Довольно часто врачи с большим клиническим стажем мудрым взглядом смотрят на вновь созданный способ лечения, как обычно, абсолютно достоверный в эпоху доказательной медицины, однако проходит время, и вот уже все неоспоримые доказательства раз­биты, и лекторы с упоением превозносят достоинства следующего феномена. Но через определенный пери­од времени все возвращаются к утраченным идеалам и открывают новые преимущества в старом... И тогда проверенные средства остаются в арсенале практиче­ской медицины на долгие годы. Наверное, подобная участь постигла недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Кратко о главном: БКК — кто они?

БКК — гетерогенная группа препаратов, в которой можно выделить три подкласса: дигидропиридины (например, нифедипин, никардипин, фелодипин, амлодипин), фенилалкиламины (верапамил) и бензотиазепины (дилтиазем).

Дигидропиридины в большей степени оказывают влияние на артерии, фенилалкиламины обладают преимущественным действием на сердце. Дигидропиридины повышают частоту сердечных сокращений (ЧСС), фенилалкиламины и бензотиазепины оказывают брадикардитическое действие. Фенилалкиламины и бензотиазепины (недигидропиридиновые БКК) показаны при стенокардии, атеросклерозе сонных артерий и суправентрикулярной тахикардии. Абсолютным противопоказанием к их назначению является атриовентрикулярная (АV) блокада II–III ст. и хроническая сердечная недостаточность (ХСН); дигидропиридиновые БКК имеют два относительных противопоказания — ХСН (кроме фелодипина и амлодипина) и тахиаритмия [1–3].

Какие известны фармакологические эффекты недигидропиридиновых БКК?

Кардиотропные эффекты производных фенилалкиламина и бензотиазепина во многом сходны и в то же время значительно отличаются от таковых производных дигидропиридина. Производные фенилалкиламина (группа верапамила) и бензотиазепина (группа дилтиазема) могут снижать сократимость миокарда (отрицательный инотропный эффект), снижать ЧСС (отрицательный хронотропный эффект) и замедлять предсердно-желудочковую проводимость (отрицательный дромотропный эффект). Поэтому производные фенилалкиламина и бензотиазепина иногда объединяют и описывают как группу кардиоселективных, или снижающих ЧСС (heart rate lowering), БКК. Антиаритмическим действием обладают производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), то есть кардиоселективные БКК, их относят к IV классу антиаритмических средств по классификации Vaughan Williams [1–3].

Каков механизм действия недигидропиридиновых БКК?

Основой механизма действия БКК на молекулярном уровне является торможение входа ионов кальция в клетки через цитоплазматические потенциалзависимые кальциевые каналы. Это приводит к тому, что под цитоплазматической мембраной не создается высокая концентрация кальция, в связи с чем он не высвобождается из саркоплазматического ретикулума, а значит, его концентрация недостаточна для соединения с тропонином С и активации сокращения. В итоге производные бензотиазепина (дилтиазем) угнетают сократимость миокарда — отрицательный инотропный эффект. Блокада производными бензотиазепина кальциевых каналов синусного узла приводит в результате к угнетению пейсмекерной активности синусного узла — отрицательный батмотропный эффект, блокада кальциевых каналов AV-узла приводит к угнетению проводимости в нем — отрицательный дромотропный эффект [1–3].

Возможно ли применение недигидропиридиновых БКК у больных с ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда?

У больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) недигидропиридиновые БКК показаны в следующих ситуациях:

• после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) — в тех случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы или при появлении побочных эффектов β-адреноблокаторов (пролонгированные формы недигидропиридиновых БКК);
• у больных с сопутствующей стенокардией — в тех случаях, когда противопоказаны β-адреноблокаторы или при появлении побочных эффектов β-адреноблокаторов;
• у больных со стенокардией в случае повторяющихся приступов стенокардии на фоне терапии β-адреноблокаторами показана их комбинация с пролонгированными недигидропиридиновыми БКК [10–13].

По данным пилотного клинического испытания DATA (Diltiazem as Adjunctive Therapy to Activase), внутривенное введение дилтиазема одновременно с тромболитической терапией и последующий его прием внутрь в течение 4 нед уменьшает количество неблагоприятных исходов (смерть, рецидив ИМ, рецидивирующая миокардиальная ишемия) на 35-й день после начала заболевания [4].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании INTERCERT было показано положительное влияние дилтиазема на показатели смертности при остром ИМ после проведения тромболитической терапии. Описанные выше свойства дилтиазема учтены в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2007 г.) по ведению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без элевации сегмента ST [5, 6]. Применяемый внутривенно дилтиазем достоверно снижает частоту развития некоторых осложнений (ангинозные приступы, ишемические изменения миокарда на ЭКГ) в течение первых 2 сут, и он более эффективен, чем внутривенно введенный нитроглицерин [1].

Интересные данные о противовоспалительных свойствах дилтиазема у больных с нестабильной стенокардией представлены в Postgraduate Medical Journal (2006). Исследования показали снижение концентрации интерлейкина-10 у тех пациентов, которые получали дилтиазем. У пациентов, не получавших дилтиазем, отмечали повышение концентрации интерлейкиана-10 в крови [7].

Введение дилтиазема внутривенно после проведения тромболитической терапии альтеплазой оказывало кардиопротективный эффект у больных с ранней постинфарктной стенокардией и предотвращало развитие рецидива ИМ (41% по сравнению с 13% в плацебо-группе (p=0,027) [8].

Согласно данным Е.Н. Амосовой и соавторов у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента ST, по результатам холтеровского мониторирования ЭКГ, дилтиазем более эффективен по сравнению с атенололом относительно уменьшения болевой и безболевой ишемии миокарда в дневное и ночное время, что проявилось уже через 3 нед лечения. Данный эффект сохранялся в течение 6 мес наблюдения. Это ассоциировалось с более выраженным урежением ЧСС в дневное время при одинаковом брадикардитическом эффекте дилтиазема в ночное время [9].

По мнению авторов, восстановление окончательной работоспособности и экономичности работы сердца более эффективно при лечении дилтиаземом. Об этом свидетельствуют данные велоэргометрии после выписки пациентов из стационара. Очевидно, что дилтиазем обладает большими антиишемическими свойствами, чем атенолол.

Как влияют недигидропиридиновые БКК на вариабельность сердечного ритма?

Влияние антагонистов кальция на вариабельность сердечного ритма (ВСР) весьма избирательно. Дилтиазем снижает низкочастотные составляющие спектра у пациентов с острым ИМ (улучшая при этом прогноз течения заболевания) в той же степени, что и β-адреноблокаторы. Кстати, нифедипин не обладает подобным эффектом [1]. Таким образом, у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями целесообразно применение антагонистов кальция (дилтиазем и его аналоги, но не нифедипин) в целях улучшения ВСР.

Как рационально назначать недигидропиридиновые БКК при нарушениях сердечного ритма?

Кроме общих показаний к применению, у недигидропиридиновых БКК существует дополнительное показание — лечение тахиаритмий — факт, признающий симпатолитический эффект указанного подкласса БКК.

Доказано, что дилтиазем можно применять для купирования наджелудочковых аритмий. При пароксизмальной наджелудочковой тахикардии вначале вводится 25 мг (0,25 мг/кг) внутривенно болюсно (продолжительная инфузия — 5–15 мг/ч) в сочетании с пропранололом. Для купирования узловой AV-тахикардии по механизму re-entry, реципрокной тахикардии при наличии дополнительного экстранодального пути проведения — WPW-синдроме (Wolff-Parkinson-White syndrome), синдроме Клерка–Леви–Кристеско — в/в 0,15–0,25 мг/кг в течение 2 мин под контролем ритма сердца и артериального давления (АД). Для профилактики приступов наджелудочковой тахикардии целесообразно назначать 240–360 мг/сут дилтиазема.

Необходимо отметить, что дилтиазем при внутривенном введении более эффективен, чем дигоксин при пароксизмальной форме мерцания или трепетания предсердий. Для лечения и профилактики экстрасистолии дилтиазем применяют в целях уменьшения частоты желудочковых сокращений в покое и при физической нагрузке, за исключением нарушений ритма, ассоциированных с WPW-синдромом и синдромом короткого PQ, а также для купирования пароксизма фибрилляции предсердий (в сочетании с дигоксином). При постоянной форме мерцания или трепетания предсердий (для снижения частоты желудочковых сокращений) дилтиазем назначают с дигоксином в дозе до 240 мг/сут (0,25 мг дигоксина плюс 240 мг дилтиазема).

Больной с АГ. Целесообразно ли лечение недигидропиридиновыми БКК?

Следует отметить, что в Европейских рекомендациях по лечению артериальной гипертензии (2007 г.) указано, что у больных c артериальной гипертензией (АГ) в сочетании со стенокардией, с каротидным атеросклерозом или суправентрикулярными тахиаритмиями препаратами выбора являются недигидропиридиновые БКК — дилтиазем и верапамил [14, 15 ].

Кроме того, имеются данные о том, что у больных с АГ в сочетании с ИБС одинаково часто обнаруживают нарушение диастолической функции как по типу нарушения релаксации, так и по «псевдонормальному» типу [16]. Прием дилтиазема в течение 10 нед сопровождался достоверным антиангинальним эффектом, что проявлялось снижением потребности в приеме нитроглицерина и повышением толерантности к физической нагрузке по данным велоэргометрии, а также улучшении диастолической функции при отсутствии существенного влияния на показатели систолической функции левого желудочка.

Недигидропиридиновые БКК и хронические обструктивные заболевания легких: кому и как назначать?

Учитывая противопоказания применения β-адреноблокаторов у больных с бронхолегочной патологией, методом выбора у данной категории больных с наджелудочковыми нарушениями ритма являются недигидропиридиновые БКК. Особую группу представляют больные с легочной гипертензией. При легочной гипертензии III–IV ст. возможно повышение дозы дилтиазема до 720 мг/сут. Таблетки принимают перед едой, не разжевывая и запивая небольшим количеством воды, начиная с 30 мг 3 раза в сутки. В зависимости от эффективности и переносимости дозу постепенно повышают с интервалом в 1–2 дня. Лечение пролонгированными формами начинают с 60–120 мг 2 раза в сутки либо 180 мг 1 раз в сутки, с последующей коррекцией дозы через 2 нед (максимальная доза — 360 мг/сут). При длительном лечении с хорошим терапевтическим эффектом каждые 2–3 мес возможно снижение дозы. Внутривенно препарат вводят в неотложных случаях, при необходимости — в течение нескольких дней. Внутривенно капельно — 0,2–1 мг/мин (0,0028–0,014 мг/кг в 1 мин), но не более 300 мг/сут. При нарушении функции почек или печени, а также у пожилых людей начальная доза составляет 30 мг 2 раза в сутки (с учетом ЧСС) [17].

Следует ли назначать недигидропиридиновые БКК больным с хронической сердечной недостаточностью?

При оценке эффективности применения верапамила у больных с нетяжелой степенью сердечной недостаточности, перенесших ИМ, не было выявлено неблагоприятного влияния на выживаемость, даже при отсутствии сопутствующей терапии ингибиторами аденозинпревращающего фермента. В исследовании, посвященном изучению эффективности дилтиазема, была подтверждена его безопасность при одновременном назначении с ингибиторами АПФ и отмечен небольшой положительный эффект у больных с дилатационной кардиомиопатией [1–3].

Какое действие оказывает антигипертензивная терапия дилтиаземом на динамику климактерических расстройств у женщин?

В исследовании с участием 60 женщин в периоде постменопаузы с нелеченой или неэффективно леченной эссенциальной АГ I–III ст. оценивали эффективность и переносимость антигипертензивной терапии эналаприлом и дилтиаземом. Терапия эналаприлом и дилтиаземом показала хороший антигипертензивный эффект и в половине случаев позволила добиться стабилизации АД на целевом уровне, а при комбинации с гидрохлоротиазидом нормальных уровней АД достигали у всех наблюдавшихся женщин. При этом эналаприл и дилтиазем различали по влиянию на проявления климактерического синдрома: эналаприл эффективнее уменьшал выраженность приливов, а дилтиазем эффективно ослаблял уродинамические расстройства. Уменьшение выраженности проявлений климактерического синдрома на фоне антигипертензивной терапии вело к достоверному снижению уровня тревоги и депрессии, улучшению самочувствия и настроения [1–3].

Можно ли применять недигидропиридиновые БКК у беременных?

У беременных с суправентрикулярной тахикардией верапамил вызывает хороший терапевтический эффект. Однако при этом у плода наблюдали побочные эффекты, в том числе такие как брадикардия, нарушение проводимости (сердечный блок), угнетение сократимости, гипотензия, аритмия и внутриутробная смерть. Поскольку многие процессы органогенеза в I триместре беременности происходят с участием кальция, высказывалось опасение о тератогенном эффекте блокаторов кальциевых каналов. Они основывались преимущественно на данных экспериментального исследования, в котором было показано нарушение эмбриогенеза у лягушек [18].

Ретроспективный анализ исходов беременности у 57 женщин, получавших верапамил в I триместре, не позволил выявить повышения частоты врожденных аномалий под его влиянием [19]. У детей 137 женщин, получавших препарат во II и III триместрах беременности, также не выявлено нежелательных последствий его применения [20]. Однако при наличии более безопасных альтернатив назначения верапамила в период беременности рекомендуют избегать.

Опыт использования дилтиазема у беременных значительно меньше. В экспериментах на животных наблюдали тератогенные эффекты и выкидыши [21, 22]. Теоретически дилтиазем может вызывать те же побочные эффекты, что и верапамил. Оба препарата отнесены FDA (Food and Drug Administration) к категории C.

Какие известны взаимодействия дилтиазема с другими препаратами?

Известно, что при комбинировании β-адреноблокаторов с дилтиаземом может развиться тяжелая АГ, брадикардия, сердечная недостаточность, вплоть до асистолии при одновременном в/в введении. Требуется большая осторожность в назначении дилтиазема в сочетании с карбамазепином, циклоспорином, хинидином, теофиллином, вальпроатом вследствие подавления им метаболизма с участием цитохрома Р450, что может привести к повышению концентрации и токсическому действию этих препаратов. С другой стороны, циметидин подавляет метаболизм дилтиазема в печени и повышает его биодоступность.

Не стоит назначать дилтиазем с гликозидами наперстянки вследствие повышения сывороточной концентрации дигоксина.

А сочетание хинидина, прокаинамида, дизопирамида, флекаинида, амиодарона с дилтиаземом может вызвать усиление отрицательного инотропного действия. Кроме того, хинидин, прокаинамид и другие препараты, удлиняющие интервал Q–T, при комбинировании с дилтиаземом могут вызвать значительное удлинение интервала Q–T [23].

Резюмируя изложенное выше, можно сделать вывод, что дилтиазем, обладающий свойствами повышать выживаемость больных после инфаркта миокарда, восстанавливать ритм при суправентрикулярной аритмии, регулировать АД и ЧСС у больных с легочной патологией, еще долгие годы будет находиться в арсенале украинских врачей, доказывая свою эффективность.

Литература

1. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К. Антагонисты кальция: современные аспекты применения в кардиологии // Consilium medicum. – Фарматека. – 2006. – Том 8. – № 11.
2. Epstain M. Calcium antagonists in clinical medicine. Lipincot 1998.
3. Opie L.H. Calcium antagonists in the management of anginal syndromes. Changing concepts in relation to the role of coronary vasospasm // Progr. Cardiov. Diseases. – 1996. – Vol. 38. – P. 291–314.
4. Theroux P, Gregoire J, Chin C et al. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 620–628.
5. Guidelines for the diagnosis and 1660. treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome// Eur Heart Jour. – 2007. – Vol. 28. – P. 1598.
6. Boden WE, van Gilst H, Scheldewaert RG et al. Lancet 2000; 355: 1751–7.
7. Dubey, L, Hesong, Z. Anti-inflammatory action of diltiazem in patients with unstable angina. Postgrad. Med. J. 2006; 82: 594–597.
8. Theroux, P., Gregoire, J., Chin, C., Pelletier, G., de Guise, P., Juneau, M. Intravenous diltiazem in acute myocardial infarction: Diltiazem as adjunctive therapy to activase (DATA) trial. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 620–628.
9. Амосова Е.Н., Ходаковская Е.В., Андреев Е.В. Сравнительная оценка влияния дилтиазема и атенолола на остаточную ишемию миокарда и толерантность к физической нагрузке у больных, перенесших острый коронарный синдром без зубца Q, по данным длительного наблюдения // Укр. кардиол. журн. – 2002.
10. Boden W.E., Krone R.J., Kleiger et al. Diltiazem reduces long-term cardiac event rate after non-Q-wave infarction: Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial (MDPIT) // Circulation. – 1998. – Vol. 78. (Suppl. II). – P. 96.
11. Boden W.E., Roberts R. Prognosis and management of patients with non-Q-wave myocardial infarction / Ed. D. Zipes. – Phyladelphia: Lea and Febiger, 1991. – P. 143–160.
12. Gibson B.S., Boden W.E., Theroux P. et al. Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction: results of a double-blind, randomized, multicenter trial // New Engl. J. Med. – 1986. – Vol. 315. – P. 423–429.
13. Амосова Е.Н. Применение дилтиазема в лечении и вторичной профилактике у больных с острыми формами ишемической болезни сердца // Укр. мед. часопис. – 1999. – № 2 (10). – С. 97–100.
14. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1101–1187.
15. Lip, G.Y.H., Lydakis, C., Beevers, D.G. Management of patients with myocardial infarction and hypertension. Eur Heart J 2000; 21: 1125–1134.
16. Бичко М.В. Клінічна ефективність дилтіазему у хворих з артеріальною гіпертензією, поєднаною з ішемічною хворобою серця.
17.  Мостовой Ю.М., Распутіна Л.В. Місце антагоністів кальцію в лікуванні хворих при поєднанні серцево-судинних хвороб та хронічних обструктивних захворювань легень // Здоровье Украины. – 2002.
18. Rotmensch H.H., Rotmensch S., Elkayam U. Management of cardiac arrhythmias during pregnancy. Current concepts // Drugs. – 1987. – Vol. 33, № 6. – P. 623–633.
19. Shotan A., Ostrzega E., Mehra A. et al. Incidence of arrhythmias in normal pregnancy and relation to palpitation, dizziness, and syncope // Amer. J. Cardiology. – 1997. – Vol. 79. – P. 1061–1064.
20. Siu S.C., Sermer M., Harrison D.A. et al. Risk and predictors for pregnancy-related complications in women with heart disease // Circulation. – 1997. – Vol. 496. – P. 2789–2794.
21. Tan H.L., Lie K.I. Treatment of tachyarrhythmias during pregnancy and lactation // Eur. Heart J. – 2001. – Vol. 22, № 6. – P. 458–464.
22. Tawan M., Levine J., Mendelson M. et al. Effect of pregnancy on paroxysmal supraventricular tachycardia // Amer. J. Cardiology. – 1993. – Vol. 72. – P. 838–840.
23. Лукаротти Р., Джонсон М., Смайт М. Лекарственные средства в кардиологии // Кардиология в таблицах и схемах. – М.: Практика. – 1996.