За период с 1990 по 1999 г., даже с поправкой на многие уточняющие факторы, этот показатель остался практически неизменным — 28% [2]. Отсутствие положительной динамики в показателях смертно­сти обусловливает необходимость тщательного изучения данной патологии в целях выявления новых патофизиологических меха­низмов развития и поддержания ЗСН, а также влияния на уровни заболеваемости и смертности вследствие этой патологии.

Первый анализ взаимосвязей ЗСН был осуществлен Silverberg и соавторами, оценившими состояние 142 амбулаторно наблюдаемых пациентов с ЗСН. Было установлено, что, несмотря на лечение ингибиторами АПФ и β-блокаторами в высоких дозах, а также на проведение дополнительной терапии дигоксином, нитратами, спиронолактоном и фуросемидом, отдельные пациенты адекватно не реагировали на терапию, что приводило к неблагоприятным исходам. Симптоматика ЗСН в виде задержки жидкости, быстрой утомляемости, одышки в покое или при минимальной нагрузке (IV функциональный класс (ФК) по NYHA2) нередко сохранялась. У подавляющего большинства этих больных обнаружили анемию. У 55,6% из всех пациентов уровень гемоглобина (Hb) был <120 г/л. Показатель повышался от 9,1% у пациентов с умеренной ЗСН (I ФК) до 79,1% у больных с тяжелой ЗСН (IV ФК). Средний уровень гемоглобина в крови снижался в зависимости от ФК ЗСН соответственно с 137,3±8,3 г/л в группе лиц с ЗСН I ФК до 109±17 г/л в группе IV ФК. Исследователи сделали вывод о том, что анемия наиболее распространенна и сопутствует тяжелой степени ЗСН. У пациентов с хроническими болезнями почек (ХБП) тяжесть анемии является независимым предиктором смерти [4, 5], в то время как риск развития сердечно-сосудистых событий, включая инсульт, значительно повышается при наличии анемии [6, 7].

Другим источником информации, свидетельствующим о вкладе анемии в развитие ЗСН, являются данные о лечении анемии с помощью препаратов эритропоэтина (ЭПО) у пациентов с ХБП и у больных, находящихся в терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН), получающих заместительную почечную терапию [8, 9]. В обеих группах анемия ассоциировалась с дилатацией и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), широкой распространенностью ЗСН, повышением смертности и частоты госпитализации [10]. Анемия может также приводить к ухудшению функции почек у пациентов с ХБП и, следовательно, прогрессированию почечной недостаточности и необходимости в проведении диализа [11]. Устранение анемии при ХБП сокращает госпитализацию пациентов в связи ЗСН [12]. Аналогичным образом у пациентов с терминальной стадией ХПН устранение анемии предотвращает, улучшает или даже устраняет дилатацию и ГЛЖ [13], сокращает частоту госпитализации и показатель смертности [7], а также улучшает качество жизни [14].

Значение взаимодействия ЗСН, ХПН и анемии было изучено в исследовании, включавшем около 1 млн пациентов пожилого возраста в США, составивших 5% от выборки в популяции Medicare3 [5]. Риск смерти или начала диализа на протяжении двух лет приведен в табл. 1.

Каждое из этих трех патологических состояний повышает риск смерти или терминальной стадии ХПН на 50–100%, а все вместе составляющие увеличивают этот риск до 300%. Поэтому Silverberg и соавторы предложили новый механизм взаимосвязи ЗСН, ХПН и анемии, образующих замкнутый цикл, называемый синдромом кардиоренальной анемии (рис. 1).

Взаимосвязь этих трех причин приводит к ухудшению состояния сердечной деятельности и функции почек, увеличивает выраженность анемии. Каждая из этих трех причин может обусловить или быть обусловленной другой [15].

Патофизиология

Этиологическая роль анемии в ЗСН и ХПН

С начала 90-х годов прошлого столетия механизм, посредством которого анемия может стать причиной сердечной (СН) и почечной недостаточности, постепенно выяснили [16]. Установлено, что действительно тяжелая анемия может быть этиологическим фактором заболеваний сердца и почек у пациентов без предшествующего заболевания сердца [17].

Гипоксия тканей, возникающая вследствие анемии, приводит к периферической вазодилатации и уменьшению сосудистого сопротивления, что, в свою очередь, снижает артериальное давление (АД). Происходит активация симпатической нервной системы, что вызывает тахикардию, увеличение объема сердечного выброса и периферическую вазоконстрикцию для поддержания адекватного АД. Вместе с тем повышение симпатической активности также приводит к почечной вазоконстрикции, что влечет за собой снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации и впоследствии приводит к ренальной ишемии. Сокращение почечного кровотока активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) и стимулирует высвобождение антидиуретического гормона, что также приводит к дальнейшей почечной вазоконстрикции, задержке соли и воды. Развивающаяся таким образом почечная недостаточность также может быть причиной анемии за счет снижения продукции ЭПО и активности костного мозга. Задержка жидкости приводит к увеличению объема плазмы, дилатации ЛЖ и увеличению нагрузки на уже страдающий миокард. Последующая ГЛЖ обусловливает некроз и апоптоз клеток миокарда, его фиброз и кардиомиопатию, заканчивающиеся ЗСН. Кроме того, повышенные уровни ренина, ангиотензина и альдостерона являются причиной непосредственного повреждения миокардиоцитов, что усугубляет уже развившиеся изменения [18, 19]. Уровень фактора некроза опухолей α (ФНО-α) также повышается при ЗСН, что свидетельствует о том, что миокардиоциты продуцируют этот цитокин в ответ на повреждение, формируя дополнительные риски для сердца [20]. Кроме того, увеличенная продукция цитокинов также может играть роль как в развитии хронической анемии [21], так и в усугублении ее выраженности у пациентов с ХБП и ЗСН, тем самым образуя порочный круг в прогрессировании заболевания (рис. 2).

Этиологическая роль ХБП в развитии анемии и СН

У пациентов с тяжелой стадией почечного заболевания прогрессивное ухудшение функции почек приводит к снижению уровня циркулирующего эндогенного ЭПО с последующим сокращением продукции эритроцитов в костном мозге и снижением уровня гемоглобина [8]. Достоверно установлено, что анемия у больных с терминальной стадией ХПН ассоциируется с целым рядом негативных последствий для сердца, включая развитие дилатации и ГЛЖ, с клиническими проявлениями в виде СН [22, 23]. Несмотря на высокую распространенность почечной дисфункции, циркулирующие уровни ЭПО являются, как правило, нормально повышенными при СН, при этом наблюдается корреляция между степенью повышения ЭПО и ухудшением ФК [17]. Снижение сердечной функции в большинстве случаев приводит к почечной гипоперфузии и гипоксии, которые являются мощным стимулом для продукции ЭПО. На фоне повышения уровня ЭПО при прогрессирующей СН у пациентов этой группы отмечается высокая распространенность анемии. Вероятно, при СН анемия характеризуется относительной устойчивостью к действию ЭПО и сохраняется, несмотря на, как правило, высокие уровни эндогенного ЭПО.

Роль ХПН в качестве причинного фактора СН, не считая связанных с анемией последствий, хорошо известна. По мере прогрессирования ХПН к терминальной стадии увеличение объема плазмы в результате задержки воды и натрия приводит к гипертензии перегрузки, типичной для пациентов с терминальной стадией ХПН. Среди других негативных факторов следует отметить возрастание роли некорригируемой гипертензии в развитии ГЛЖ и СН. Кроме того, явления атеросклероза из-за ускоренного атерогенеза относят к традиционным и связанным с уремией факторам риска у пациентов с ХБП, участвующим в значительном поражении миокарда при СН у большинства пациентов.

Роль СН в развитии ХПН и анемии

Почечная недостаточность является довольно распространенной у больных с СН, составляя от 30 до 50% в зависимости от источника анализа популяционного исследования [17]. Гипоперфузию рассматривают в качестве основного непосредственного механизма, участвующего в развитии ХПН и связанного с СН, тогда как цитокины и факторы роста тоже способствуют прогрессированию ХПН. Несмотря на то, что анемия характерна для пациентов с СН, это не является прямым доказательством непосредственной связи между СН и анемией. Существует несколько возможных механизмов, объясняющих роль СН в развитии анемии. СН является болезнью пожилых людей, у которых распространенность анемии высока, независимо от кардиального статуса [24]. Множество коморбидных состояний являются общими для пациентов с СН и одно из основных — почечная недостаточность, приводящая к развитию анемии [25, 26]. При этом есть немало больных с анемией и СН, у которых нормальные уровни сывороточного креатинина. Таким образом, представляется маловероятным, что почечная недостаточность является единственным этиологическим фактором анемии у пациентов с СН.

Другими возможными коморбидными факторами, вызывающими анемию у пациентов с СН, являются гемодилюция, провоспалительные цитокины, малнутриция, дефицит железа, снижение перфузии костного мозга и лекарственная терапия (ингибиторы АПФ, ацетилсалициловая кислота). Вполне вероятно, что некоторые из этих механизмов действуют одновременно, и анемия при СН является результатом их сложного взаимодействия.

Характерным признаком синдрома СН является увеличение объема плазмы крови, поэтому анемия может быть вызвана гемодилюцией, а не истинным сокращением массы эритроцитов [27]. Так, анализ исследования, проведенного с участием 37 пациентов с СН, показал, что истинная анемия, характеризующаяся уменьшением общей массы эритроцитов, была выявлена у 54%, а обусловленная гемодилюцией — у 46%. Небезынтересным является тот факт, что в обеих группах наблюдали высокий уровень смертности, причем худший результат был отмечен у пациентов с гемодилюцией [28].

ХСН, как известно, характеризуется состоянием персистирующей воспалительной активации, и более высокие уровни циркулирующих провоспалительных цитокинов ассоциированы с большей тяжестью заболевания и ухудшением клинических исходов [29, 30]. Два основных провоспалительных цитокина — ФНО-α и интерлейкин-6 — оказывают непосредственное влияние на костный мозг и причастны к механизму развития анемии при хронических заболеваниях [31]. Повышенные уровни этих цитокинов обусловливают снижение продукции ЭПО и развитие резистентности костного мозга к ЭПО. Кроме того, провоспалительные цитокины препятствуют высвобождению железа из клеток ретикулоэндотелиальной системы, в результате чего оно не поступает в полной мере для синтеза гемоглобина в костный мозг. И, наконец, за счет продукции этих цитокинов из белка гепсидина в печени затрудняется всасывание железа в тонкой кишке [32, 33]. Показано, что высокие уровни ФНО-α у больных с ЗСН также снижают уровень гемоглобина [34].

У больных с тяжелой ЗСН часто снижен аппетит и, следовательно, появляются такие признаки малнутриции, как уменьшение массы тела, анемия и гипоальбуминемия [35]. Напротив, анемия сама может приводить к снижению аппетита и недоеданию. Кроме того, дефицит железа, характерный для пациентов с СН, также может быть связан с недоеданием. Ацетилсалициловая кислота, которую часто назначают пациентам с СН, может вызвать снижение уровня гемоглобина при развитии желудочно-кишечного кровотечения. Нередко у этих пациентов выявляют протеинурию, приводящую к потере значительного количества ЭПО, железа и трансферрина с мочой, что также вносит свой вклад в развитие анемии [36]. Сама по себе ЗСН может быть причиной мальабсорбции, вероятно, вследствие отечности кишечника и увеличенного синтеза гепсидина в печени.

Еще одним фактором развития анемии может стать лечение ингибиторами АПФ, являющимися основой терапии СН с четко документированным улучшением в отношении прогноза отдаленной выживаемости [37, 38]. Имеются данные, что терапия ингибиторами АПФ может снизить концентрацию гемоглобина у больных с СН. Ингибиторы АПФ в терапевтических дозах снижают почечную секрецию ЭПО у пациентов с артериальной гипертензией [39], почечной недостаточностью [40], полицитемией [41] и ХСН [42].

Возможности лечения

Изучение вариантов ЭПО-терапии

ЭПО является «золотым стандартом» для лечения анемии у пациентов с терминальной стадией ХПН. Проведение ЭПО-терапии приводит к значительному улучшению качества жизни и общей выживаемости пациентов, а также к уменьшению ГЛЖ, увеличению сердечного выброса и фракции выброса ЛЖ [43–45]. У этих пациентов повышалась физическая выносливость, уменьшалась выраженность симптомов депрессии, улучшались социальные отношения, половая функция, сон, аппетит и нутритивный статус [46–48]. По данным того же исследования [46–48], лечение анемии с помощью ЭПО приводит к усилению аэробного и уменьшению анаэробного метаболизма и накопления лактата, улучшению пиковой утилизации кислорода, функции скелетных мышц, течения стенокардии, мозгового кровотока, метаболизма аминокислот и глюкозы, функции эндотелиальных клеток и реологических свойств крови. Одни авторы сообщают о том, что повышение уровня гемоглобина на 10 г/л в интервале между 90 и 130 г/л сопровождалось увеличением выживаемости пациентов, находящихся на гемодиализе, на 6 мес [49]. По данным других авторов, существует обратная связь между снижением гематокрита в начале диализа и повышенным риском смерти и госпитализации от сердечно-сосудистых заболеваний среди 50 579 пациентов, находящихся на гемодиализе [50].

Однако до сих пор окончательно не установлено, когда именно следует начинать терапию ЭПО и каким должен быть оптимальный уровень целевого гематокрита для снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. В двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) CENHS [51] при сравнении низкого (95–115 г/л) и высокого (135–145 г/л) уровней целевого гемоглобина у 596 больных, находящихся на гемодиализе, не выявили существенных различий между двумя группами в изменении индекса объема ЛЖ. Эти выводы согласуются с данными небольшого (n=155) открытого рандомизированного исследования, в котором было установлено, что уровень гемоглобина выше 120 г/л по сравнению с таковым между 90 и 100 г/л у пациентов с 3 или 4 стадией ХБП не связан с сокращением индекса массы ЛЖ или риска развития ГЛЖ [52]. В более крупном рандомизированном исследовании (Normal Hematocrit Treatment trial [53]) было установлено незначительное повышение смертности среди пациентов с ЗСН или ИБС, находящихся на гемодиализе, при проведении терапии ЭПО с целевым гематокритом 42% по сравнению с показателем в контрольной группе, в которой целевое значение гематокрита составляло 30%. Относительный риск смерти или нефатального инфаркта миокарда составил 1,3 (ДИ 95%: 0,9–1,9) в группе с более высоким гематокритом. Несмотря на то, что повышение смертности было статистически недостоверным, группа мониторинга за безопасностью исследования приняла решение о его прекращении. Следует отметить, что при рассмотрении каждой группы отдельно более высокий гематокрит коррелировал с сокращением смертности. Возможно, более высокая смертность в группе с повышенным гематокритом связана не с уровнем гематокрита непосредственно, а обусловлена воздействием других непредсказуемых факторов, не учтенных исследователями.

Levin и соавторы провели РКИ с участием 172 пациентов с ХБП в целях выяснения, может ли предупреждение или ранняя коррекция анемии с помощью ЭПО иметь преимущества перед поздним началом терапии в отношении предотвращения увеличения массы ЛЖ. Участников разделили на две группы с уровнем целевого гемоглобина 120–140 и 90–105 г/л соответственно. После 24 мес наблюдения не было обнаружено достоверных различий в отношении увеличения массы ЛЖ между этими двумя группами. Авторы пришли к выводу, что связь между уровнями гемоглобина и индексом массы ЛЖ, как это было документировано в обсервационных исследованиях, не подтверждается клинически. Возможно, эти две переменные не имеют причинной связи [54]. Цель исследования CHOIR — определение оптимального уровня коррекции анемии у пациентов с ХБП. 1432 пациента с ХБП, участвовавших в исследовании, были разделены на две группы. У пациентов обеих групп целевой уровень гемоглобина составил 135 и 113 г/л соответственно и им проводили ЭПО-терапию эритропоэтином α. Через 16 мес наблюдения были оценены уровни смертности, инфаркта миокарда, госпитализаций в связи с ЗСН и цереброваскулярные события. По мнению исследователей, строгая коррекция гематокрита по сравнению с обычной не приводит к значительному улучшению качества жизни больных этой группы, в то время как наблюдается значительное повышение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности [55].

Исследование CREATE4 — мультицентровое рандомизированное исследование, проведенное с участием 600 пациентов с додиализной ХБП. Больных отбирали по критерию уровня гемоглобина в пределах 110–125 г/л при концентрации клиренса креатинина 15–35 мл/мин. Далее были выделены две группы пациентов, у которых в зависимости от уровня гемоглобина проводили раннюю и позднюю коррекцию анемии. При уровне гемоглобина 110–125 г/л у части пациентов с ХБП осуществляли раннюю коррекцию анемии ЭПО β для достижения целевых значений 130–150 г/л. При снижении уровня гемоглобина менее 110 г/л пациентам первой группы назначали ЭПО β в индивидуально подобранных дозах до достижения целевого уровня гемоглобина 130–150 г/л. При этом повышение уровня гемоглобина составляло 5–10 г/л за 4 нед. Длительность поддерживающей терапии ЭПО β для сохранения нормального уровня гемоглобина составляла до 4 лет. Во второй группе только при снижении уровня гемоглобина до 105–115 г/л назначали ЭПО β для сохранения показателя 105–110 г/л, что явилось поздней коррекцией анемии. Очевидно, определение уровня гемоглобина проводили на геманализаторе с наличием нормальных значений в пределах 135–155 г/л.

Помимо требований к уровню гемоглобина и скорости клубочковой фильтрации были дополнительные требования. Второстепенными критериями включения в исследование были: АД не выше 170/95 мм рт. ст. на момент начала исследования и не выше 150/90 мм рт. ст. в дальнейшем (среднее АД — 140/80 мм рт. ст.). В анамнезе у 88% пациентов была выявлена артериальная гипертензия. Критерии исключения из исследования: инфаркт миокарда в настоящее время и перенесенный в течение последних 3 мес, заболевания, связанные с поражениями клапанов сердца, явления сердечно-сосудистой недостаточности (NYHA III–IV ФК). Тем не менее среди наблюдаемых пациентов у 44% были обнаружены симптомы ИБС. У 52% пациентов в начале исследования наблюдался нормальный индекс массы ЛЖ, у 64% была нормальная толщина стенки сосудов, у остальных отмечалось концентрическое ремоделирование сосудов. Ежегодно оценивали изменения индекса массы ЛЖ и время до первого сердечно-сосудистого события [57]. По результатам исследования, раннее начало терапии ЭПО с целью полной коррекции анемии не сопровождалось снижением сердечно-сосудистой заболеваемости [58] и такими дополнительными преимуществами, как продолжительность времени до наступления первого кардиоваскулярного события, изменение индекса массы ЛЖ, темпы прогрессирования ХБП, за исключением повышения качества жизни пациентов.

На данный момент не закончено исследование TREAT5, которое является мультицентровым двойным слепым РКИ с участием 4000 пациентов. Первичной конечной точкой является оценка влияния ЭПО-терапии дарбэпоэтином α на смертность и нефатальные кардиоваскулярные события (инфаркт миокарда, миокардиальная ишемия, ЗСН и цереброваскулярные события) среди пациентов с ХБП и сахарным диабетом. Участники рандомизированы на две группы в соотношении 1:1 — получающие ЭПО с целевым уровнем гемоглобина 130 г/л или получающие плацебо до тех пор, пока уровень гемоглобина у них ≥90 г/л, а затем получающие активную терапию при уровне гемоглобина у них <90 г /л до достижения целевого уровня ≥90 г/л [56].

Silverberg и соавторы были пионерами в области клинических исследований с участием пациентов с ЗСН и анемией. Они начинали с небольшого неконтролируемого исследования с участием 26 пациентов с ЗСН IV ФК и анемией (Hb <120 г/л). Всем пациентам, которые получали терапию в полном объеме, был назначен ЭПО подкожно и препарат железа — гидроксид сахарозный комплекс железа ІІІ внутривенно на протяжении 7 мес. Последующее повышение уровня гемоглобина коррелировало со значительным увеличением фракции выброса и уменьшением ФК по NYHA. Если до лечения ЭПО скорость клубочковой фильтрации снижалась, то в конце исследования она начала повышаться. По сравнению с периодом до лечения частота повторной госпитализации заметно уменьшилась и дозы необходимых пероральных и внутривенных диуретиков были значительно снижены [3]. Эти выводы были подтверждены в еще одной серии исследований с участием 32 пациентов [59].

Эта же группа исследователей изучила 126 больных с ЗСН, анемией и умеренной степенью почечной недостаточности, резистентных ко всем препаратам, применяемым в терапии ЗСН. У них использовали ту же стратегию лечения. После 12,4 мес наблюдалась положительная динамика в течении анемии, улучшении функции почек и увеличении фракции выброса. Кроме того, пациентам было предложено (во время их первого визита к врачу и по завершении исследования) оценить степень утомляемости
и одышки по визуальной аналоговой шкале. По этой шкале 10 баллов соответствовало их наихудшему самочувствию, а 0 баллов — наилучшему. Средний балл снизился с 8,8 в начале лечения до 2,8 по его окончании [60, 61]. Аналогичные результаты наблюдались после назначения ЭПО и препаратов железа 179 больным с анемией и ЗСН, включая подгруппу пациентов с сахарным диабетом [62]. Тот факт, что функция почек улучшилась в группах пациентов с сахарным диабетом и недиабетиков, в одинаковой мере позволил авторам предположить, что ухудшение почечной функции у больных сахарным диабетом отчасти связано с лежащей в основе анемией и неэффективным лечением ЗСН [63].

Приведенные выше выводы были подтверждены в рандомизированном одиночном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Mancini и соавторами. Исследователи оценили эффект 3-месячной ЭПО-терапии у 26 пациентов с анемией и ЗСН III–IV ФК по NYHA. Это исследование продемонстрировало значительное улучшение пикового потребления кислорода при использовании ЭПО по сравнению с недостоверными изменениями у пациентов контрольной группы. Значительная корреляция наблюдалась между повышением уровня гемоглобина у пациентов, получавших ЭПО, и увеличением максимального потребления кислорода. Заметим, что лучший эффект ЭПО-терапии наблюдался при анемии до развития уменьшения эритромассы или без гемодилюции [64].

D.T. Gilbertson и соавторы (2008) проанализировали смертность 159 720 пациентов, находящихся на гемодиализе, и эффективность 6-месячного курса ЭПО-терапии [65]. Пациенты были разделены на три группы в зависимости от уровня гемоглобина. Уровень гемоглобина ниже 110 г/л в течение более 3 мес сопровождался повышением риска смертности. Напротив, показатель в пределах 110–125 и выше 125 г/л не ассоциировался с таким повышенным риском.

Практические рекомендации

В настоящее время в клинической практике используют эритропоэтины α (Эпрекс и его аналоги), эритропоэтин β (Рекормон) и метоксиполиэтиленгликоль-эритропоэтин β (Mircera), дарбэпоэтин α (Aranesp) и синтезированный на человеческой линии клеток эритропоэтин δ (Dynepo).

В лечении ХБП до недавнего времени клиницисты руководствовались рекомендациями EBPG6 (2004 г.) или NKF-KDOQI7 (2006 г.). Основные отличия этих рекомендаций представлены в табл. 2.

В 2007 г. были опубликованы обновленные рекомендации NKF-KDOQI [66], основные положения которых состоят в следующем:

• анемию диагностируют при уровне гемоглобина <135 г/л у взрослых мужчин, <120 г/л у взрослых женщин, снижении более 5 перцентилей с учетом возраста и пола — у детей;
• целевой уровень гемоглобина 110–120 г/л в предиализе и диализе, но у больных, находящихся на гемодиализе, — не выше 130 г/л (для взрослых и детей);
• контроль уровня гемоглобина и показателей обмена железа необходимо проводить ежемесячно у пациентов, получающих ЭПО-терапию, при достижении целевого уровня — мониторинг железа 1 раз в 3 мес, уровня гемоглобина — ежемесячно;
• введение эритропоэтинстимулирующих агентов предпочтительно: подкожно — у пациентов в преддиализный период и внутривенно у больных, находящихся на гемодиализе;
• дозы эритропоэтинстимулирующих агентов определяются препаратом и клинической ситуацией с возможно более редким введением (в адекватной дозе) в преддиализный период;
• целевые уровни обмена железа: у пациентов на гемодиализе — ферритин >200 нг/мл, сатурация трансферина >20%; в преддиализный период и на перитонеальном диализе — ферритин сыворотки крови >100 нг/мл, сатурация трансферина >20%; для детей в преддиализный период и диализе — ферритин сыворотки крови >100 нг/мл, сатурация трансферина >20%;
• введение препаратов железа внутривенно пациентам, находящимся на диализе, перорально — в преддиализный период и на перитонеальном диализе;
• эффективность L-карнитина и витамина С в лечении анемии не доказана; андрогены — противопоказаны;
• трансфузии эритроцитов используют как прецедентную опцию, но не как инструмент лечения анемии;
• неэффективность ЭПО-терапии документируют при невозможности достижения уровня целевого гемоглобина выше 110 г/л при использовании эритропоэтинстимулирующих агентов в дозах, превышающих 500 МЕ/кг в неделю;
• красноклеточную аплазию костного мозга предполагают при внезапном снижении уровня гемоглобина на 5–10 г/л в неделю на фоне не менее 4-недельного курса ЭПО-терапии, нормальном количестве тромбоцитов и абсолютном содержании ретикулоцитов менее 10 000 в 1 мкл.

Основным изменением нового руководства является рекомендованный «коридор» целевого уровня гемоглобина (110–120 г/л), предполагающий более осторожную тактику ведения пациентов с ХБП.

Среди побочных эффектов ЭПО-терапии FDA8 отмечено усиление роста опухолей и уменьшение продолжительности жизни у пациентов с ХБП и прогрессирующей опухолью.

В ежедневной практике существующие рекомендации адаптируют к клиническим ситуациям. Два основных параметра, а именно: уровень гемоглобина и показатели обмена железа являются определяющими для выбора сроков и доз назначения препаратов железа и эритропоэтина. При этом необходимо учитывать, что наличие воспаления (определяемого по уровню С-реактивного белка в сыворотке крови), выраженного гиперпаратиреоидизма (определяемого прежде всего по уровню паратгормона) и продолжающиеся кровопотери существенно снижают эффективность ЭПО-терапии.

Нами выработан следующий алгоритм назначения ЭПО короткого действия, предполагающий возможно более быстрое (до 3–4 мес) достижение уровня целевого гемоглобина (табл. 3).

При переходе с ЭПО короткого действия на лечение эритропоэтинстимулирующим препаратом длительного действия (метоксиполиэтиленгликоль-эритропоэтином β) следует придерживаться следующих рекомендаций (табл. 4).

При решении вопроса о назначении ЭПО-терапии следует помнить о трех возможных клинических вариантах сочетания анемии и ХПН (табл. 5).

Таким образом, понятие синдрома кардиоренальной анемии выходит за рамки нефрологической специальности, объединяя проблемы кардиологии, заболеваний почек и продукции эритроцитов. В этой связи решение вопроса о лечении больных с синдромом кардиоренальной анемии целесообразно принимать на основе междисциплинарных знаний и приведенных рекомендаций.

Литература

1. American Heart Association. Heart disease and stroke statistics 2005; Dallas: 28–29.
2. Levy D, Kenchaiah S, Larson MG, et al. Long term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002; 347:1397–1402.
3. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. The use of subcutaneous erythropoietin and intravenous iron for the treatment of the anemia of severe, resistant congestive heart failure improves cardiac and renal function and functional cardiac class, and markedly reduces hospitalizations. J Am Coll Cardiol 2000; 35:1737–1744.
4. Levin A, Djurdjev O, Duncan J, Werb R, Taylor P. Hemoglobin levels prior to therapy predict survival in chronic kidney disease (CKD) patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18 (suppl 4): T 358:393–394.
5. Herzog CA, Muster HA, Li S, Collins AJ. Impact of congestive heart failure, chronic kidney disease and anemia on survival in the medicare population. J Card Fail 2004;10:467–472.
6. Jurcovitz CT, Abramson JL, Vaccarino V, Weintraub WS, Mcclellan WM. Association of high serum creatinine and anemia increases the risk of coronary events: results from the prospective community-based atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. J Am Soc Nephrol 2003; 14:2919–2925.
7. Abramson JL, Jurcovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Chronic kidney disease, anemia and incident stroke in a middle-aged community based population: the ARIC study. Kidney Int 2003; 64:610–615.
8. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines 2000 update. Am J Kidney Dis 2001; 37 (suppl 1):S1–S238.
9. Revised European Best Practice Guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 (suppl 2):1–47.
10. Collins AJ. Influence of target haemoglobin in dialysis patients on morbidity and mortality. Kidney Int 2002; 61 (suppl 80):44–48.
11. Keane WF, Brenner BM, de Zeeuw D, et al. The risk of developing end-stage renal disease in patients with type 2 diabetes and nephropathy: The RENAAL Study. Kidney Int 2003; 63:1499–1507.
12. St Peter WL, Xue J, Ebben J, Collins A. Pre-end stage renal disease erythropoietin use predicts hospitalisation in the periods before and after end-stage renal disease prognosis. J Am Soc Nephrol 2001; 12:247A.
13. Hampl H, Sternberg C, Berweck S, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in haemodialysis patients is possible. Clin Nephrol 2002; 58 (suppl 1):S73–S96.
14. Moreno F, Sanz-Guajardo D, Lopez-Gomez JM, Jofre R, Valderrabano F. Increasing the hematocrit has a beneficial effect on quality of life and is safe in selected hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2000; 11:335–542.
15. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, Wollman Y, Iaina A. The cardio-renal anemia syndrome: does it exist? Nephrol Dial Transplant 2003; 18(suppl 8):7–12.
16. Anand IS, Chandrashekhar Y, Ferrari R, Ferrari R, Poole-Wilson PA, Harris PC. Pathogenesis of edema in chronic anemia: studies of body water and sodium, renal function, haemodynamics and plasma hormones. Br Heart J 1993; 70:357–362.
17. Felker GM, Kirkwood FA, Gattis WA, Christopher MO. Anemia as a risk factor and therapeutic target in heart failure. J Am Coll Cardiol 2004; 44:9590–966.
18. Katz AM. The cardiomyopathy of overload: an unnatural growth response in the hypertrophied heart. Ann Int Med 1994; 121:363–371.
19. Johnson DB, Dell’Italia LJ. Cardiac hypertrophy and failure in hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996; 5:186–191.
20. Torre-Amione G, Bozkurt B, Deswal A, Mann DL. An overview of tumor necrosis factor alpha and the failing human heart Curr Opin Cardiol 1999; 14:206–210.
21. Means RT Jr. Advances in the anemia of chronic disease. Int J Hematol 1999; 70:7–12.
22. Foley RN, Parfrey PS, Harnett JD, Kent GM, Murray DC, Barre PE. The impact of anemia on cardiomyopathy, morbidity, and mortality in end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1996; 28:53–61.
23. Harnett JD, Kent GM, Foley RN, Parfrey PS. Cardiac function and hematocrit level. Am J Kidney Dis 1995; 25:S3–S7.
24. Joosten E, Pelemans W, Hiele M, Noyen J, Verhaeghe R, Boogaerts MA. Prevalence and causes of anemia in a geriatric hospitalized population. Gerontology 1992; 38:111–117..
25. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ, Greenberg B, Stevenson LW. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol 2000; 35:681–689.
26. Hillege HL. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102:203–210.
27. Volpe M, Tritto C, Testa U, et al. Blood levels of erythropoietin in congestive heart failure and correlation with clinical, hemodynamic, and hormonal profiles. Am J Cardiol 1994; 74:468–473.
28. Androne AS, Katz SD, Lund L, et al. Haemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation 2003; 107:226–229.
29. Deswal A, Peterson MJ, Feldman AM, Young JB, White BG, Mann DL. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001; 103:2055–2059.
30. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, Oral H, Young JB, Mann DL. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J Am Coll Cardiol 1996; 27:1201–1206.
31. Voulgari PV, Kolios G, Papadopoulos GK, Katsaraki A, Seferiadis K, Drosos AA. Role of cytokines in the pathogenesis of anemia of chronic disease in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 92:153–160.
32. Iverson PO, Woldbaek PR, Tonnessen T, Christensen G. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure. Am J Physiol 2002; 282:166–172.
33. Means RT. Hepcidin and anemia. Blood Rev 2004; 18:219–225.
34. Bolger AP, Doehner W, Sharma R, Coate JS, Anker S. Anemia in chronic heart failure: the relationship to inflammatory cytokine production and prognostic importance. Circulation 2002; 106:2819.
35. Horwich TB, Fonarow GC, Hamilton MA, MacLellan WR, Borenstein J. Anemia is associated with worse symptoms, greater impairment in functional capacity and a significant increase in mortality in patients with advanced heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 39:1780–1786.
36. Vaziri ND. Erythropoietin and transferrin metabolism in nephritic syndrome. Am J Kidney Dis 2001; 38:1–8.
37. Cohn JN, Johnson G, Ziesche S, et al. A comparison of enalapril with hydralazine isosorbide dinitrate in the treatment of chronic congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:303–310.
38. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325:293–302.
39. Griffing GT, Melby JC. Enalapril (MK-420) and the white cell count and haematocrit. Lancet 1982; 319:1361.
40. Kamper AL, Nielsen OJ. Effect of enalapril on haemoglobin and serum erythropoietin in patients with chronic nephropathy. Scan J Clin Lab Invest 1990; 50:611–618.
41. Plata R, Cornejo A, Arratia C, et al. Angiotensin-converting-enzyme inhibition therapy in altitude polycythaemia: a prospective randomised trial. Lancet 2002; 359:663–666.
42. Fyhrquist F, Karppinen K, Honkanen T, Saijonmaa O, Rosenlof K. High serum erythropoietin levels are normalized during treatment of congestive heart failure with enalapril. J Intern Med 1989; 226:257–260.
43. Low-Friedrich I, Grutzmacher P, Marz W, Bergmann M, Schoeppe W. Therapy with recombinant human erythropoietin reduces cardiac size and improves heart function in chronic hemodialysis patients. Am J Nephrol 1991; 11:54–60.
44. 44. Goldberg N, Lundin AP, Delano B, Friedman EA, Stein RA. Changes in left ventricular size, wall thickness, and function in anaemic patients treated with recombinant human erythropoietin. Am Heart J 1992; 124:424–427.
45. Linde T, Wikstrom B, Andersson LG, Danielson BG. Renal anemia treatment with recombinant human erythropoietin increases cardiac output in patients with ischemic heart disease. Scand J Urol Nephrol 1996; 30:115–120.
46. Tong EM, Nissenson AR. Erythropoietin and anemia. Semin Nephrol 2001; 21:190–203.
47. Silverberg DS, Iaina A, Wexler D, Blum M. The pathological consequences of anemia. Clin Lab Haematol 2001; 23:1–6.
48. Mann JF. What are the short-term and long-term consequences of anemia in CRF patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (Suppl 2):29 –36.
49. Ofsthun N, Labrecque J, Lacson E, Keen M, Lazarus JM. The effects of higher haemoglobin levels on mortality and hospitalization in hemodialysis patients. Kidney Int 2003; 63:1908–1914.
50. Li S, Collins AJ. Association of hematocrit value with cardiovascular morbidity and mortality in incident hemodialysis patients. Kidney Int 2004; 65:626– 633.
51. Parfrey PS, Foley RN, Wittreich BH, Sullivan DJ, Zagari MJ, Frei D. Double-blind comparison of full and partial anemia correction in incident hemodialysis patients without symptomatic heart disease. J Am Soc Nephrol 2005; 16:2180–2189.
52. Roger SD, McMahon LP, Clarkson A, et al. Effects of early and late intervention with epoetin alpha on left ventricular mass among patients with chronic kidney disease (stage 3 or 4): results of a randomized clinical trial. J Am Soc Nephrol 2004; 15:148–156.
53. Besarab A, Bolton WK, Browne JK, et al. The effects of normal as compared with low hematocrit values in patients with cardiac disease who are receiving hemodialysis and epoetin. N Engl J Med 1998; 339:584–590.
54. Levin A, Djurdjev O, Thompson C, et al. Canadian randomized trial of hemoglobin maintenance to prevent or delay left ventricular mass growth in patients with CKD. Am J Kidney Dis. 2005; 46:799–811.
55. Singh ΑΚ, Szczech L, Tang KL, et al. Correction of Anemia with Epoetin Alfa in Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2006; 355:2085–2098.
56. Mix CH, Brenner RM, Cooper ME, et al. Rationale—Trial to Reduce Cardiovascular Events with Aranesp Therapy (TREAT): evolving the management of cardiovascular risk in patients with chronic kidney disease. Am Heart J 2005; 149:408–413.
57. Eckardt KU. The CREATE trial-building evidence. Nephrol Dial Transplant 2001;16 (suppl 2):16–18.
58. Locatelli F, Del Vecchio L, Pozzoni P. Anemia and Cardiovascular Risk: The lesson of the CREATE trial. J Am Soc Nephrol 2006; 17:S262–S266.
59. Silverberg DS, Wexler WD, Sheps D et al. The effect of correction of mild anemia in severe, resistant congestive heart failure using subcutaneous erythropoietin and intravenous iron: a randomized controlled study. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1775–1780.
60. Silverberg DS, Wexler D, Blum M, et al. Aggressive therapy of congestive heart failure and associated chronic renal failure with medications, and correction of anemia stops the progression of both diseases. Peritoneal Dialysis Int 2001; 21:S236–S240.
61. Silverberg DS, Wexler D, Iaina A. The importance of anemia and its correction in the management of severe congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 4:681–686.
62. Silverberg DS, Wexler D, Blum M et al. The effect of correction of anemia in diabetic and non diabetics with severe resistant congestive heart failure and chronic renal failure by subcutaneous erythropoietin and intravenous iron. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:141–146.
63. Wexler D, Silverberg D, Blum M, et al. Anemia as a contributor to morbidity and mortality in congestive heart failure. Nephrol Dial Transplant 2005; 20 (Suppl 7):vii11–vii15.
64. Mancini DM, Katz SD, Lamanca J, Lamanca J, Hudaihed A, Androne AS. Effect of erythropoietin on exercise capacity in patients with moderate to severe chronic heart failure. Circulation 2003; 107:294–299.
65. Gilbertson DT et al. Hemoglobin Level Variability: Association with Mortality // CJASN. –2008. – V.3, N 1. – 133–138.
66. NKF-KDOQI Clinical Practice Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease: 2007 Update of Hemoglobin Target // AJKD. – 2007. – V 50, N 3. – p.476–530.