна в терапевтичному плані тенденція існувала тільки у частини пацієнтів 2Б підгрупи, отримані результати не можуть вважати достовірними.

Окремого аналізу потребували результати диспансерного спостереження групи пацієнтів (42 хворих), які після завершення короткого курсу лікування на етапі рецидиву генітального герпесу відмовились від подальшого проведення комбінованої супресивної та патогенетичної терапії. Пацієнтам цієї додаткової (контрольної) групи рекомендували уникати нових статевих контактів та приходити на амбулаторний прийом за виникнення перших клінічних ознак рецидиву генітального герпесу з метою проведення запропонованих комбінованих терапевтичних заходів, спрямованих на прискорення регресу специфічного запального процесу, а також для підрахунку кількості епізодів загострення протягом одного року.

Зазначимо, що 8 з 42 пацієнтів контрольної групи відмовились від проведення подальшого спостереження, зв’язок з ними було втрачено. Інші 34 пацієнти погодились виконувати лікарські рекомендації та виявили свідомість щодо подальшого медичного спостереження і співробітництва.

Згідно з результатами диспансерного спостереження кількість рецидивів генітального герпесу у 18 пацієнтів контрольної групи, противірусну терапію яким на етапі рецидиву проводили ацикловіром, становила в середньому 6,8±1,4 разів на рік. У решти 16 пацієнтів, противірусна терапія яких передбачала застосування валацикловіру, зменшення кількості рецидивів було більш суттєвим і становило в середньому 4,2±1,2 разів на рік.

Під час застосування різних комбінацій противірусної та імунокоригувальної терапії короткими курсами на стадії клінічного загострення генітального герпесу кількість рецидивів захворювання у подальшому продовжувала залишатись досить великою.

Результати проведених досліджень вказують, що після завершення короткого (епізодичного) курсу противірусної та імунокоригувальної терапії на етапі рецидиву генітального герпесу доцільним є продовження відповідного лікування, зокрема протягом 3 міс (супресивна терапія).

Висновки

Узагальнений аналіз результатів клінічних спостережень та спеціальних лабораторних досліджень свідчить, що з метою скорочення терміну перебігу рецидиву генітального герпесу та подовження тривалості ремісії захворювання найраціональнішим на сьогодні є комбіноване пролонговане застосування препарату прямої противірусної дії валацикловіру та індуктора ендогенного інтерферону кагоцелу. Проведення пролонгованого курсу відповідної терапії достовірно зменшувало кількість рецидивів генітального герпесу в середньому з 7,9±1,6 до 2,4±0,7 разів протягом року. Досягнення суттєвого зменшення кількості рецидивів генітального герпесу після пролонгованого курсу противірусної та імунокоригувальної терапії допомагає досягти відносного контролю за клінічним перебігом захворювання та знижує ризик інфікування статевих партнерів, що має медико-соціальне та профілактичне значення.

Література

1. Анцупова А.С. Электронно-микроскопическая диагностика вирусных заболеваний // Вопр. вирусологии. – 1984. – Т. 29, № 3. – С. 316–319.
2. Баринский И.Ф., Шубладзе А.К., Каспаров А.А., Гребенюк В.Н. // Герпес. Этиология, диагностика, лечение. – М.: Медицина, 1986. – 272 с.
3. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П. Интерфероновый статус в норме // Вопр. вирусологии. – 1989. – Т. 34, № 1. – С. 16–22.
4. Ершов Ф.И., Киеслев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. – 278 с.
5. Зудин Б.И. Оптимизация этиологического и профилактики рецидивирующего генитального герпеса: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. – М., 2000. – 17 с.
6. Королев М.К. Электронная микроскопия как метод идентификации вирусов и диагностики вирусных инфекций // Здравоохранение Белоруссии. – 1984. – № 5. – С. 651–655.
7. Мавров И.И. Половые болезни. – Х.: Факт, 2002. – 788 с.
8. Новицкий В.А., Пушкарская Н.Л., Баринский И.Ф. Герпетические вакцины // Вопр. вирусологии. – 1987. – № 3. – С. 261–278.
9. Самгин М.А., Носин Н.Н., Кудрутуллаев К.Н., Лаврухина Л.А. Изучение интерферониндуцирующих свойств и терапевтической эффективности ларифана у больных рецидивирующим герпесом // Вестн. дерматол. и венерол. – 1991. – № 5. – С. 10–13.
10. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (дерматологические аспекты). – М.: Мед. пресс-информ, 2002. – 159 с.
11. Халдин А.А., Иванов О.Л., Самгин М.А. и др. Современные подходы к дифференциальной терапии простого герпеса (Метод. рекомендации). – М., 2000. – 31 с.
12. Хахалин Л.Н. Этиопатогенетическое обоснование современной терапии генитального Гермеса // Заболевания, передаваемые половым путем. – 1995. – № 3. – С. 18–22.
13. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпесвирусных инфекций // В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. – Смоленск, 1997. – С. 38–57.
14. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Принципы патогенетической, противовирусной химиотерапии острой и рецидивирующей герпетической инфекции // Терапевт. арх. – 1995. – № 1. – С. 37–41.
15. Хахалин Л.Н., Абазова Ф.И. Сравнительная эффективность зовиракса и алпизорина при профилактике рецидивирующего генитального герпеса // В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. – Смоленск, 1997. – С. 151–159.
16. Engel J.P. Long-term suppression of genital herpes // J. of the Amer. Med . Association. – 1998. – Vol. 280, N 100. – P. 928–929.
17. Pereira F.S. Herpes simplex: evolving concepts // J. Am. Acad. Dermatol. – 1996. – N 35. – P. 503–520.
18. Perry C.M., Faulds D. Valaciclovir: a review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections // Drugs 52. – 1992. – P. 625–795.
19. Reitano M., Tyring S., Land W. et al. Valacyclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex infection: a largescale dose range-finding study // J. Infect. Dis. – 1998. – Vol. 178. – P. 603–610.
20. Reitano M., Tyring S., Lang W. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study // J. of Infect. Dis. – 1998. – N 178. – P. 603–610.
21. Rinaldo C.R. Immune suppression by herpesvirusee // Ann. Rev. Med. – 1990. – Vol. 41. – P. 331–338.
22. Stanberry L.R., Cunningham A. New developmentis in the epidemiology, natural history and management of genital herpes. Antiviral Res // J. JHMF. – 1999. – Vol. 6. – P. 18–20.
23. Turcu D., Barboi Gn., Paltineau D., Pfnca C., Staicu L., Use of negative (contrast) staining electron microscopy for animal viruses fast identification // Stud. and Res. Vet. Med. – 1994. – N 2. – P. 77–82.
24. Whitley R.J., Kimberlin D.W. Herpes simplex viruses // Clan. Infect. Dis. – 1998. – N 26. – P. 541–555.