Основным (классическим) путем образования ангиотензина II является преобразование ангиотензина I с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Предполагается, что образование ангиотензина II может осуществляться в стенках сосудов и других тканях, хотя еще ведется дискуссия о том, что содержание в тканях и органах может быть связано также и с его захватом из циркулирующей крови [18]. Ангиотензин II может образовываться альтернативным путем, не зависящим от АПФ, с участием тканевой химазы [42].

Эффекты ангиотензина II реализуются через специальные рецепторы. Наиболее изучены рецепторы I типа (АТ1-рецепторы), которые обеспечивают основные физиологические эффекты ангиотензина II. Стимуляция АТ2-рецепторов обеспечивает вазодилатацию, высвобождение оксида азота, простациклина, натрийуретическое действие, торможение активности коллагеназы, пролиферации эндотелиоцитов, фибробластов и другие антипролиферативные эффекты [29]. Однако существуют данные и о стимулирующем влиянии на рост и пролиферацию клеток активации АТ2-рецепторов [27, 35].

Гиперактивация РААС приводит к повышению общего периферического сосудистого сопротивления в результате стимуляции рецепторов к ангиотензину ІІ, увеличению задержки натрия, оказывает моделирующее действие на сердце и сосуды, усиливает высвобождение катехоламинов, отрицательно влияет на морфофункциональное состояние почек [5, 20].

От активности РААС зависит степень поражения сердца и сосудов. Существует тесная связь между содержанием ангиотензина ІІ и массой миокарда левого желудочка (ЛЖ) сердца [30]. Ремоделирование ЛЖ сердца (структурно-геометрические его изменения, включающие гипертрофию миокарда и дилатацию полостей, приводящие к нарушению геометрии, параметров систолической и диастолической функции) является следствием АГ и патоморфологическим субстратом ХСН [2, 3].

Ремоделирование сердца включает типичные изменения кардиомиоцитов, фибробластов, коллагенового матрикса и сосудов сердца. Гиперактивация РААС способствует увеличению сначала площади кардиомиоцитов (концентрическое ремоделирование), а затем и их длины (эксцентрическое ремоделирование). Под влиянием альдостерона резко увеличивается количество фибробластов, образование структур коллагенового матрикса начинает преобладать над их разрушением. тонкие нити коллагена I типа заменяются толстыми скрученными нитями коллагена III типа, разделяющими кардиомиоциты. Данные изменения протекают на фоне снижения скорости ангиогенеза и уменьшения относительной плотности капилляров. Расстояние между сосудами и мышечными волокнами увеличивается, в том числе в результате гиперпродукции коллагена и утолщения капиллярно-мышечной мембраны [2]. Гипертрофия ЛЖ сердца, развивающаяся в результате активации РААС и повышенных гемодинамических нагрузок, является независимым фактором риска внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых событий [12].

Активация РААС тесно связана с «каскадом» процессов, сопровождающих развитие атеросклероза, вызывая образование активных соединений кислорода и нарушение функции эндотелия [4, 14]. Имеются данные о том, что ангиотензин II принимает участие в активации матриксных металлопротеиназ как посредством прямого воздействия, так и путем стимуляции продукции интерлейкина-6 [38], что может приводить к дестабилизации атеросклеротической бляшки.

Ангиотензин II участвует в механизмах, способствующих развитию дисфункции эндотелия: ускорении распада оксида азота и уменьшении эндотелийзависимой вазодилатации [23]. Кроме того, активация РААС способствует повышенному образованию экстрацеллюлярного матрикса и усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов [19].

Существенную роль РААС играет в развитии инсулинорезистентности, сахарного диабета (СД) и диабетической нефропатии [37]. Было доказано, что ангиотензин II тормозит раннюю фазу секреции инсулина [15], а при длительной активации РААС вызывает фиброз островков поджелудочной железы животных [26].

Эти сведения дают основание говорить о том, что эффективная блокада РААС может оказывать выраженный органопротекторный эффект и снижать кардиоваскулярные риски.

Способностью блокировать РААС обладают [35]:

• симпатолитические средства (β-адреноблокаторы), которые угнетают образование ангиотензина II путем ингибирования высвобождения ренина из почек;
• ингибиторы АПФ, которые уменьшают образование ангиотензина II из ангиотензина I (по классическому пути);
• антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА), которые препятствуют связыванию ангиотензина II с АТ1-рецепторами, независимо от пути его образования.

Наиболее выраженной способностью блокировать РААС обладают ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II, а на практике в этих целях наиболее часто применяют ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ блокируют основной путь продукции ангиотензина II, однако не влияют на альтернативные пути его образования. Препараты данной группы имеют дополнительные вазодилатирующие свойства за счет блокирования деградации брадикинина и повышения активности этого медиатора в крови [25]. Данные препараты, с одной стороны, блокируют РААС и частично симпатико-адреналовую систему, с другой — усиливают защитное действие брадикинина, простациклина и оксида азота, то есть являются не только блокаторами РААС, но и нейрогуморальными модуляторами, восстанавливающими нормальный баланс нейрогормонов [2].

Основными механизмами действия ингибиторов АПФ являются [1]:

• непосредственный антигипертензивный класс-эффект, реализующийся через снижение содержания циркулирующего ангиотензина II;
• длительное моделирующее влияние на локальную РААС в сосудистой стенке, приводящее к уменьшению гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и улучшению эндотелиальной функции;
• симпатолитический эффект через пресинаптическое торможение выброса норадреналина из нервных окончаний;
• снижение содержания сосудистого эндотелина;
• повышение уровня вазодилатирующих медиаторов — брадикинина и простагландинов;
• снижение уровня альдостерона;
• положительное влияние на метаболизм глюкозы (при синдроме инсулинорезистентности).

Длительная терапия ингибиторами АПФ способствует регрессу гипертрофии миокарда ЛЖ сердца. Данные ряда метаанализов и контролируемых исследований свидетельствуют о том, что ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности и блокаторы медленных кальциевых каналов в одинаковой степени способствуют регрессу гипертрофии стенок ЛЖ, снижают сердечно-сосудистый риск и выраженность гипертрофии ЛЖ сердца [17, 34]. По выраженности влияния на гипертрофию ЛЖ сердца ингибиторы АПФ равны АРА II [16]. Однако большинство препаратов, уменьшающих массу миокарда ЛЖ сердца, не способствуют обратному развитию фиброза, что приводит к относительному увеличению содержания коллагена в сердечной мышце у больных с гипертрофией миокарда при уменьшении его массы в ходе лечения [43, 44]. В связи с этим теоретические преимущества при лечении больных с гипертрофией ЛЖ сердца должны иметь препараты, обладающие антагонистической активностью к факторам фиброза (ингибиторы АПФ, антагонисты альдостерона и АРА II). Первые исследования, посвященные этой проблеме, показали, что снижение содержания коллагена в миокарде может быть достигнуто уже через 9–12 нед терапии лизиноприлом [11].

Блокирование РААС ингибиторами АПФ или АРА способствует нормализации функционального состояния эндотелия [32], уменьшению случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта [45, 22].

Терапия ингибиторами АПФ способна не только уменьшать выраженность микроальбуминурии, рассматриваемой в настоящее время в качестве раннего критерия нефропатии и предиктора кардиоваскулярного риска [9, 45], но и снижать частоту новых случаев развития СД [7, 8, 39].

Практически все контролируемые исследования, посвященные изучению клинической эффективности ингибиторов АПФ, включали пациентов с АГ. Однако антигипертензивный эффект является не единственным механизмом действия препаратов данной группы.

В исследовании EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes) оценивали способность ингибиторов АПФ тормозить развитие нефропатии путем блокирования РААС у больных СД без АГ [41]. В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании применение лизиноприла приводило к достоверному снижению экскреции альбумина в моче больных с диабетической нефропатией (на 18,8%), уменьшало количество пациентов, имеющих микроальбуминурию на (49,7%), а также тормозило прогрессирование ретинопатии.

Лизиноприл является хорошо изученным ингибитором АПФ. Длительный прием препарата уменьшает дилатацию полости ЛЖ сердца, уменьшает гипертрофию его стенок и улучшает параметры систолической и диастолической функции, а также оказывает положительное влияние на эндотелиальную функцию коронарных артерий [10, 13].

Эффективность препарата зависит от дозы, что доказано в исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival trial), в котором было показано, что прием высоких доз препарата (в среднем 33,2 мг/сут) сопровождается достоверным снижением риска смерти или госпитализации по любой причине на 12% и числа госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 24% [33].

Препарат хорошо переносится. В исследовании ATLAS процент пациентов, достигших запланированной дозы препарата (35 мг/сут), составил 90 [36].

По антигипертензивному эффекту лизиноприл не уступает β-адреноблокаторам и диуретикам [31]. В исследовании TROPHY (Trial of Preventing Hypertension) снижение уровня диастолического артериального давления (ДАД) ниже 90 мм рт. ст. отмечали у 60% больных, получавших лизиноприл, и у 43%, получавших гидрохлоротиазид. При этом у большинства пациентов группы лизиноприла целевой уровень ДАД был достигнут при применении 10 мг/сут, и только у 25% больных возникала необходимость повышения дозы препарата до 25 мг/сут. В группе гидрохлоротиазида для достижения целевого уровня ДАД в 40% случаев потребовалась доза препарата 50 мг/сут [28].

В исследовании GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell'Infarto miocardico) назначение лизиноприла гемодинамически стабильным больным с острым инфарктом миокарда дополнительно к стандартной терапии (тромболитики, ацетилсалициловая кислота и β-адреноблокатор) не только снижало смертность, но и тормозило постинфарктное ремоделирование сердца и уменьшало конечно-диастолический объем ЛЖ [24].

Обнадеживающие результаты угнетения РААС лизиноприлом в острой фазе инсульта были получены в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании D.J. Eveson в 2007 г. [24].

Таким образом, блокирование РААС — перспективное направление терапии больных с заболеваниями, объединенными сердечно-сосудистым континуумом. Наиболее изучены эффекты снижения активности РААС ингибиторами АПФ. Доказана их способность тормозить или вызывать обратное развитие ремоделирования сердца и сосудов, в связи с чем препараты этой группы существенно влияют на прогноз заболевания.

Одним из наиболее изученных ингибиторов АПФ является лизиноприл. Доказана его эффективность и безопасность при лечении больных с ишемической болезнью сердца, АГ, хСН. Изучение препарата продолжается. Результаты последних контролируемых исследований показали способность лизиноприла тормозить развитие нефропатии и ретинопатии у больных с СД независимо от уровня артериального давления [40, 41], что может быть обусловлено доказанной для этого ингибитора АПФ способностью снижать образование коллагена [11], а также безопасность и эффективность применения в первые сутки после инсульта [21].

Литература

1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Журнал для практикующих врачей «Сердце». – 2003. – № 2. – С. 105–109.
2. Беленков Ю.Н., Мареев Ю.В. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность.– 2002. – № 1. – С. 7–11.
3. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій європейського кардіологічного товариства. – 2005. Частина ІІ // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 24–33.
4. Карпов Ю.А. Роль нейрогуморальных систем в развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности: Эндотелиальные факторы // Сердечная недостаточность.– 2002. – № 1. – С. 22–24.
5. Лопатин Ю.М. Симпатоадреналовая система при сердечной недостаточности: роль в патогенезе, возможности коррекции // Сердечная недостаточность.– 2002. – № 1. – С. 20–21.
6. Ольбинская Л.И. Общность патогенеза АГ и ХСН // Сердечная недостаточность.– 2002. – № 1. – С. 17–19.
7. Agardh C.D., Garcia-Puig J., Charbonnei В. et al. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine // J. Hum. Hyper-tens. – 1996. – Vol. 10. – P. 185–192.
8. ALLHAT Officer and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – Р. 2981–2997.
9. Asselbergs F.W., Diercks G.F., Hillege H.L. et al. Prevention of Renal and Vascular Endstage Disease Intervention Trial (PREVEND IT) Investigators. Effects of fosinopril and pravastatin on cardiovascular events in subjects with microalbuminuria // Circulation. – 2004 . – Vol. 110(18). – Р. 2809–2816.
10. Bregagnollo E.A., Okoshi K., Bregagnollo I.F. et al. Effects of the prolonged inhibition of the angiotensin-converting enzyme on the morphological and functional characteristics of left ventricular hypertrophy in rats with persistent pressure overload // Аrq. Bras. Cardiol. – 2005. – Vol. 84(3). – P. 225–232.
11. Brilla C., Funck R., Rupp H. Lisinopril-mediated regression of myocardial fibrosis in patients with hypertensive heart disease // Circulation. – 2000. – Vol.102. – P. 1388–1393.
12. 12.Brown D.W., Giles W.D., Croft J.B. Left ventricular hypertrophy as a predictor of coronary heart diseasemortality and the effect of Hypertension // Am. Heart J. – 2000. – Vol. 140. – Р. 848–856.
13. 13.Brown E.J. Jr, Chew P.H., MacLean A. et al. Effects of fosinopril on exercise tolerance and clinical deterioration in patients with chronic congestive heart failure not taking digitalis. Fosinopril Heart Failure Study Group // Am. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 75(8). – P. 596–600.
14. Brunner H.R., Gavras H. Angiotensine blockade for hypertension: a promisefulfi lled// Lancet. – 2002. – Vol. 359. – p. 990–992.
15. Carlsson P.O., Beme C., Jansson L. Angiotensin II and endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats // Diabetologia. – 1988. – Vol. 4. – P. 127–133.
16. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. et al. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the Candesartan Assessment in the Treatment of Cardiac Hypertrophy (CATCH) study// J. Hypertens. – 2002. – Vol. 20. – Р. 2293–3000.
17. Dahlof B., Pennert K., Hansson I. et al. Reversal of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: a metaanalysis of 109 tretment studies // Am. J. Hypertens. – 1992. – Vol. 5. – P. 95–110.
18. Danser A.H. Local rennin-angiotensin system // Mol. Cell. Biochem. – 1996. – Vol. 157. – P. 211–216.
19. Dzau V.J., Berstein K., Celenmajer D. et al. The relevance of tissue angiotensin-converting enzyme: manifestations in mechanistic ahd endpoint date // Am. J. Card. – 2001. – Vol. 88. – 1L–20L.
20. Ekbom T., Linjer E., Hedner T. et al. Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP-Hypertension-2 // Blood Press. – 2004. – Vol. 13. – P. 137–141.
21. Eveson D.J., Robinson G.R., Potter J.F. Lisinopril for the treatment of hypertension within the first 24 hours of acute ischemic stroke and follow-up // Am. J. Hypertens. – 2007. – Vol. 20. – P. 270–277.
22. Fox K.M., Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study) // Lacet. – 2003. – Vol 362. – P. 782–788.
23. Griendling K. K., Alexander R.W. Oxidative stress and cardiovascular disease// Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 3264–3265.
24. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell infarto miocardico: GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction// Lancet. – 1994. – Vol. 343. – Р.1115–1122.
25. Hornig B., Kochler C., Drexler H. Role of bradikinine in mediating vascular effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors in humans// Circulation. – 1997. – Vol. 95. – P. 1115–1118.
26. Jandeleit-Dahm K.A., Tikkelis C. Reid C.M. et al. Why blockade of the rennin-angiotensin system reduces the incidence of new-onset diabetes// J. Hypertens. – 2005. – Vol. 23. – P. 463–473.
27. Jones A., Dhamrait S.S., Paune J.R. et al. Genetic variants of angiotensin II type 2-receptor gene on left ventricular structure in human // J. Am. Col. Cardiol. – 2001. – Vol. 37. – P. 500–506.
28. Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M. et al. The of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigator Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker // N.Engl. J. Med. – 2006. – V. 354.
29. Kashina E., Unger T. Angiotensin AT1/AT2 receptors:regulation, signalling and function// Blood press. – 2003. – Vol. 12. – P. 70–88.
30. Kligbell A.U., Schobel H., Langenfeld M.R. et al. Hyperresponsiveness to angiotensine IIis related to cardiac structural adaptation in hypertensive subjects // J. hypertens. – 1999. – Vol. 17. – P. 825–833.
31. Lindholm L.H., Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension 2 (STOP-Hypertension 2) // Blood Press. –1996. –Vol. 5. – P. 300–304.
32. Majumdar S.R., McAlister F.A., Cree M. et al. ATLAS Study Group. Do evidence-based treatments provide incremental benefits to patients with congestive heart failure already receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors? A secondary analysis of one-year outcomes from the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS) study // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26(5). – P. 694–703.
33. Mancini G., Henry G.C., Macaya C. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibition with quinapril improves endothelial vasomotor dysfunction in patients with coronary artery disease, The TREND Study // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 258–265.
34. Olsen M.H., Watchtell K., Hermann K. et al. Cardiovascular remodeling in patients with essential hypertension related to more then high blood pressure. A LIFE study // Am. Heart J. – 2002. – Vol. 144. – Р. 530–537.
35. Schmieder R.E., Hilger K.F., Schlaich M.P. et al. Renin-angiotensin system and cardiovascular risk // Lancet. – 2007. – Vol. 369. – Р. 208–1219.
36. Schwartz J.S., Wang Y.R., Cleland J.G. et al. ATLAS Study Group. High- versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibitor therapy in the treatment of heart failure: an economic analysis of the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival (ATLAS) trial // Am. J. Manag. Care. – 2003. – Vol. 9(6). – P. 417–424.
37. 37.Strippoli G.F., Craig M., Schena F.P. et al. Antihypertensive gents for primary prevention of diabetic nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. – 2005. – Vol. 16. – P. 3081–3091.
38. Takagishi T., Murahashi N., Azagami S. et al. Effect of angiotensin II and Thromboxane A2 on production of matrix metalloproteinase by human aortic smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 1999. – Vol. 35. – P. 265–273.
39. The ALLHAT officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomised to angiotensn-converting enzyme inhibitors or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Pevent Heart Attack (ALLHAT)// J.Am.Med.Assoc. – 2002. – Vol. 288. – P. 2981–2997.
40. The EUCLID study group. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet . – 1997. – V.349. – P. 1787–1792.
41. Tripathi K. EUCLID study // Lancet. – 1997 . – Vol. 350. – P. 1102–1103.
42. Urata H., Healey B., Stewart R. W., Bumpus F. M., Husain A. Angiotensin II-Forming Pathways in Normal and Failing Human Hearts// Cirs. Res. – 1990. – Vol. 66. – Р. 883–890.
43. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophia and cardiac interstitium. Fibrosis andrenin – angiotensin – aldosteron system // Circulation. – 1991. – Vol. 83. – P. 1849–1865.
44. Weber K.T. Collagen matrix synthesis and degradation in the development and regression of left ventricular hypertrophy // Cardiovascular Rev. Rep. – 1991. – Vol.12. – P. 61–69.
45. Yusuf S., Sleight P., Poque J. et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril on cardiovascular events in high-risk patients The Heart outcome Prevention evalution Study Investigators // N. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145–153.