Азитромицин — пер­вый, и на сегодняшний день единственный, антибактериальный препарат, с помощью которого официально разрешено проведе­ние коротких 3-5-дневных курсов терапии при инфекциях ниж­них дыхательных путей и ряде других заболеваний бактериаль­ной этиологии. Молекула азитромицина синтезирована и запатентована в 1981 г. компанией «Плива» (Хорватия). В 1988 г. антибиотик был выведен на фармацевтические рынки Центральной и Восточной Европы под торговым названием Сумамед и фактически с этого периода началось масштабное успешное клиническое примене­ние препарата. В этом же году компания «Плива» подписала лицен­зионное соглашение с компанией «Пфайзер» на маркетинг азитро­мицина в США, Западной Европе и Японии. В 1991 г. антибиотик выводится на рынок США под торговой маркой Зитромакс, причем субстанцию для него и по сей день поставляет компания «Плива». В Украине азитромицин зарегистрирован в конце 1990-х годов и почти за десятилетний период применения в лечении больных с различными инфекционными заболеваниями зарекомендовал себя с самой лучшей стороны, о чем свидетельствует увеличиваю­щаяся частота его назначений. Азитромицин относится к 15-членным полусинтетическим макролидам, в то же время наличие атома азота в ядре антибиотика дает возможность считать его представителем подкласса азалидов. Механизм антимикробного действия заключается в нарушении синтеза белка в клетках чувствительных микроорганизмов путем связывания с 50S-субъединицей рибосом. Обычно макролиды описывают как бактериостатические антибиотики, однако в определенных условиях, зависящих от концентрации препарата, рН среды, вида микроорганизма и фазы его развития, может наблюдаться бактерицидное действие азитромицина относительно S. pyogenes, S. pneumoniae, H. influenzae, возбудителей менингита, коклюша и дифтерии [1, 2].

Эффективность азитромицина зависит не только от его бактерицидного/бактериостатического действия, но и от присущего ему постантибиотического и суб-МПК эффектов. Под постантибиотическим эффектом понимается персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации и размножения бактерий. За счет этого эффекта общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется. Клинически значимый постантибиотический эффект азитромицина отмечен в отношении S. pneumoniae, H. influenzae, S. pyogenes, L.pneumophila [3]. Суб-МПК эффект заключается в подавлении роста микроорганизмов при воздействии антибиотика в концентрации ниже минимально подавляющей концентрации (МПК). Установлено, в частности, что данный эффект приводит к утрате отдельными штаммами стрептококков, стафилококков и гемофильной палочки адгезивных свойств, являющихся фактором вирулентности. Было обнаружено, что даже в суб-МПК концентрациях азитромицин подавляет синтез биопленки у синегнойной палочки [4].

Азитромицин характеризуется широким спектром антибактериального действия. Он обладает высокой активностью, прежде всего против грамположительных кокков, таких как S. pyogenes, S. pneumoniae, S. aureus, исключая метициллинорезистентные штаммы последнего.

Кроме того, он эффективен относительно возбудителя коклюша (B. pertussis), дифтерийной палочки (C. diphtheriae), моракселы (M. Catarrhalis), легионеллы (Legionella spp.), кампилобактера (Campylobacter spp.), листерии (Listeria spp.), хламидии (C. trachomatis, C. pneumoniae), микоплазмы (M. pneumoniae), уреаплазмы (U. urealyticum).

Азитромицин активен против гемофильной палочки (H. іnfluenzae), причем эта активность превосходит таковую всех известных макролидов. В то же время азитромицин практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через оболочку клеток данных микроорганизмов [5].

В последние годы во всем мире отмечают существенный рост устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам, причем нередко они являются мультирезистентными, то есть устойчивыми к трем классам антибиотиков и более. Существуют как общие, так и региональные тенденции развития антибиотикорезистентности, на которые ориентируются при разработке стратегии и тактики лечения больных с инфекционной патологией.

Особое беспокойство специалистов вызывает повышение резистентности S. pneumoniae к пенициллину, поскольку такие штаммы довольно часто могут быть устойчивыми и ко многим другим антибактериальным препаратам, в том числе и к макролидам. Распространенность резистентных пневмококков к антибактериальным препаратам существенно отличается в различных странах и даже в пределах одной страны. По данным исследования Alexander Project в Европе наиболее высокие уровни резистентности пневмококков к пенициллину были зарегистрированы во Франции (17,2% умеренно устойчивых и 45,3% резистентных штаммов), Испании (9,9 и 37,4% соответственно), Словакии (15,5 и 15,5% соответственно) и Польше (5 и 17,2% соответственно). В то же время в Чехии устойчивость пневмококков к пенициллину была невысокой (соответственно 1 и 2%) [6]. В России резистентность S. pneumoniae к β-лактамным антибиотикам также не является существенной проблемой. В 1999–2003 г. устойчивыми к пенициллину, амоксициллину, амоксициллину/клавуланату и цефтриаксону (цефотаксиму) были 9,7; 0,1; 0 и 1,8% штаммов, соответственно, а в 2004–2005 г. — 8,1; 0,3; 0,3; и 2 % штаммов [7].

Резистентность S. pneumoniae к макролидам, по данным Alexander Project (1999) [6], в Чехии выявлена в 2%, в Польше — в 6,7%, в Словакии — в 11,3%, в Испании — в 57,1% и во Франции — в 58,1% случаев. В России резистентность к макролидным антибиотикам данного возбудителя в 1999–2003 г. составила 2,0–8,2%, а в 2004–2005 г. — 4,3–6,6% [7].

Гемофильная палочка является вторым по частоте патогеном инфекций нижних дыхательных путей (ИНДП), а у больных с бактериальными обострениями хронического обструктивного заболевания легких она выходит на первое место. Основной механизм резистентности H. influenzae к β-лактамным антибиотикам заключается в выработке β-лактамаз, которые гидролизуют аминопенициллины, а также цефалоспорины I поколения. Остальные β-лактамные антибиотики сохраняют, как правило, высокую активность. По данным исследования PROTEKT (Prospective Resistant Organism Tracking and Epidemiology for the Ketolide Telithromycin), проведенного в 20 странах мира в 1999–2000 г., в среднем 10–15% штаммов H. influenzae продуцируют β-лактамазы [8]. Наиболее высокие уровни β-лактамазопозитивных штаммов этого возбудителя были выявлены в Северной Америке (28,7%), Мексике (23,7%), Саудовской Аравии (24,7%), Сингапуре (24%), Гонконге (20%). В то же время в Бразилии выделяли 18,6% лактамазопозитивных штаммов H. influenzae, в Кении — 13,5%, в Южной Африке — 7%, в Японии — 8%, а в Европе — 12,3%. На европейском континенте распространенность β-лактамазопродуцирующих штаммов H. influenzae колеблется в широких пределах: от 41,6% во Франции [9] до 0,3% в России [10]. Однако, по данным исследования ПеГАС-2 (исследование резистентности Пневмококков, Гемофильной палочки и Группы А Стрептококков), в 2004–2005 г. в РФ этот показатель вырос до 5,4% [7].

В настоящее время продолжается дискуссия относительно активности макролидов относительно H. influenzae. Это связано с тем, что антибиотики данного класса плохо проникают через клеточную стенку гемофильной палочки и МПК макролидов для нее составляет около 2 мг/л. В то же время, азитромицин является наиболее активным макролидом относительно H. influenzae и очень важно, что у данного микроорганизма пока не выявлена приобретенная устойчивость к нему [11].

Сегодня около 90–100% штаммов M. catarrhalis продуцируют β-лактамазы, вызывающие гидролиз природных и незащищенных полусинтетических пенициллинов, а также цефалоспоринов I поколения. Резистентность же к азитромицину встречается крайне редко. Во многих регионах мира практически 100% штаммов этого возбудителя чувствительны к азитромицину [12,13].

Кроме трех данных возбудителей важную роль в возникновении ИНДП играют атипичные микроорганизмы: Mycoplasma pneumoniae, Chlamidophila pneumoniae, Legionella pneumophila. Относительно данных возбудителей азитромицин проявляет высокую активность и устойчивых штаммов к нему пока не выявлено.

Таким образом, представленные данные о резистентности основных патогенов ИНДП свидетельствуют, что в настоящее время серьезной проблемы с применением азитромицина при этих заболеваниях в большинстве регионах мира не существует, что подтверждается и результатами многочисленных многоцентровых клинических рандомизированных сравнительных исследований.

Азитромицин, в отличие от эритромицина, не подвергается разрушающему действию соляной кислоты в желудке. Согласно последним данным, прием пищи не оказывает существенного влияния на биодоступность азитромицина в таблетках и суспензии. Следовательно, в таблетках и суспензии, его можно применять независимо от приема пищи. Что касается приема азитромицина в капсулах, то здесь действительно, прием пищи уменьшает объем и скорость всасывания препарата приблизительно в 2 раза, в связи с чем антибиотик в капсулах необходимо назначать натощак или принимать через 2 часа после приема пищи [14,15]. Период полувыведения азитромицина наиболее продолжительный среди макролидов и составляет около 68 ч [16]. Находясь даже в невысоких концентрациях в крови, данный антибиотик, благодаря высокой липофильности, хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы, ткани и среды. Он накапливается там в концентрациях, в десятки и сотни раз превышающих сывороточные уровни, и удерживается в течение длительного времени. Максимальное накопление препарата, особенно при развитии микробного воспаления, наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей поверхность альвеол, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте. При этом уровни антибиотика, превосходящие МПК для чувствительных микроорганизмов, сохраняются еще в течение 7 и более дней после прекращения приема препарата [17].

В тканях азитромицин накапливается преимущественно внутриклеточно, скапливаясь в особенно больших количествах в фосфолипидном слое мембран лизосом альвеолярных макрофагов, нейтрофильных гранулоцитов, моноцитов и фибробластов [18]. По степени накопления в данных клетках азитромицин обладает преимуществами перед другими макролидами. Попав внутрь лизосомы, антибиотик как бы «запирается» там и очень медленно выходит. Этим в основном и объясняется уникальность фармакокинетики азитромицина, которая дает возможность проводить короткие трехдневные курсы лечения при некоторых инфекционных заболеваниях.

Важной характеристикой азитромицина является его выход из фагоцитов под действием бактериальных стимулов и активный обратный захват не утилизированной части препарата. В исследовании, проведенном R.Gladue et al. было выявлено, что фагоцитоз S. aureus может существенно усилить высвобождение азитромицина из макрофагов (80% в течение 1 ч по сравнению с 20% при отсутствии бактериальных стимулов) [19].

В последние несколько десятилетий активно обсуждаются иммуномодулирующие, противовоспалительные и мукорегулирующие эффекты макролидов, не связанные с их антибактериальной активностью [20]. Эти свойства обусловлены модулирующим влиянием макролидов на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Под влиянием макролидов происходит подавление «окислительного взрыва», что снижает образование высокоактивных соединений кислорода, способных повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, IL-8), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), а также усиливают секрецию противовоспалительных цитокинов (IL-10). Антибиотики этого класса оказывают благоприятное воздействие на клиренс бронхиального и назального секрета, снижая его вязкость и повышая эластичность. Они уменьшают гиперреактивность бронхиального дерева (противовоспалительная активность) и выраженность бронхоконстрикции (угнетение высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний) [21,22]. В отношении иммуномодулирующего действия макролидов существует несколько теорий. Высказывается предположение о том, что они могут взаимодействовать с фосфолипидами плазмы и мембран внутриклеточных органелл, оказывать стабилизирующее влияние на оболочки эффекторных клеток, препятствуя, например, высвобождению миелопероксидазы или эластазы нейтрофилами [23].

Противовоспалительная активность макролидов в клинике была подтверждена результатами применения этих антибиотиков при диффузном панбронхиолите. Данное заболевание во многом сходно с муковисцидозом, в частности характеризуется высокой частотой инфицирования мукоидными штаммами P. aeruginosa. Благодаря терапии макролидами 10-летняя смертность при диффузном панбронхиолите снизилась с 90 до 10% [24]. Результаты проведенного исследования послужили основанием для изучения эффективности макролидов, прежде всего азитромицина, у больных муковисцидозом. Причинами нарушения функции легких считаются скопление вязкого секрета, закупоривающего просвет бронхов, воспалительные изменения и рецидивирующие бронхолегочные инфекции, вызванные мукоидными штаммами Р. aeruginosa. Их особенностью является образование микроколоний, находящихся в биопленке (основной ее компонент — альгинат, вырабатываемый бактериями), которая повышает устойчивость микроорганизмов к антибиотикам. Кроме того, альгинат и другие антигены Р. aeruginosa вызывают образование антител, а иммунные комплексы индуцируют хемотаксис нейтрофилов и развитие воспаления. Различные протеазы и свободные радикалы нейтрофилов, иммунные комплексы и продукты самого микроорганизма (экзотоксин А, протеаза и эластаза) оказывают повреждающее действие на ткань легких и способствуют прогрессированию болезни.

В нескольких рандомизированных контролируемых плацебо исследованиях у больных муковисцидозом продолжительная терапия азитромицином вызывала небольшое, но достоверное улучшение функции легких (увеличение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с плацебо [25]. Кроме того, при лечении азитромицином было отмечено улучшение ряда других клинических показателей, включая уменьшение потребности в применении антибиотиков и частоты госпитализации. Механизмы благоприятного эффекта азитромицина при муковисцидозе сложные. Частично они, вероятно, объясняются противовоспалительной активностью, нарушением синтеза биопленки Р. аeruginosa, хотя нельзя исключить и прямое действие препарата на синегнойную палочку за счет взаимодействия с наружной стенкой микроорганизма [26]. В любом случае данный эффект присутствует и он явно не укладывается в рамки стандартного антибактериального действия препарата.

В настоящее время эффективность длительного применения макролидов в низких дозах изучается и при других воспалительных заболеваниях, в том числе бронхиальной астме, бронхоэктатической болезни и внебольничной пневмонии. Например, в небольшом открытом исследовании 8-недельная терапия азитромицином в дозе 250 мг 2 раза в неделю привела к снижению гиперреактивности дыхательных путей у 11 больных астмой легкой степени тяжести, хотя и не повлияла на показатели бронхиальной обструкции [27]. Наиболее вероятным объяснением считают их иммуномодулирующую активность, хотя нельзя исключить и роль антибактериального действия на скрытую персистирующую инфекцию дыхательных путей, вызванную C. pneumoniae и M. pneumoniae.

В открытом исследовании изучали эффективность азитромицина в дозе 250 мг 3 раза в неделю у 6 больных облитерирующим бронхиолитом, развившимся после трансплантации легких [28]. Через 14 дней ОФВ1 увеличился в среднем на 17% по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05).

Положительные результаты были получены и при применении макролидных антибиотиков в небольших исследованиях у больных бронхоэктатической болезнью.

В отличие от хронических воспалительных заболеваний легких, при внебольничной пневмонии клинические проявления сохраняются около 1–2 недель. Возникает вопрос, может ли за столь короткий срок проявиться иммуномодулирующий эффект макролидов? В исследовании у 12 взрослых добровольцев изучали влияние стандартной схемы применения азитромицина (500 мг один раз в день в течение 3 дней) на функции нейтрофилов и медиаторы воспаления [28]. Включение здоровых пациентов в это исследование давало возможность исключить изменения клеток, связанные с воспалением. Пробы крови брали до лечения, через 2,5, 24 ч и 28 дней после завершения терапии. Азитромицин уже через 24 ч усиливал дегрануляцию нейтрофилов, что выражалось в быстром снижении активности ферментов в клетке и ее повышении в сыворотке. Одновременно отмечали изменения концентрации цитокинов, например снижение IL-6 и IL-8, а также TNF-α. Через 28 дней после приема азитромицина выявили усиление апоптоза нейтрофилов. К этому сроку в нейтрофильных лейкоцитах продолжал определяться азитромицин, что свидетельствовало о его передаче из других клеток (например, фибробластов). Авторы пришли к выводу, что азитромицин после начала применения стимулирует защитные механизмы человека, которые могут быть направлены на борьбу с инфекцией, а в более отдаленные сроки (в течение месяца) он способствует ограничению локального воспалительного процесса и, следовательно, помогает удалить из тканей медиаторы воспаления, оказывающие повреждающее действие, и ускорить разрешение воспаления. Таким образом, азитромицин оказывает двухфазное действие. В острую фазу инфекции он усиливает защитные механизмы организма и подавляет рост возбудителей, а в более поздние сроки индуцирует апоптоз нейтрофилов и других воспалительных клеток, ограничивая воспаление.

Таким образом, результаты клинических исследований подтверждают наличие у макролидных антибиотиков дополнительных свойств, которые не связаны с их обычным механизмом антибактериального действия.

Учитывая спектр антибактериальной активности и особенности фармакокинетики азитромицина, основным показанием к его применению служат внебольничные инфекции дыхательных путей, среди которых наибольшее значение имеют внебольничная пневмония (ВП) и бактериальное обострение ХБ/ХОЗЛ.

Метаанализ 15 рандомизированных контролируемых сравнительных исследований по изучению эффективности азитромицина у больных с ВП был проведен D. Contopoulos-Ioannidis et. al[29]. Исследования проводили в период с 1990 по 1999 г. и в них было включено 1564 пациента с нетяжелым течением заболевания. В 8 исследованиях использовали 3-дневный, а в остальных 5-дневный курс приема азитромицина, при этом общая доза антибиотика составляла 1500 мг. Во всех исследованиях клинический эффект оценивали на 10-й день лечения.

В качестве препаратов сравнения были 18 антибиотиков: эритромицин (n=6), рокситромицин (n=2), джозамицин (n=2), кларитромицин (n=3), цефаклор (n=2), амоксициллин/клавулановая кислота (n=2) и бензилпенициллин (n=1). В трех испытаниях для сравнения использовали по 2 антибиотика. Отсутствие клинического эффекта установлено у 56 (6%) из 928 пациентов, лечившихся азитромицином, и у 72 (10%) из 736, принимавших антибиотики сравнения. Авторы пришли к выводу, что использование азитромицина значительно снижает риск клинической неэффективности терапии у больных с нетяжелой ВП по сравнению с применением других анализируемых антибиотиков.

При метаанализе 39 исследований, данные которых были опубликованы в 1990–2000 г., установлена хорошая переносимость азитромицина у больных с ИНДП. В целом лечение данным антибиотиком было прекращено вследствие развившихся побочных эффектов у 23 (0,7%) из 3487 больных. При использовании препаратов сравнения терапия была прекращена у 4; 0,9; 2 и 3% больных, получавших соответственно амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, эритромицин и цефаклор [30].

Интересные данные о роли макролидов, в том числе и азитромицина, в лечении больных ВП получили R. Brown et. al [31], которые ретроспективно проанализировали влияние стартовой терапии на 30-дневную летальность, длительность госпитализации и стоимость лечения. В исследование были включены почти 45 тыс. больных, госпитализированных по поводу пневмонии. В зависимости от проводимой терапии их разделили на следующие группы: монотерапия цефтриаксоном, другими цефалоспоринами, фторхинолонами, макролидами, пенициллинами или комбинированная терапия перечисленными препаратами и макролидами. Добавление макролидов к другим препаратам во всех группах привело к снижению летальности по сравнению с таковой при монотерапии антибиотиками с 5–8 до <3%. Лечение цефтриаксоном в комбинации с макролидом сопровождалось также снижением продолжительности госпитализации и общих финансовых затрат (р<0,0001), в то время как показатели, которые указаны, не изменились при сочетании макролидов с фторхинолонами или пенициллинами. У пациентов молодого и пожилого возраста результаты исследования оказались в целом сходными, хотя у молодых людей летальность была ниже. Таким образом, добавление макролида к другим антибиотикам основных групп приводило к улучшению результатов лечения пневмонии (снижению летальности, длительности госпитализации и затрат). Хотя возможной причиной полученных данных является расширение спектра действия или синергизм антибиотиков разных групп относительно определенных микроорганизмов, однако авторы не исключают и роли иммуномодулирующей активности макролидных антибиотиков. В пользу этой гипотезы свидетельствует тот факт, что добавление макролидов, активных относительно атипичных возбудителей, вряд ли могло существенно расширить спектр действия фторхинолонов, которые также оказывают действие на эти микроорганизмы. Несмотря на очевидные ограничения исследования (ретроспективный характер, отсутствие рандомизации и другое), оно представляет несомненный интерес, так как дает возможность оценить эффективность различных стратегий выбора антибиотиков в клинической практике на большой группе пациентов.

Эффективность и безопасность азитромицина изучали у пациентов с нетяжелым течением ВП и в Украине. В проведенном нами проспективном рандомизированном исследовании [32] результаты лечения азитромицином сравнивали с таковыми при использовании мидекамицина, амоксициллина/клавулановой кислоты и бензилпенициллина. Всего в исследование было включено 104 пациента в возрасте от 18 лет до 21 года, проходивших срочную службу в Вооруженных силах Украины. Анализ полученных данных дал возможность сделать заключение о практически одинаковой высокой клинической эффективности изучаемых антибиотиков. При этом положительные результаты лечения во всех группах наблюдения были достигнуты более чем в 96% случаев. Между группами больных не было выявлено достоверных отличий и в частоте возникновения побочных эффектов во время лечения. Все неблагоприятные явления были незначительно выраженными и не требовали отмены или коррекции терапии. Выполненный фармакоэкономический анализ позволил отметить преимущества мидекамицина и азитромицина перед парентеральным введением бензилпенициллина и пероральным приемом амоксициллина/клавуланата.

Какие же режимы антибактериальной терапии являются предпочтительными для лечения госпитализированных больных с ВП? Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям препаратами выбора для лечения госпитализированных больных с ВП является сочетание защищенного аминопенициллина или цефалоспорина III поколения с макролидным антибиотиком [33, 34]. Основанием для таких рекомендаций послужили результаты рядa важных исследований. В одном из них [35], при ретроспективном анализе результатов лечения 255 больных с ВП было установлено, что монотерапия цефалоспорином III поколения или другим β-лактамoм, или респираторным фторхинолонoм достоверно менее эффективна, чем комбинированная терапия цефалоспорином III поколения и макролидом или фторхинолоном (смертность 18,2 и 6,9% соответственно, р=0,02).

В дальнейшем это положение было подтверждено в основополагающем проспективном исследовании [36], в котором проанализированы исходы ВП у 1391 пациента. Этиология заболевания была установлена только у 498 (35,8%) больных, из них у 292 — возбудителем являлся пневмококк. Тяжесть пневмонии оценивали по шкале PORT (Patients Outcome Research Team). Выбор стартовой антибактериальной терапии оставался за лечащим врачом, причем в 270 случаях предпочтение было отдано монотерапии β-лактамoм, в 918 — их комбинации с макролидным антибиотиком. Уровень летальности в группе пациентов, получавших монотерапию, составил 13,3%, а в группе получавших комбинацию антибиотиков — 6,9% (р=0,001). В этих группах тяжелое течение ВП (V класс по PORT) было соответственно в 32,6 и 25,7% случаев, при этом вероятность летального исхода оказалась в 2 раза выше у пациентов, получавших монотерапию β-лактамом. Таким образом, полученные данные дали возможность авторам сделать вывод о целесообразности применения комбинации β-лактамa и макролидa для стартовой эмпирической антибактериальной терапии у госпитализированных больных с ВП, особенно при тяжелом течении заболевания.

Что касается использования азитромицина при обострении хронического обструктивного заболевания легких, то здесь также имеется достаточная доказательная база. В 21 рандомизированном исследовании сравнивали результаты применения азитромицина при обострении хронического обструктивного заболевания легких с 22 антибиотиками различных классов. Метаанализ результатов этих исследований был проведен B. Barsic et. al. [37]. Всего в эти исследования было включено 3565 больных, из которых клиническая эффективность изучена у 3263 пациентов. У 1686 больных с обострением хронического бронхита использовали азитромицин (препарат в дозе 1,5 г принимали в течение 3 или 5 дней), а у 1577 пациентов — антибиотики сравнения. В качестве препаратов сравнения назначали аминопенициллины (амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам), другие макролиды (кларитромицин, рокситромицин, диритромицин), цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил), фторхинолоны (моксифлоксацин, ципрофлоксацин) и рифампицин в течение 5–10 дней. В целом в группе больных, получавших азитромицин, клинический эффект был отмечен в 89,7% случаев, а в группе пациентов, получавших антибиотики сравнения, — в 88,3% случаев. Столь же высокой в группах сравнения оказалась и бактериологическая эффективность: при использовании азитромицина была достигнута эрадикация возбудителя в 87,7%, а при назначении других антибиотиков — в 88,4% случаев (р>0,05). Побочные эффекты возникали практически с одинаковой частотой (соответственно в 12,4 и 12,2% случаев). На основании проведенного анализа авторы пришли к выводу об эквивалентности клинической и бактериологической эффективности, а также безопасности азитромицина и антибиотиков сравнения при лечении больных с инфекционными обострениями хронического обструктивного заболевания легких. Преимуществом азитромицина явился только короткий, 3–5 дневный режим его приема.

В 2008 году опубликован новый метаанализ 15 сравнительных рандомизированных клинических исследований по оценке эффективности и безопасности азитромицина и амоксициллина (амоксициллина/клавуланата) у более чем 2500 больных острым бронхитом, пневмонией и обострением хронического бронхита (R. Panpanich et. al.). В целом достоверных различий между этими препаратами по клинической и микробиологической эффективности авторы не выявили, хотя в некоторых исследованиях азитромицин имел определенные преимущества. Кроме того, его применение ассоциировалось с меньшей частотой нежелательных эффектов, по сравнению с использованием амоксициллина и амоксициллина/клавуланата [38].

Результаты представленных международных и отечественных исследований были использованы при разработке национальных рекомендаций по диагностике и лечению ВП и бактериального обострения хронического обструктивного заболевания легких (приказ МЗ Украины Об утверждении клинических протоколов предоставления медицинской помощи по специальности «Пульмонология» № 128 от 19.03.2007). В этих рекомендациях макролиды, в том числе и азитромицин, занимают очень важное место и рассматриваются у соответствующих контингентов как препараты выбора либо альтернативные средства.

У больных ВП первой группы в качестве препаратов выбора применяют пероральные формы амоксициллина или макролида. Альтернативой может быть респираторный фторхинолон III–IV поколений, а препаратом второго ряда — макролид или доксициклин при неэффективности аминопенициллина или респираторные фторхинолоны при неэффективности макролида.

В качестве препарата выбора у больных ВП второй группы рекомендуется амоксициллин/клавуланат или цефуроксима аксетил. При невозможности перорального приема препаратов, цефтриаксон парентерально. Альтернативными средствами являются макролид или фторхинолон III-IV поколений, а второго ряда — те же фторхинолоны или к приему β-лактама добавляют макролид.

В качестве препаратов первого ряда у больных ВП третьей группы рекомендуется комбинированная терапия аминопенициллином (преимущественно защищенным) или цефалоспорином II–III поколений (парентерально) и макролидом, преимущественно per os. Альтернативным средством может быть респираторный фторхинолон для парентерального введения, а препаратом второго ряда либо респираторный фторхинолон, либо карбапенем.

Терапией выбора у больных ВП четвертой группы является комбинированная парентеральная терапия защищенным аминопенициллином или цефалоспорином III поколения плюс макролид. В качестве альтернативных препаратов рекомендуется использовать парентеральный фторхинолон III–IV поколений в комбинации с парентеральным β-лактамом. Антибиотиками второго ряда могут быть карбапенем в комбинации с респираторным фторхинолоном или макролидом. При подозрении, что причиной заболевания является синегнойная палочка, рекомендуется: внутривенное применение цефалоспорина III–IV поколений, активного относительно данного возбудителя плюс аминогликозид плюс ципрофлоксацин или левофлоксацин. Альтернативными средствами являются цефалоспорины III–IV поколений с антисинегнойной активностью плюс аминогликозид плюс макролид. В качестве препаратов второго ряда рекомендуется использовать меропенемом плюс аминогликозид плюс ципрофлоксацин или левофлоксацин.

У больных ХОЗЛ моложе 65 лет, с частотой обострения меньше 4 раз в год, при отсутствии сопутствующих заболеваний и ОФВ1 > 50% от должных величин основными возбудителями являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и атипичные микроорганизмы. В качестве антибиотика выбора рекомендуют аминопенициллин (амоксициллин) или макролид (азитромицин), либо респираторный фторхинолон для перорального приема, который назначается при неэффективности β-лактама и макролида, или аллергии к ним.

У пациентов старше 65 лет, с частотой обострения 4 и более раз в течение года, при наличии сопутствующих заболеваний и ОФВ1 в пределах 30–50 % от должных величин основными возбудителями являются H. influenzae, представители семейства Enterobacteriaceae, а также S. pneumoniae. В качестве препаратов выбора можно использовать защищенный аминопенициллин или цефалоспорин II поколения, либо респираторный фторхинолон для перорального приема.

При ОФВ1 < 30% от должного значения, частых курсах антибактериальной тепрапии (более 4 раз в год) и необходимости постоянного приема глюкокортикоидов причиной обострения может быть синегнойная палочка. В связи с этим рекомендуется парентеральное применение фторхинолона II поколения (ципрофлоксацин) или респираторного фторхинолона левофлоксацина в высокой дозе, или β-лактама с антисинегнойной активностью в комбинации с аминогликозидом.

Таким образом, представленные данные о резистентности основных возбудителей ИНДП, об особенностях фармакокинетики и фармакодинамики, а также результаты многочисленных проспективных рандомизированных сравнительных исследований, проведенных в последнее десятилетие в разных странах мира, убедительно свидетельствуют о целесообразности применения и высокой эффективности азитромицина у больных с внебольничной пневмонией, а также инфекционным обострением хронического обструктивного заболевания легких. Следует также отметить, что важным достоинством азитромицина, особенно при использовании его в амбулаторных условиях, является простой и удобный способ дозирования, который дает возможность существенно повысить такой показатель, как комплаентность. Регистрация в Украине новой лекарственной формы азитромицина в виде лиофилизата для внутривенной инфузии, значительно расширила возможности его использования в составе комбинированной терапии для лечения госпитализированных больных с ВП.