К сожалению, антрациклины обладают высокой токсично­стью (вызывают тошноту, рвоту, алопецию, супрессию гемопоэза) [18]. Кардиотоксичность этих препаратов является при­чиной снижения качества жизни и преждевременной смерти онкогематологических больных [82, 105]. В последние годы частота случаев кардиотоксичности несколько снизилась, что связано с изменением протоколов лечения. Тем не менее диа­гностика и лечение повреждения миокарда на фоне полихимио­терапии (ПХТ) онкологических заболеваний все еще остается неразрешенной проблемой.

Эпидемиология

В ретроспективном исследовании после анализа медицинской документации 339 больных с карциномой выявлено, что доксорубицин-индуцированная кардиотоксичность и застойная сердечная недостаточность (ЗСН) являются дозозависимыми, а частота возникновения этих осложнений резко повышается после достижения кумулятивной дозы более 550 мг/м2 [43]. У 4% пациентов, получивших кумулятивную дозу 500–550 мг/м2, развилась ЗСН, частота случаев развития сердечной недостаточности (СН) повысилась до 18% среди пациентов, получивших кумулятивную дозу 551–600 мг/м2, и более 36% — среди пациентов, получивших доксорубицин в дозе, превышавшей 601 мг/м2 [88].

Интересно, что между возникновением нарушения сократительной функции миокарда и кумулятивной дозой антрациклинов прямой линейной зависимости нет [3], а токсичность существенно варьирует у разных антрациклинов.

Большой разброс частоты выявленных случаев кардиотоксичности в различных исследованиях связан с разными критериями и возможностями диагностики. Клинико-инструментальные признаки поражения сердца выявляют, как правило, при суммарной дозе антрациклина, превышающей 550 мг/м2. В то же время некоторые исследователи отмечают субклинические проявления кардиотоксичности даже при небольших дозах [87].

Патогенез

Антрациклины являются продуктами жизнедеятельности Streptococcus verticillus и проявляют свою противоопухолевую активность благодаря способности фрагментировать ДНК.

Вопрос о механизме кардиотоксичного действия антрациклинов остается открытым. В литературе высказывали мнения о различных механизмах кардиотоксичности, включая повреждение клеток, связанное с влиянием образующихся свободных радикалов [17] на транспортные цепи электронов в митохондриях, связывание с ДНК [41], активацию сигнальных путей, ингибирование топоизомеразы II и апоптоз [62, 75, 90].

Образование свободных радикалов на фоне снижения содержания антиоксидантов приводит к нарастанию оксидантного стресса, что также может являться непосредственной причиной кардиомиопатии и сердечной недостаточности [87]. Причинами доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии могут быть повреждение митохондрий [24], уменьшение активности Na+/K+-аденозинтрифосфатазы [28], связывание доксорубицина с ДНК [16], ингибирование коэнзима Q10 [39], связывание доксорубицина с двухвалентными катионами (Ca2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+) [44], нарушение регуляции миокардиального фактора некроза опухолей (ФНО-α) [49]. Например, причиной кардиотоксичности доксорубицина может быть увеличение потока кальция и ингибирование функции саркоплазматического ретикулума [20]. Результатом повышения чувствительности Са2+-зависимых каналов внутренней мембраны митохондрий к кальцию является увеличение проницаемости внутренней мембраны, что приводит к снижению мембранного потенциала и высвобождению из депо ионов кальция [2]. В экспериментальных исследованиях показано повреждение β-адренергических рецепторов в обоих желудочках при хронической сердечной недостаточности (ХСН), индуцированной доксорубицином. Высказываются гипотезы и о пострецепторных нарушениях, включая повреждение связанных с гуаниновыми нуклеотидами протеинов или каталитического центра аденилатциклазы [63].

Обнаруженные антигенпрезентирующие клетки в миокарде дают основание предполагать наличие связи между кардиотоксичностью антрациклинов и индукцией иммунных реакций [5]. Также обсуждается влияние цитотоксических агентов на некоторые фосфолипиды, особенно кардиолипин [31].

Независимо от всех вероятных механизмов антрациклины способствуют образованию свободных радикалов, что приводит к перекисному окислению липидов и повреждению мембран [57]. Это наиболее вероятный механизм развития антрациклиновой кардиотоксичности [58].

Факторы риска

Риск развития кардиотоксичности повышают такие факторы, как степень экспозиции препарата (инфузия высокой дозы или большой кумулятивной дозы антрациклина) [96], возраст (у больных пожилого и старческого возраста риск выше, чем у пациентов молодого возраста) [10, 99], заболевания сердца в анамнезе [10, 72], артериальная гипертензия (АГ) [10, 60], комбинированная терапия [60, 72, 99], предшествующая лучевая [10, 60, 70] или химиотерапия [10, 99].

Ценная информация была получена при анализе медицинской документации 1273 пациентов 12 европейских онкологических центров, которые были включены в исследование кардиотоксичности адриамицина [72]. Среди возможных факторов риска выделили: 1) общую дозу адриамицина; 2) винкристин, входивший в программу ПХТ с адриамицином; 2) блеомицин, входивший в программу ПХТ с адриамицином; 4) лучевую терапию органов средостения при комбинации с адриамицином. Влияния пола, нозологии, функции печени и приема циклофосфамида на риск развития адриамицин-индуцированной кардиомиопатии выявлено не было. В этом исследовании также не выявили зависимости развития признаков кардиотоксичности от возраста.

Среднетерапевтическая доза доксорубицина составляет 60–75 мг/м2 каждые 3 нед [99]. Определены минимальные кумулятивные дозы антрациклинов у взрослых пациентов, превышение которых сопровождается риском повреждения миокарда (доксорубицин — 550 мг/м2, даунорубицин — 600 мг/м2, эпирубицин — 1000 мг/м2, митоксантрон 160 мг/м2, зорубицин 1900 мг/м2) [76]. При сопутствующей ишемической болезни сердца (ИБС) может снижаться кумулятивная доза, необходимая для развития кардиомиопатии. Развитие кардиотоксичности АГ потенцирует даже при применении антрациклинов в низкой дозе [7, 23].

Дети особенно чувствительны к кардиотоксическому действию антрациклинов, и наиболее опасным считается возраст до 4 лет [46]. Также существуют доказательства повышенного риска развития кардиотоксичности при применении антрациклинов у женщин. У пациентов старше 60 лет риск развития ЗСН в четыре раза выше, чем у пациентов моложе 39 лет [99].

Клинические проявления

Клинические признаки кардиотоксичности зависят от времени, прошедшего после введения антрациклина. Острые проявления кардиотоксичности возникают в течение 48 ч после введения препарата и характеризуются неспецифическими изменениями сегмента ST, удлинением интервала Q–T, нарушениями сердечного ритма и проводимости — как асимптомными, так и с клиническими проявлениями, но с относительно удовлетворительным прогнозом.

Подострые проявления кардиотоксичности возникают в период от нескольких недель до нескольких месяцев после химиотерапии и характеризуются поражением кардиомиоцитов с возможным развитием миоперикардита, смертность вследствие которого составляет около 60%.

Хронические, или поздние, проявления кардиотоксичности возникают спустя месяцы или годы после химиотерапии вследствие фиброза кардиомиоцитов и характеризуются развитием дилатационной или рестриктивной кардиомиопатии, сопровождающейся перегрузкой обоих желудочков [29, 45]. Несмотря на то, что повреждения миокарда после приема антрациклинов могут клинически не проявляться, патологический процесс прогрессирует и ведет к необратимым изменениям, и далее к ЗСН, что впервые описал Lefrak в 1973 г. [42].

Частота случаев ЗСН при лечении эпирубицином составляет около 0,7% при средней кумулятивной дозе 660 мг/м2 [12, 73]. Доксорубицин по сравнению с эпирубицином обладает более выраженными кардиотоксичными свойствами, поскольку частота развития ЗСН составляет 3–4% при достижении кумулятивной дозы 450 мг/м2 и 18% — при достижении кумулятивной дозы 700 мг/м2 [9, 10].

Обычно ЗСН развивается через 9–192 дня после химиотерапии с пиком в период 1–3 мес после введения последней дозы [100]. В некоторых случаях этот период может длиться более 20 лет [94]. Несмотря на эти относительно редкие эпизоды развития ЗСН, случаи субклинического поражения миокарда возникают намного чаще, даже при низких дозах антрациклина [19]. Как правило, ЗСН бывает тяжелой, резистентной к медикаментозной терапии, и единственным способом ее лечения обычно становится трансплантация сердца [50]. Более того, даже впервые возникшая ЗСН на фоне лечения антрациклинами становится фатальной для многих пациентов [99]. Хотя существуют исследования, в которых улучшение состояния больных было достигнуто в 80% случаев [19, 79]. Сложно прогнозировать, какие пациенты имеют склонность к развитию ЗСН, поэтому необходимо обеспечить длительное врачебное наблюдение за всеми.

Диагностика

В связи с довольно частым включением антрациклинов в курс химиотерапии, а также выраженной вариабельностью токсичности этих препаратов, принципиально выявление признаков кардиотоксичности до развития клинических симптомов повреждения миокарда. Мониторинг должен быть высокочувствительным и специфичным, неинвазивным и доступным. Клинический мониторинг, основанный на выявлении симптомов СН, малоэффективен, так как сократительная дисфункция, связанная с лечением антрациклинами, может медикаментозно корректироваться еще до появления объективных признаков патологических изменений миокарда.

Для диагностики антрациклининдуцированной кардиотоксичности используют биопсию миокарда правого желудочка (ПЖ), эхокардиографию (эхоКГ), радионуклидную вентрикулографию [1, 15].

По сравнению с другими методами эндомиокардиальная биопсия характеризуется наиболее достоверными результатами, но, к сожалению, низкая ее специфичность не позволяет исключить повреждение миокарда. К недостаткам метода также относят сравнительно высокую стоимость и возможность проведения только в крупных медицинских центрах. Типичные патогистологические изменения ткани ПЖ включают уменьшение количества миофибрилл, удлинение саркоплазматического ретикулума, вакуолизацию цитоплазмы.

Раннее выявление повреждения миокарда при антрациклин-индуцированной кардиомиопатии предусматривало проведение эндокардиальной биопсии [26], но в дальнейшем применение моноклональных антител к миокарду и сцинтиграфия с метайодобензилгуанидином продемонстрировали схожий уровень диагностической ценности без проведения инвазивной процедуры [98]. Антимиозиновые антитела, меченные радиоактивным йодом (111I), высокочувствительны к некротизированным кардиомиоцитам, но обладают низкой специфичностью [8]. Метайодобензилгуанидин является высокочувствительным к неповрежденной ткани миокарда, что дает возможность определить функцию сердца с высокой точностью [88]. Применение данных методов в повседневной практике не распространено из-за высокой стоимости, поэтому фракция выброса (ФВ) считается базовым показателем, который необходимо определять до лечения и применять для диагностики поражения миокарда после лечения.

Вопрос об оптимальном методе определения ФВ остается дискутабельным среди врачей, которые отдают предпочтение радионуклидной вентрикулографии и эхоКГ [93]. Оба метода характеризуются высокой надежностью полученных результатов и относительной доступностью [88].

B.V. Jensin et al. [37] в проспективном исследовании функции левого желудочка (ЛЖ) с помощью радионуклидной вентрикулографии у больных раком молочной железы, получавших эпирубицин, продемонстрировали сильную корреляционную связь между кардиотоксичностью и кумулятивной дозой эпирубицина. Тем не менее наблюдали достаточно большую вариабельность кардиотоксичности с повышением чувствительности у пожилых пациенток. В исследовании выявили прогрессирующее снижение сократительной функции миокарда через 3 мес после начала химиотерапии, причем у 20% пациенток, получавших высокие дозы эпирубицина, спустя 5 лет развилась тяжелая дилатационная кардиомиопатия. Авторы пришли к выводу, что с помощью определения функции ЛЖ во время или сразу после химиотерапии сложно спрогнозировать развитие антрациклининдуцированной кардиомиопатии, для этой цели нужна серия исследований сократительной функции миокарда в течение месяцев и лет после назначения антрациклинов.

Преимуществом эхоКГ по сравнению с радионуклидными методами диагностики является то, что пациент не подвергается ионизирующему излучению. При эхоКГ для определения ФВ применяют несколько методик. Наиболее простая формула для расчета объема полости ЛЖ — возведение в куб диаметра полости. В данном случае совсем не учитывается конусное строение ЛЖ, поэтому ошибка расчета объема очень велика. Компьютерный расчет, основанный на формуле Симпсона, направлен на уменьшение этой погрешности. Данный способ допускает, что объем ЛЖ является суммой объемов последовательных дисков разной глубины и площади поперечных срезов. Были обнаружены тесные корреляции между данными ангиографии и эхоКГ, особенно при использовании формулы Симпсона [25].

У таких пациентов важным является наличие анемии. Довольно часто у них наблюдают увеличение ФВ более чем на 10% после коррекции анемии.

Серийный мониторинг ФВ с применением ангиографии в исследовании R.G. Schwartz et al. [79] существенно сокращал количество случаев ЗСН при условии отмены очередного курса химиотерапии пациентам со снижением ФВ более чем на 10% или снижением менее 30%.

S.E. Lipshultz et al. [46] исследовали состояние миокарда у 115 детей, которые получили лечение доксорубицином в связи с острой лимфобластной лейкемией. Через 1 год – 15 лет после ПХТ у 57% детей было выявлено увеличение постнагрузки ЛЖ (увеличение конечно-систолического миокардиального стресса) или сократимости (увеличение индекса стресс–скорость). Увеличение постнагрузки связывали со снижением толщины стенки ЛЖ, а не с АГ или дилатацией камер сердца.

Таким образом, показана необходимость проведения эхоКГ пациентам, имеющим склонность к развитию кардиомиопатии. В настоящее время соответствующего протокола нет, но известно, что осложнения возникают в первый год после назначения химиотерапии у большинства больных, имевших изменения показателей эхоКГ в конце лечения [95]. План лечения должен быть индивидуальным для каждого пациента. При определении интервалов между обследованиями необходимо учитывать, что в случае, если начинается снижение ФВ ЛЖ, то его скорость может быть значительной.

В протоколах многоцентровых исследований для оценки кардиотоксичного действия антрациклинов также используют ФВ ЛЖ (left ventricular ejection fraction (LVEF), соотношение скоростей пиков Е и А (E/A, early peak flow velocity to atrial peak flow velocity) и время замедления пика раннего наполнения ЛЖ (DT, deceleration time) [54].

Антрациклин-индуцированная кардиомиопатия обычно сопровождается различными обратимыми аритмиями, наиболее часто — синусовой тахикардией [72]. Известно, что антрациклины индуцируют следующие электрокардиографические изменения: снижение вольтажа комплекса QRS, изменения сегмента ST и зубца T, удлинение интервала Q–T. Частота этих изменений варьирует в пределах 11–29%. Вариабельность продолжительности интервала Q–T отражает локальные изменения реполяризации миокарда; удлинение интервала Q–T и увеличение дисперсии интервала Q–T ассоциируется с повышением риска желудочковых тахиаритмий. В ряде исследований выявлено удлинение интервала Q–T и увеличение дисперсии интервала Q–T у пациентов после достижения кумулятивной дозы антрациклинов 400–500 мг/м2 [65]. К недостаткам ЭКГ относится низкая специфичность полученных результатов [88], поэтому данный широкораспространенный диагностический метод должен использоваться вместе с радионуклидной вентрикулографией или эхоКГ.

В клинических исследованиях довольно часто используют кардиальные маркеры в связи с минимальной инвазивностью методики забора крови и относительно доступным определением их концентраций в крови. Кроме того, с помощью таких маркеров можно дать количественную оценку повреждения миокарда.

Было предложено несколько кардиальных маркеров для мониторинга лечения антрациклинами и планирования методов профилактики развития кардиомиопатии у пациентов без выраженного повреждения миокарда. Антрациклины разрушают мембрану кардиомиоцита, в результате чего из клетки высвобождаются лактатдегидрогеназа (ЛДГ), креатинфосфокиназа (КФК) и кардиальный тропонин Т (cTnT). Эти субстанции используют для определения наличия и распространенности повреждения миокарда.

Кардиальный маркер cTnT предназначен для выявления повреждения кардиомиоцитов и в настоящее время используется для диагностики и прогноза ишемии миокарда. В ряде исследований показано, что даже небольшое повышение cTnT, индуцируемое доксорубицином, ассоциируется с гистологическими признаками повреждения миокарда [32, 33]. У детей, получавших лечение антрациклинами, выявлено повышение уровня cTnT, хотя его значения были ниже, чем у больных с инфарктом миокарда [92].

Мозговой натрийуретический пептид (BNP) и терминальный фрагмент его предшественника (NT-proBNP) являются признанными биомаркерами оценки функции сердца и отдаленного прогноза [14]. NT-proBNP секретируется в желудочках сердца в ответ на перегрузку объемом и давлением [92]. Эти нейрогормоны играют ключевую роль в поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями СН, в первую очередь благодаря влиянию на почечный гомеостаз, водно-электролитный баланс и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему в условиях сниженного сердечного выброса.

Содержание NT-proBNP и BNP в плазме крови повышается в течение первого года после химиотерапии, с использованием умеренной дозы антрациклинов [55, 97]. Необходимо отметить, что доказательств прогностической значимости уровня BNP относительно симптоматической дисфункции миокарда не получено. Хотя при лечении антрациклинами диагностическая ценность определения BNP и не сопоставима с определением ФВ ЛЖ, повышение уровня BNP в плазме крови может быть использовано для идентификации пациентов с повышенным риском развития нарушения функции сердца в отдаленные сроки, а следовательно, — нуждающихся в более интенсивной терапии сопровождения.

Исследования показали, что NT-proBNP имеет более длительный период полужизни, чем BNP, в связи с чем последние исследования проводили с NT-proBNP.

В клинических исследованиях дефицит карнитина проявлялся кардиомиопатией, признаки которой нивелировались заместительной терапией карнитином. При этом выявлена взаимосвязь между концентрацией карнитина в плазме крови и дисфункцией миокарда [104].

Повышение концентрации липидной пероксидазы в плазме крови было обнаружено у животных, получавших доксорубицин, что объясняют высвобождением липидной пероксидазы из тканей сердца [35]. Поэтому определение уровня пероксидазы также может быть использовано для диагностики кардиотоксичности.

Лечение

Коррекции антрациклин-индуцированной кардиотоксичности посвящено много исследований. Ранее были предприняты попытки применения дигоксина и строфантина, оказавшиеся безуспешными [69]. У мышей частичный протекторный эффект был зарегистрирован при применении прениламина [56], у собак — дифенгидрамина, циметидина, фентоламина [11]. In vitro и in vivo исследовали верапамил, амиодарон [22], глутатион [61], аминотиол, N-(2-меркаптопропионил)глицин [21], α-липоевую кислоту [6], флавоноиды бобов сои [51], неоптерин, 5,6,7,8-тетрагидронеоптерин (NPH4) [40], пропионил-L-карнитин [77], тиоредоксин-1 [85].

Добавление эналаприла или рамиприла к этой комбинации у пациентов с эпирубицин-индуцированной кардиомиопатией приводит к повышению ФВ с 18–30% до практически нормальных величин [37]. При проведении некоторых исследований выявили эффективность лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), если они назначались сразу после прекращения химиотерапии [26].

Одним из первых крупных исследований возможностей эналаприла в предотвращении угнетения сердечной деятельности у детей после ПХТ с включением антрациклинов было рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование ААА (the angiotensin converting enzyme inhibitor after anthracycline trial) [86].

В данном исследовании многие пациенты с дисфункцией миокарда на момент включения уже принимали ингибиторы АПФ. Кроме того, трудности возникали в связи с тем, что некоторые врачи считали неэтичным плацебо-контролируемое исследование ингибитора АПФ в этой возрастной группе [48].

При других формах дилатационной кардиомиопатии ингибиторы АПФ способствуют ремоделированию желудочков со снижением объемов камер сердца и улучшением функции миокарда. В исследовании ААА спустя год после начала приема ингибитора АПФ, несмотря на снижение конечно-систолического миокардиального стресса и прогнозируемое снижение артериального давления, объемы камер сердца и толщина миокарда статистически значимо не изменились.

К сожалению, в результате недостаточной продолжительности и/или недостаточно большой группы больных данное исследование не дало возможности однозначно ответить на вопрос об эффективности ингибиторов АПФ при антрациклин индуцируемой кардиомиопатии и указало на необходимость проведения более крупных исследований в различных возрастных группах.

В исследовании Nakamae et al. 40 пациентов с нелеченной неходжкинской лимфомой, получавших стандартную схему ПХТ с циклофосфамидом, адриамицином, винкристином и преднизолоном (CHOP: Cyclophosphamide, Hydroxydaunorubicin (Adriamycin), Oncovin (Vincristine), Prednisolone), были рандомизированы на две группы, которые получали или не получали блокатор ангиотензиновых рецепторов вальзартан в дозе 30 мг в сутки [64]. Обнаружено, что CHOP индуцирует транзиторное повышение мозгового и предсердного натрийуретических пептидов в плазме крови, увеличение конечно-диастолического размера ЛЖ, удлинение и дисперсию интервала Q–T. Все эти изменения возвращались почти к нормальным показателям через 1 нед после окончания CHOP (p<0,001). Вальзартан предотвращал все изменения, за исключением предсердного натрийуретического пептида (p<0,05).

Другим перспективным направлением лечения является применение селективного β1-адреноблокатора метопролола. М. Okamoto et al. добились повышения ФВ ЛЖ с 33 до 50% у пациентов с даунорубицининдуцированной кардиомиопатией посредством титрования дозы препарата от 5 до 40 мг в сутки в течение более 2 мес [66]. У детей с доксорубицининдуцированной кардиомиопатией через 2 мес после лечения метопрололом наблюдали улучшение клинической картины, нормализацию показателей работы сердца по показателям эхоКГ и вентрикулографии [81].

N. Kalay et al. выявили обнадеживающую эффективность карведилола по предупреждению антрациклининдуцированной кардиомиопатии [38]. У пациентов, получавших карведилол в дозе 50 мг в сутки, после проведенной терапии антрациклинами (доксорубицин или эпирубицин) ФВ не снизилась, не изменились конечно-систолический и конечно-диастолические размеры ЛЖ. В то же время у пациентов, получавших плацебо, наблюдали снижение ФВ и существенное увеличение как конечно-систолического, так и конечно-диастолического размеров ЛЖ.

Механизм кардиопротекторного эффекта карведилола при антрациклин-индуцированной кардиомиопатии еще не выяснен, но исследователи считают, что кардиопротекция может быть обусловлена антиоксидантными свойствами карведилола [38]. Целью дальнейших исследований является решение вопроса об эффективности профилактического назначения карведилола относительно долгосрочного выживания пациентов.

Селективный β1-адреноблокатор небиволол продемонстрировал выраженные кардиопротекторные свойства посредством стимуляции синтеза оксида азота [27, 36, 53]. Продемонстрированы кардиопротекторные свойства небиволола и, в меньшей степени, карведилола на модели антрациклининдуцированной токсичности у крыс [38, 53].

В доступной литературе мы не нашли данных о крупных клинических исследованиях эффективности β-адреноблокаторов при антрациклининдуцированной кардиомиопатии.

Эритропоэтин улучшает функцию сердца у крыс на модели доксорубицининдуцированной кардиомиопатии. Эффекты при применении эритропоэтина не ограничиваются повышением уровня и требуют дальнейших исследований [102]. Общая смертность у крыс c доксорубицининдуцированной кардиомиопатией без лечения составила 85% по сравнению с 40% у крыс, получавших эритропоэтин в низкой дозе, и 65% у крыс, получавших высокие дозы эритропоэтина. ЭхоКГ-исследование показало существенное улучшение систолической и диастолической функции сердца у крыс, получавших эритропоэтин, в сравнении с крысами, получавшими физиологический раствор. Гистологический анализ выявил увеличение плотности сосудов в миокарде по сравнению с контрольной группой. Доказан существенный защитный эффект эритропоэтина относительно утолщения стенки ЛЖ. В костном мозге прекурсоры эндотелиальных клеток усилили пролиферативную активность после лечения эритропоэтином. Исследователи отмечают, что прекурсоры эндотелиальных клеток после введения эритропоэтина оказывают защитное действие на миокард у крыс с доксорубицининдуцированной кардиомиопатией. Протекторный эффект эритропоэтина также отчасти связывают с его антиоксидантными свойствами.

Если пациент излечился от опухоли, по поводу которой была назначена химиотерапия, трансплантация сердца может быть единственным альтернативным методом лечения антрациклин-индуцированной кардиомиопатии. Существуют данные о том, что у детей и подростков наблюдали ремиссию в течение не менее 3 лет после трансплантации. Центры трансплантации обычно принимают пациентов, у которых наблюдается ремиссия основного заболевания в течение не менее 1 года [4].

Профилактика

Профилактика поражения миокарда на фоне лечения антрациклинами направлена, прежде всего, на снижение кумулятивной дозы антрациклинов. Повышение общей дозы до 400 мг/м2 связано со значительным риском развития кардиомиопатии. Но снижение кумулятивной дозы может приводить к уменьшению эффективности химиотерапии относительно основного заболевания. Кроме того, существуют доказательства риска развития тяжелой и фатальной кардиотоксичности антрациклинов в дозе менее 400 мг/м2, когда их комбинируют с другими химиотерапевтическими средствами [3].

Исследования по предупреждению развития клинических проявлений кардиотоксичности также включают поиск наименее кардиотоксичных антрациклинов, разработку новых лекарственных форм (например, липосомальные формы замедленного высвобождения) и альтернативных схем введения препаратов (например, длительные инфузии). Изучается возможность предотвращения кардиотоксичности посредством комбинирования антрациклинов с кардиопротекторами.

В связи со значительной ролью антрациклинов в лечении онкологических заболеваний постоянно ведется поиск препарата, который обладал бы сходной с доксорубицином противоопухолевой активностью, но меньшей токсичностью. За последние четыре десятилетия было синтезировано множество производных антрациклина, включая карубицин, деторубицин, эсорубицин, родорубицин. Но ни один из этих препаратов не смог «потеснить» доксорубицин [101]. Эпирубицин, несмотря на то, что он отличается от доксорубицина только хиральностью позиции гидроксильной группы [106], показал меньшую кардиотоксичность при сходной противоопухолевой активности [71].

Для снижения общей дозы доксорубицина его часто комбинируют с винкристином, прокарбазином, цисплатином, циклофосфамидом и другими противоопухолевыми препаратами [74, 78].

При монотерапии доксорубицин обычно вводят посредством внутривенной инфузии в течение 15–20 мин в дозе 60–75 мг/м2 каждые 3 нед. В проспективном рандомизированном исследовании у больных с метастатической карциномой молочной железы и яичников при стандартном введении доксорубицина в кумулятивной дозе 300 мг/м2 было обнаружено более выраженное снижение ФВ и вольтажа комплекса QRS по сравнению с инфузией той же дозы доксорубицина в течение 6 ч каждые 3 нед [82]. Более того, снижение кардиотоксичности наблюдали и у пациентов, получавших высокие дозы доксорубицина (600 мг/м2) посредством инфузий продолжительностью 48 и 96 ч по сравнению с пациентами, получавшими доксорубицин посредством стандартной быстрой инфузии в дозе 465 мг/м2 [43].

Показано, что хелатор железа декстразоксан (ICRF-187) снижает продукцию свободных радикалов кислорода и тяжесть антрациклиновой кардиомиопатии у собак, не усиливая при этом кардио- и гематоксичности антрациклина [30, 47, 67]. В клинических исследованиях пациенты с метастатическим раком молочной железы или мелкоклеточным раком легкого получали декстразоксан с доксорубицином в соотношении 10:1 или 20:1 [80]. У некоторых пациентов, получавших препарат в высокой дозе, развилась фатальная миелосупрессия, поэтому исследование продолжали только с декстразоксаном и доксорубицином в соотношении 10:1. У пациентов, получавших декстразоксан, наблюдали меньшее снижение ФВ ЛЖ после лечения доксорубицином в кумулятивной дозе 400 мг/м2. У 12 из 349 пациентов, получавших доксорубицин, развилась ЗСН, причем 10 из них получали плацебо и только 2 — декстразоксан [103].

Несмотря на обнадеживающие кардиопротекторные эффекты, отношение к клиническому использованию декстразоксана на данный момент является неоднозначным из-за того, что применение данного препарата ассоциируется с развитием тяжелой миелосупрессии, которая потенцируется доксорубицином [13]. Более того, остается невыясненным, экстраполируются ли протекторные свойства декстразоксана относительно ранней доксорубицин-индуцируемой кардиотоксичности на поздние кардиоваскулярные эффекты.

Витамин Е, являющийся антиоксидантом, обладает защитными свойствами относительно ранних проявлений кардиотоксичности, но данный эффект не сопровождается снижением смертности в поздние сроки [57, 58]. Витамин С существенно продлевал жизнь животных, получавших антрациклины [45, 84], более выраженный эффект наблюдали при комбинации витаминов Е и С [34].

Триметазидин, как ингибитор 3-кетоацилкоэнзим А-тиолазы, повышает содержание АТФ в миоците при гипоксических состояниях и предотвращает повреждение мембран клеток свободными радикалами [107]. В миокарде он поддерживает клеточный гомеостаз, электрическую активность, сократительную функцию, ограничивает цитолиз и внутриклеточный ацитоз. Выявлены протекторные эффекты триметазидина относительно перекисного окисления липидов и проницаемости клеточной мембраны для калия, индуцируемые свободными радикалами кислорода [52]. Изучали и возможность предотвращения триметазидином доксорубицин-индуцированных токсических эффектов у крыс. Триметазидин не предотвращал развитие отсроченной кардиотоксичности, но уменьшал выраженность ранних клинических признаков повреждения миокарда [68]. В настоящее время накоплено недостаточно данных об эффективности применения триметазидина у больных с онкогематологической патологией для предотвращения антрациклин-индуцированного повреждения миокарда.

Гиполипидемический препарат пробукол, обладающий антиоксидантными свойствами, у крыс предупреждал развитие андриамицин-индуцированной кардиомиопатии [89]. С участием человека данные исследования не проводили.

Прогноз

Прогноз антрациклининдуцированной кардиотоксичности остается неблагоприятным и, вероятно, он хуже такового при ишемической или идиопатической дилатационной кардиомиопатии [91]. У 10–15% пациентов развивается ЗСН с летальностью около 50% в течение 2 лет, если они получали только сердечные гликозиды и диуретики [93–95]. У нелеченных пациентов смертность по причине антрациклининдуцированной кардиомиопатии за пятилетний период превышает 40%.

Тем не менее последние данные показывают, что рациональная фармакотерапия может улучшить прогноз для этих пациентов.

Таким образом, ранняя диагностика повреждения миокарда после ПХТ является важной и до конца не разрешенной задачей. Много исследований посвящено изучению антрациклин-индуцированной кардиотоксичности у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, раком молочной железы, но ранние признаки поражения сердца во время и после лечения антрациклинами в гомогенной популяции пациентов пожилого и старческого возраста изучены недостаточно. Исследования BNP и NT-proBNP были проведены главным образом у больных с острой СН, ХСН, при остром коронарном синдроме. Остается невыясненной роль этих маркеров в выявлении группы риска неблагоприятных последствий после лечения антрациклинами среди пациентов пожилого и старческого возраста.

Литература

1. Alexander J, Dainlak N, Berger HJ et al. Serial assessment of doxorubicin cardiotoxicity with quantitative radionuclide angiocardiography. N Engl J Med 1979; 300: 430–5.
2. Al-Nasser IA. In vivo prevention of adriamycin cardiotoxicity by cyclosporin A or FK506. Toxicology 1998; 131: 175–81.
3. Arico M. Pedroni E. Severe and fatal anthracycline cardiotoxicity at doses below 400 mg/m2: evidence for enhanced toxicity with multiagent chemotherapy. Am J Haematol 1991; 36: 217–78.
4. Armitage JM, Kormos RL, GriYth BP, Fricker FJ, Hardesty RL. Heart transplantation in patients with malignant disease. J Heart Transplant 1990; 9: 627–9.
5. Arola OJ, Saraste A, Pulkki K, Kallajoki M, Parvinen M, Voipio-Pulkki L. Acute doxorubicin cardiotoxicity involves cardiomyocite apoptosis. Cancer Res 2000; 60: 1789–92.
6. Balachandar AV, Malarkodi KP, Varalakshmi P. Protective role of DLalpha-lipoic acid against adriamycin-induced cardiac lipid peroxidation. Hum Exp Toxicol 2003; 22: 249–54.
7. Benjamin RS, Lee ET, Gottlieb JA Minow RA. Adriamycin cardiomyopathy risk factors. Cancer 1977; 39:1397–402.
8. Bhattacharya S, Lahiri A. Clinical role of indium-111 antimyosin imaging. Eur J Nucl Med 1991; 18: 889–895. 
9. Bloom K, Bini R, Williams C et al. Echocardiography in adriamycin cardiotoxicity. Cancer 1978; 41: 1265–9.
10. Bristow MR, Billingham ME, Mason JW et al. Clinical spectrum of anthracycline cardiotoxicity. Cancer Treat Rep 1978; 62: 873–9.
11. Bristow MR, Billingham ME, Minobe WA, Masck MA, Daniels JR. Demonstration that adriamycin cardiotoxicity is mediated by vasoactive amines. J Mol Cell Cardiol 1979; 2: 10.
12. Calero F, Jimeno J, Rodriguez-Escudero F et al. Epirubicin: clinical toxicity during the phase II program in endometrial and cervical cancer. Eur J Gynaecol Oncol 1992; 13: 83–9.
13. Curran CF, Narang PK, Reynolds RD. Toxicity profile of dexrazoxane (Zinecard, ICRF-187, ADR-529, NSC-169780), a modulator of doxorubicin cardiotoxicity. Cancer Treat Rev 1991; 18: 241–252.
14. Daugaard G, Lassen U, Bie P et al. Natriuretic peptides in the monitoring of anthracycline induced reduction in left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail 2000; 7: 87–93.
15. Dey HM, Kassmali H: Radionucleotide evaluation of doxorubicin cardiotoxicity. The need for cautious interpretation. Clin Nucl Med 1988; 13: 565–8.
16. Di Marco A. Adriamycin (NSC-123 127): mode and mechanism of action. Cancer Chemother Rep 1975; 6: 91–106.
17. Doroshow JH, Locker JY, Myers CE. Enzymatic defences of the mouse heart against reactive oxygen metabolites: alterations produced by doxorubicin. J Clin Invest 1980; 65: 128–35.
18. Doroshow JH. Doxorubicin-induced cardiototoxicity. N Engl J Med 1991; 324: 843–45.
19. Dresdale A, Bonow R,Wesley R et al. Prospective evaluation of doxorubicin induced cardiomyopathy resulting from post surgical adjuvant treatment of patients with soft tissue sarcomas Cancer 1983; 52: 51–60.
20. Earm YE, Ho WK, So I. Effects of adriamycin on ionic currents in single cardiac myocytes of the rabbit. J Mol Cell Cardiol 1994; 26: 163–72.
21. el-Missiry MA, Othman AI, Amer MA, Abd el-Aziz MA. Attenuation of the acute adriamycin-induced cardiac and hepatic oxidative toxicity by N-(2-mercaptopropionyl) glycine in rats. Free Radic Res 2001; 35: 575–81.
22. Estevez MD, Wolf A, Schramm U. Effect of PSC 833, verapamil and amiodarone on adriamycin toxicity in cultured rat cardiomyocytes. Toxicol In Vitro 2000; 14: 17–23.
23. Felker GM, Thompson RE, Hare JM et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000; 342: 1077–1084.
24. Ferrero ME, Ferrero E, Gaja U. Adriamycin: energy metabolism and mitochondrial oxidations in the heart of treated rabbits. Biochem Pharmacol 1976; 25: 125–30.
25. Folland ED, Parisi AF, Moynihan PF, Jones DR, Feldman CL, Tow DE. Assessment of left ventricular ejection fraction and volumes by real time two-dimensional echocardiography. A comparison of cineangiographic and radionucleotide techniques. Circulation 1979; 60: 760–6.
26. Ganz WI, Sridhar KS. Review of tests for monitoring doxorubicin-induced cardiomyopathy. Oncology 1996; 53: 461–70.
27. Gielen W, Cleophas TJ, Agrawal R. Nebivolol: a review of its clinical and pharmacological characteristics. Int J Clin Pharmacol Ther 2006; 44: 344–57.
28. Gozalvez M, Blanco M. Inhibition of NA-K ATPase by the antitumor antibiotic adriamycin. 5th International Biophysics Congress, Copenhagen; 1975.
29. Grenier MA, Lipshultz SE. Epidemiology of anthracycline cardiotoxicity in children and adults. Semin Oncol 1998; 25(Suppl 10): 72–85.
30. Hasinoff BB, Hellmann K, Herman EH, Ferrans VJ. Chemical, biological and clinical aspects of dexrazoxane and other bisdioxopiperazines. Curr Med Chem 1998; 5: 1–28.
31. Hatch GM, McClarty G. Regulation of cardiolipin biosynthesis in H9c2 cardiac myoblasts by cytidine 50-triphosphate. J Biol Chem 1996; 271: 25810–6.
32. Herman EH, Zhang J, Lipshultz SE et al. Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin. J Clin Oncol 1999; 17: 2237–43.
33. Herman EH, Zhang J, Lipshultz SE. Correlation between serum levels of cardiac troponin-T and the severity of the chronic cardiomyopathy induced by doxorubicin. J Clin Oncol 1999; 17: 2237–43.
34. Hermansen K, Wasserman K. The effects of vitamin E and selenium on doxorubicin induced delayed toxicity in mice. Acta Pharmacol Toxicol 1986; 58: 31–7.
35. Horino N, Kobayashi Y, Usui T. Elevation of lipid peroxide in children treated with a combination of chemotherapeutic agents including doxorubicin. Acta Paediatr Scand 1983; 72(4): 549–51.
36. Ignarro LJ, Cirino G, Casini A, Napoli C. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34: 879–86.
37. Jensin BV, Neilson SL, Skovsgaard T. Treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitor for epirubicin induced cardiomyopathy. Lancet 1996; 347:297–9.
38. Kalay N, Basar E, Ozdogru I et al. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2258–62.
39. Kishi T, Folkers K. Prevention by coenzyme Q10 of the inhibition of adriamycin of coenzyme Q10 enzymes. Cancer Treat Rep 1976; 60: 223–8.
40. Kojima S, Icho T, Hayashi M, Kajiwara Y, Kitabatake K, Kubota K. Inhibitory effect of 5,6,7,8-tetrahydroneopterin on adriamycin-induced cardiotoxicity. J Pharmacol Exp Ther 1993; 266: 1699–704.
41. L’Ecuyer T, Sanjeev S, Thomas R et al. DNA damage is an early event in doxorubicin-induced cardiac myocyte death. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291(3): H1273–80.
42. Lefrak EA, Pitha J, Rosenheim S, Gottlieb JA. A clinicopathologic analysis of Аdriamycin cardiotoxicity. Cancer 1973; 32: 302–314.
43. Legha SS, Benjamin RS, Mackay B et al. Reduction of doxorubicin cardiotoxicity by prolonged continuous intravenous infusion. Ann Intern Med 1982; 96: 133–139.
44. Lenaz L, Page JA. Cardiotoxicity of adriamycin and related anthracyclines. Cancer Treat Rev 1976; 3: 111–20.
45. Lipp. Cardiotoxicity of cytotoxic drugs. Anticancer drug toxicity. Prevention, management and clinical pharmacokinetics. New York: Marcel Dekker; 1999. Р. 471–488.
46. Lipshultz SE, Colan SD, Gelber RD et al. Late cardiac efects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukaemia in childhood. N Engl J Med 1991; 324: 808.
47. Lipshultz SE, Rifai N, Dalton VM et al. The effect of dexrazoxane on myocardial injury in doxorubicin-treated children with acute lymphoblastic leukemia. New Engl J Med 2004; 351(2): 145–53.
48. Lipshultz SE: Ventricular dysfunction clinical research in infants, children and adolescents. Prog Pediatr Cardiol 12:1-28, 2000.
49. Lou H, Danelisen I, Singal PK. Cytokines are not upregulated in adriamycin-induced cardiomyopathy and heart failure. J Mol Cell Cardiol 2004; 36: 683–90.
50. Luthy A, Furrer M, Waser M et al. Orthotopic heart transplantation: an efficient treatment in a young boy with doxorubicin-induced cardiomypathy. J Heart Lung Transplant 1992; 11: 815–6.
51. Ma SF, Guan SD, Zhu Y. Effect of soybean isoflavones on heart function of rats with adriamycin-induced heart failure. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao 2004;2:278–80.
52. Maridonneau-Parin I, Harpey C. Effects of trimetazidine on membrane damage induced by oxygen free radicals in human red cells. Br J Clin Pharmacol 1985; 20: 148–51.
53. Mason RP, Kalinowski L, Jacob RF, Jacoby AM, Malinski T. Nebivolol reduces nitroxidative stress and restores nitric oxide bioavailability in endothelium of black Americans. Circulation 2005; 112: 3795–801.
54. Meinardi MT, van der Graaf WT, Gietema JA et al. Evaluation of long term cardiotoxicity after epirubicin containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy for breast cancer using various detection techniques. Heart 2001; 88: 81–2.
55. Meinardi MT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA et al. Prospective evaluation of early cardiac damage induced by epirubicin-containing adjuvant chemotherapy and locoregional radiotherapy in breast cancer patients. J Clin Oncol 2004; 19: 2746–53.
56. Milei J, Bolomo NJ, Marantz A. Prenylamine inhibition of adriamycininduced cardiomyopathy in mice. Medicina (B Aires) 1982; 42: 409–14.
57. Milei J, Boveris A, Llesuy S et al. Amelioration of adriamycininduced cardiotoxicity in rabbits by prenylamine and vitamins A and E. Am Heart J 1986; 111: 95–102.
58. Milei J, Llesuy S. Reduction in the toxicity of doxorubicin (adriamycin) in the heart by vitamin E. In: Packer L, Fuchs J, editors. Vitamin E in health and disease. New York: Marcel Dekker Inc; 1993. p. 417–31. Chap 31.
59. Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev 2004; 56(2): 185–229.
60. Minow RA, Benjamin RS, Gottlieb JA. Adriamycin (NSC-123127) cardiomyopathy – an overview with determination of risk factors. Cancer Chemother Rep 1982; 6: 1757–8.
61. Mohamed HE, El-Sw Estevez efy SE, Hagar HH. The protective effect of glutathione administration on adriamycin-induced acute cardiac toxicity in rats. Pharmacol Res 2000; 42: 115–21.
62. Mordente A, Meucci E, Martorana GE, Giardina B, Minotti G. Human heart cytosolic reductases and anthracycline cardiotoxicity. IUBMB Life 2001; 52: 83–8.
63. Nagami K, Yoshikawa T, Suzuki M, Wainai Y, Anzai T, Handa S. Abnormal beta-adrenergic transmembrane signaling in rabbits with adriamycin-induced cardiomyopathy. Jpn Circ J 1997; 61: 249–55.
64. Nakamae H, Tsumura K, Terada Y et al. Notable effects of angiotensin II receptor blocker, valsartan, on acute cardiotoxic changes after standard chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone. Cancer Oct 24 2005.
65. Nousiainen T, Vanninen E, Rantala A, Janutunen E, Hartikainen J. QT dispersion and late potentials during doxorubicin therapy for non-Hodgkin’s lymphoma. J Intern Med 1999; 245(4): 359–64.
66. Okamoto M., Miyazaki H, Tsuzuki M, Ino T, Ezaki K, Hirano M. Long term selective beta 1 blockade for a patient with anthracyclineinduced cardiomyopathy. Jpn J Clin Haematol 1995; 36: 1305–10.
67. Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents. Incidence, treatment and prevention. Drug Safety 2000; 22(4):263–302.
68. Perletti G, Monti E, Paracchini L, Piccinini F. Effect of trimetazidine on early and delayed doxorubicin myocardial toxicity. Int Arch Pharmacodynam Ther 1989; 302: 280–89.
69. Philips ES, Gilladoga A, Marquardt H. Some observations on the toxicity of adriamycin (NSC123127). Cancer Chemother Rep 1975; 6: 177–81.
70. Pihkala J, Saarinen UM, Lundstrom U et al. Myocardial function in children and adolescents after therapy with anthracyclines and chest irradiation. Eur J Cancer 1996; 32:97–103.
71. Praet M, Ruysschaert JM. In-vivo and in-vitro mitochondrial membrane damages induced in mice by adriamycin and derivatives. Biochim Biophys Acta 1993; 1149: 79–85.
72. Praga C, Beretta G, Vigo PL et al. Adriamycin cardiotoxicity: a survey of 1273 patients. Cancer Treat Rep 1979; 63: 827–834.
73. Praga C, Trave F, Petroccione A. Anthracyclineinduced cardiotoxicity and its relevance in cancer treatment. In: Nimmo WS, Tucker GT, eds, Clinical measurement in drug evaluation. London: Wolfe Publishing Ltd, 1991; Р. 131–42.
74. Price FV, Chambers SK, Carcangiu ML, Kohorn EI, Schwartz PE, Chambers JT. Intravenous cisplatin, doxorubicin, and cyclophosphamide in the treatment of uterine papillary serous carcinoma (UPSC). Gynecol Oncol 1993; 51: 383–389.
75. Rosen GM, Halpern HJ. Spin trapping biologically generated free radicals: correlating formation with cellular injury. Methods Enzymol 1990; 18: 611–621.
76. Ryberg M, Nielsen D, Skovsgaard T et al. Epirubicin cardiotoxicity: an analysis of 469 patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 3502–3508.
77. Sayed-Ahmed MM, Shouman SA, Rezk BM, Khalifa MH, Osman AM, El-Merzabani MM. Propionyl-L-carnitine as potential protective agent against adriamycin-induced impairment of fatty acid betaoxidation in isolated heart mitochondria. Pharmacol Res 2000; 41: 143–50.
78. Schlumberger M, Brugieres L, Gicquel C, Travagli J-P, Droz J-P, Parmentier C. 5-Fluorouracil, doxorubicin, and cisplatin as treatment for adrenal cortical carcinoma. Cancer 1991; 67: 2997–3000.
79. Schwartz RG, McKenlie WB, Alexander J et al. Congestive heart failure and left ventricular dysfunction complicating doxorubicin therapy. Seven-year experience uses serial radionuclide angiocardiography. Am J Med 1987; 82: 1109.
80. Seifert CF, Nesser ME, Thompson DF. Dexrazoxane in the prevention of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Ann Pharmacother 1994; 28: 1063–1072.
81. Shaddy RE, Olsen SL, Bristow MR et al. Efficacy and safety of metoprolol in the treatment of doxorubicin-induced cardiomyopathy in pediatric patients. Am Heart J 1995; 129: 197–199.
82. Shan K, Lincoff AM, Young JB. Anthracycline-induced cardiotoxicity. Ann Intern Med 1996; 125: 47–58.
83. Shapira J, Gotfried M, Lishner M, Ravid M. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin by a 6-hour infusion regimen: a prospective randomized evaluation. Cancer 1990; 65: 870–873.
84. Shimpo K, Nagatsu T, Yamada K et al. Ascorbic acid and adriamycin toxicity.Am J Clin Nutr 1991; 54(suppl 6):1298S–301S.
85. Shioji K, Kishimoto C, Nakamura H et al. Overexpression of thioredoxin-1 in transgenic mice attenuates adriamycin-induced cardiotoxicity. Circulation 2002; 106: 1403–9.
86. Silber JH, Cnaan A, Clark BJ et al: Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines. J Clin Oncol 2004, 22: 820-828.
87. Singal PK, Iliskovic N, Li T, Kumar D. Adriamycin cardiomyopathy: pathophysiology and prevention. FASEB J 1997; 11: 931-936.
88. Singal PK, Iliskovic N. Doxorubicin-induced cardiomyopathy. N Engl J Med 1998; 339: 900–905.
89. Singal PK, Siveski-Ilskovic N, Hill M, Thomas TP, Li T. Combination therapy with probucol prevents adriamycin-induced cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: 1055–63.
90. Sinha BK, Katki AG, Batist G, Cowan KH, Myers CE. Adriamycin-stimulated hydroxyl radical formation in human breast tumor cells. Biochem Pharmacol 1987; 36: 793-796.
91. SIOP-2001 nephroblastoma clinical trial and study. Protocol December 2001.
92. Soker M, Kervancioglu M. Plasma concentrations of NT-pro-BNP and cardiac troponin-I in relation to doxorubicin-induced cardiomyopathy and cardiac function in childhood malignancy. Saudi Med J 2005; 26(8): 1197–202.
93. Starling MR, Crawford MH, Soresen SG Levi B, Richards KL, O’Rourke RA. Comparative accuracy of apical biplane cross-sectional echocardiography and gated radionuclide angiography for estimating left ventricular size and performance. Circulation 1981; 63: 1075–83.
94. Steinhertz LJ, Steinhertz PG, Tan CTC, Heller G. Murphy L. Cardiotoxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA 1991; 266: 1672–77.
95. Steinherz S, Steinhertz P.Delayed cardiac toxicity from anthracycline therapy. Paediatrician 1991; 18: 49–52
96. Steven E, Lipshultz MD, Stuart R et al. Female sex and higher drug use as risk factors for late cardiotoxic effects of doxorubicin therapy for childhood cancer. N Engl J Med 1995; 332: 1738–43.
97. Suzuki T, Hayashi D, Yamazaki T et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration. Am Heart J 2002; 136: 362–3.
98. Takano H, Ozawa H, Kobayashi I et al. Atrophic nerve fibres in regions of reduced MIBG uptake in doxorubicin cardiomyopathy. J Nucl Med 1995; 36: 2060–1.
99. Von Hoff DD, Layard MW, Basa P et al. Risk factors for doxorubicin-induced congestive heart failure. Ann Intern Med 1979; 91: 710–7.
100. Von Hoff DD,Rozencweig M, Layard M, Slavik M, Muggia FM. Daunomycin induced cardiotoxicity in children and adults: review of 110 cases. Am J Med 1977; 62: 200–8.
101. Weiss RB. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? Semin Oncol 1992; 19: 670-686.
102. Will Boggs. Erythropoietin Protects Against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy. Eur Heart J 2006; 27:1876-1883,1767–1768.
103. Williams GA, Johnson JR, Burke G. FDA oncology drugs advisory committee review of Zinecard (dexrazoxane, ADR-529, ICRF-187). Rockville, Md.: Center for Drug Evaluation and Research, 1992: 1–13.
104. Yaris N, Ceviz N, Coskun T, Akytuz C, Buyukpamukcu M. Serum carnitine levels during the doxorubicin therapy. Its role in cardiotoxicity. J Exl Clin Cancer Res 2002; 21(2): 165–70.
105. Yeh E.T, Tong AT, Lenihan D et al. Cardiovascular complications of cancer therapy: diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004; 109: 3122–31.
106. Young CW. Epirubicin, a therapeutically active doxorubicin analogue with reduced cardiotoxicity. In: Bonadonna U, editor. Advances in anthracycline chemotherapy: epirubicin. Milan: Masson; 1984. p. 183–8.
107. Zhou S, Starkov A, Froberg MK, Leino RL, Wallace KB. Cumulative and irreversible cardiac mitochondrial dysfunction induced by doxorubicin. Cancer Res 2001; 61: 771–77.