Известно, что АСК ингибирует циклооксигеназу-1 и блокирует образование тромбоксана А2. Таким образом, подавляется агрегация тромбоцитов, индуци­руемая через этот путь. Сегодня основополагающим документом для кардиолога относительно применения антитромбоцитар-ных препаратов при кардиоваскулярных заболеваниях является Консенсус экспертов Европейского общества кардиологов по использованию антитромбоцитарных препаратов [1]. И, конечно, на первом месте в данном документе значится АСК. В то же время за прошедшие четыре года доказательная база по эффективно­сти применения АСК значительно обновилась и расширилась, что необходимо учитывать при назначении базовой терапии при мно­гих заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Как влияет назначение высоких доз АСК на эффективность проведения кардио- и цереброваскулярной профилактики?

Еще в 70-х годах XX века были высказаны предположения о том, что регулярный прием АСК может снизить риск развития ИМ и коронарной смерти [2–4]. Было проведено пять наиболее крупных исследований по применению АСК в целях первичной кардиоваскулярной и цереброваскулярной профилактики: Physicians Health Study (PHS), British Doctors Study (BDS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (РРР) [5–9].

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PHS (участвовали 22 тыс. врачей-мужчин в возрасте от 40 до 80 лет в течение пяти лет) [5] АСК назначали в дозе 325 мг через день. Риск развития нефатального ИМ снизился на 44% (p<0,00001), однако частота инсульта, в том числе и геморрагического, была несколько выше у принимавших АСК по сравнению с плацебо. Необходимо отметить, что риск развития ИМ среди мужчин моложе 50 лет был низким и составлял всего 0,1% в год, в то время как в группе от 60 лет и старше — 0,82% в год. В старшей возрастной группе назначение АСК дало возможность избежать развития 4,4 ИМ на 1000 получивших лечение пациентов в год, тогда как в целом это снижение составило 1,9 на 1000 в год. Следует отметить высокую эффективность применения АСК у лиц, страдающих сахарным диабетом (СД), артериальной гипертензией (АГ), среди курящих и ведущих малоподвижный образ жизни. В исследовании BDS (участвовали 5 тыс. врачей-мужчин в возрасте 50–78 лет, которые в течение шести лет получали АСК в дозе 500 мг/сут [6]) две трети пациентов получали АСК, одна треть — нет. В данном исследовании прием АСК не оказал достоверного влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность, а также на количество ИМ. Транзиторных ишемических атак у получавших АСК было достоверно меньше, однако, как и в PHS, наблюдали тенденцию к увеличению числа нефатальных инсультов.

В чем причина подобного эффекта? Особенностью данных исследований было назначение достаточно высоких доз АСК, что и явилось вероятной причиной увеличения общего количества инсультов, в том числе и геморрагических. Кроме того, в данных исследованиях значительную долю пациентов составляли лица старших возрастных групп.

Как влияет назначение низких доз АСК на эффективность проведения кардио- и цереброваскулярной профилактики?

В исследовании TPT АСК назначали в меньших дозах — 75 мг/сут [7]. В исследование были включены пациенты с сочетанием нескольких факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС): курение, семейный анамнез ИБС, а также высокий уровень артериального давления (АД), содержания холестерина, фибриногена, активности VII фактора свертывания, на основании которых рассчитывали риск развития ИБС. В исследование включали 5499 мужчин в возрасте от 45 до 69 лет, которым назначали: монотерапию варфарином (международное нормализованное отношение (МНО) — 1,5) или АСК 75 мг/сут, комбинацию варфарина с АСК и плацебо. Было отмечено, что в исследовании TPT риск развития сердечно-сосудистых событий (ССС) был выше, чем в других исследованиях по первичной профилактике, и составлял 1,71% в год, однако общее число фатальных и нефатальных ИМ плюс количество случаев коронарной смерти при монотерапии варфарином и АСК снизилось приблизительно одинаково — на 20%, при комбинации варфарина с АСК — на 34%, что было статистически значимо. Действие варфарина в основном было связано с уменьшением частоты фатальных случаев ИБС (39%), а АСК — нефатальных (32%). Однако при комбинации варфарина с АСК наблюдали увеличение частоты фатальных и геморрагических инсультов, а также кровотечений в сравнении с монотерапией АСК или варфарином. У перенесших геморрагический инсульт средний уровень систолического АД был выше как в сравнении с перенесшими другие виды инсультов, так и с теми пациентами, у которых не было данного осложнения, и составлял 158, 146 и 135 мм рт. ст. соответственно. Абсолютное снижение риска развития коронарных событий составило при терапии АСК 2,3, варфарином — 2,6 на 1000 пациентов в год. Эффект от приема АСК был значительно выше у лиц с исходным систолическим АД≤130 мм рт. ст. (снижение риска на 45%) и практически не отмечался при АД≥145 мм рт. ст. (-6%). Таким образом, был сделан вывод, что по сравнению АСК при первичной профилактике предпочтительнее непрямых антикоагулянтов в связи с отсутствием значимых преимуществ последних в снижении числа коронарных событий по сравнению c АСК, а также в более высоком риске кровотечений. Кроме того, при приеме непрямых антикоагулянтов требуется постоянный контроль значений МНО. Такая терапия возможна у пациентов с высоким риском сосудистых событий, при этом рекомендуемый уровень МНО составляет 1,5.

АСК в дозе 100 мг/сут назначалась лицам с наличием одного фактора риска ИБС и более в исследовании РРР [9], которое было досрочно завершено в связи с получением результатов других исследований, доказавших эффективность АСК при первичной профилактике. Всего в исследование было включено 4500 пациентов, средний период наблюдения составил 3,6 года. Риск развития ИМ и инсульта на фоне терапии АСК снизился приблизительно одинаково — на 31 и 33%. Отмечено достоверное уменьшение сердечно-сосудистой смертности на 44%, а всех ССС (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульты, преходящее нарушение мозгового кровообращения, стабильная стенокардия, периферический атеросклероз) — на 23%.

В 2002 г. были опубликованы результаты метаанализа всех пяти контролируемых исследований по первичной профилактике ССС, в которые были включены около 60 тыс. пациентов [10]. Показано, что назначение АСК достоверно снижает риск развития первого ИМ на 32%, а общее число сосудистых событий — на 15%. Не было обнаружено статистически значимого влияния АСК на общую смертность и общее число инсультов, однако их количество было незначительным в каждом из объединенных в метаанализ исследований. Частота геморрагических инсультов и желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) у пациентов, получавших АСК, была выше в 1,4 и 1,7 раза соответственно. Результаты метаанализа исследований, посвященных первичной профилактике, позволили установить, что назначение АСК дает возможность избежать от 6 до 20 случаев инфарктов миокарда у 1000 пациентов с 5% риском развития сосудистых событий в течение пяти лет, но в то же время может вызвать от нуля до двух геморрагических инсультов и от двух до четырех ЖКК. В то же время у лиц с 1% риском сосудистых осложнений в течение пяти лет назначение АСК позволяет избежать всего от одного до четырех случаев инфаркта миокарда при аналогичном риске возникновения геморрагических инсультов и ЖКК.

Как применять АСК у больных с острым коронарным синдромом?

Согласно последнему опубликованному Руководству Европейского общества кардиологов1, Американской коллегии кардиологов2 и Американской ассоциации сердца3 (2007 г.) по ведению больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без подъема сегмента ST, при отсутствии противопоказаний всем пациентам рекомендовано назначать АСК. Первую дозу 150–325 мг необходимо разжевать, затем препарат принимают по 75–160 мг ежедневно. Доказано, что АСК в дозах от 75 до 325 мг/сут существенно снижает частоту случаев смерти и реинфарктов миокарда (ре-ИМ) у больных с нестабильной стенокардией. При продолжении приема АСК после стабилизации состояния больных достигается отдаленный положительный профилактический эффект [11, 12].

При проведении метаанализа четырех исследований (3096 пациентов) по выявлению эффективности АСК по сравнению с плацебо было доказано, что при ее приеме смерть или ИМ развивается в 5,2% случаев, а в группе плацебо — 11,8% [13]. Итак, АСК больным с ОКС при развитии первых симптомов необходимо назначать как можно раньше и принимать ее неопределенно долгое время. В протоколе МЗ Украины по оказанию медицинской помощи больным с ОКС как без элевации, так и с элевацией сегмента ST, а также нестабильной стенокардией (Приказ МЗ Украины «Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Кардиология» № 436 от 03.07.2006) назначение АСК стоит на первом месте.

Как долго необходимо назначать АСК больным после интервенционных вмешательств по поводу реваскуляризации миокарда?

В соответствии с рекомендациями ACC/AHA/SCAI4/ЕSC [14, 15] по чрескожным коронарным вмешательствам (2005, 2007 г.), АСК необходимо назначать в дозе 162–325 мг в течение 1 мес при использовании металлического стента, 3 мес — сиролимус-стента и 6 мес при применении стента с покрытием паклитакселем. Затем рекомендуется применять АСК неопределенно длительное время в дозе 75–162 мг. Для пациентов с проблемами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) возможно применение АСК на фоне ингибиторов протонной помпы.

Больным после операции аортокоронарного шунтирования АСК должна быть назначена в пределах 48 ч для предотвращения тромбоза шунтов. В данном случае, вероятно, эффективны дозы от 100 до 300 мг/день. Применение дозы выше 162 мг/день в этом случае оправдано в течение до одного года.

Целесообразно ли назначать АСК больным с артериальной гипертензией?

В соответствии с Европейскими рекомендациями по лечению артериальной гипертензии (2007 г.), решение вопроса о применении антитромбоцитарной терапии у больных с АГ и добавлении АСК к антигипертензивной терапии должно базироваться на суммарном кардиоваскулярном риске и/или на наличии повреждений органов-мишеней [16]. Доказательства пользы применения АСК у больных с АГ были получены в рандомизированном двойном слепом исследовании НОТ [17]. В него были включены более 19 тыс. больных с АГ со значениями диастолического артериального давления (ДАД) от 100 до 115 мм рт. ст. в возрасте от 50 до 80 лет, которым проводили терапию фелодипином и при необходимости другими гипотензивными препаратами. Больные были случайным образом разделены на три группы с целевыми показателями ДАД≤90, ≤85 и ≤80 мм рт. ст., а также рандомизированы для приема АСК 75 мг/сут или плацебо. Средняя продолжительность наблюдения составила 3,8 года. Назначение АСК уменьшало риск развития ИМ на 36%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (ИМ, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) — на 15%. Самая низкая частота ССС отмечена при достижении среднего ДАД 82,6 мм рт. ст., а самый низкий риск сердечно-сосудистой смертности при уровне ДАД — 86,5 мм рт. ст. Дальнейшее снижение ДАД также было безопасным.

Снижение абсолютного риска развития ИМ на фоне терапии АСК было несколько меньшим и составило 1,5 на 1000 пациентов в год. Как и в TPT, в исследовании HOT не было отмечено увеличения общего количества инсультов, в том числе и геморрагических, при терапии АСК. В исследовании НОТ впервые продемонстрированы преимущества применения низких доз АСК при АГ, но при условии хорошо подобранной гипотензивной терапии, что выразилось в снижении риска развития ИМ без повышения риска геморрагического инсульта.

Следует отметить, что АСК необходимо назначать больным с АГ, раннее имевшим кардиоваскулярные осложнения при контролировании риска развития кровотечений. Низкие дозы АСК следует назначать больным без кардиоваскулярных заболеваний в возрасте старше 50 лет с умеренным повышением уровня креатинина или высоким кардиоваскулярным риском. Назначать АСК необходимо после стабилизации АД во избежание риска развития геморрагического инсульта.

Какова эффективность применения АСК у женщин?

Как видим, в большинстве исследований по первичной профилактике принимали участие мужчины и только в два из них (HOT и PPP) были включены женщины. В исследовании HOT положительный эффект от приема АСК по снижению числа ССС был отмечен только у мужчин, в то время как преимущества назначения АСК у женщин не выявлены. В исследовании РPP эффективность применения АСК была равноценной как у мужчин, так и у женщин, однако данное исследование было завершено досрочно.

В начале 80-х годов ХХ века было организовано крупное проспективное исследование Nurses Health Study, в котором АСК назначали женщинам-медсестрам без предшествующих в анамнезе ИБС, инсульта или онкологического заболевания [18]. В исследовании, длившемся в течение шести лет, участвовали 87 678 женщин в возрасте от 34 до 65 лет, которые принимали АСК в различных дозах. Риск развития нефатального ИМ и коронарной смерти у женщин, регулярно принимавших от одной до шести таблеток АСК в неделю, достоверно снизился на 25%. Кроме того, наблюдали тенденцию к уменьшению случаев смерти от сосудистых причин и числа основных сосудистых осложнений (СО) (-11% и -15% соответственно). Не было отмечено эффекта от применения АСК относительно частоты развития инсульта. Интересно заметить, что положительное влияние АСК не было выраженным у женщин моложе 50 лет — соотношение количества ИМ среди получавших и не получавших АСК составило 22 и 23 на 100 тыс. пациентов в год. В то же время в более «старших» возрастных группах эффективность от применения АСК была существенно выше. Среди женщин от 50 до 54 лет частота ИМ у принимавших и не принимавших АСК составила 62 и 121, а в группе от 55 лет и старше — 112 и 165 на 100 тыс. пациентов в год соответственно. Положительный эффект от приема АСК не наблюдали у женщин, принимавших более шести таблеток в неделю.

После анализа результатов крупного рандомизированного десятилетнего исследования Women’s Health Study, в котором проводилось клиническое испытание низких доз АСК для первичной профилактики кардиоваскулярной патологии среди 40 тыс. исходно здоровых женщин в возрасте от 45 лет и старше, выяснилось, что у принимавших АСК риск впервые развившегося инсульта снижался на 30%, ИМ — на 34% [19]. На основании данного исследования в специальном выпуске журнала Circulation (февраль 2007 г.) были опубликованы «Рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у женщин» Американской ассоциации сердца, в которые включена новая информация для врачей относительно применения АСК у женщин всех возрастов, при этом подчеркивалась особо значимая роль АСК для женщин старше 65 лет. Важно, что теперь рекомендуемая доза АСК у женщин любого возраста с высоким уровнем риска составляет до 325 мг/сут, что является выше рекомендуемой ранее дозы 162 мг/сут. Кроме того, рекомендуется применение АСК у женщин любого возраста, в том числе молодых, имеющих повышенный риск развития сердечно- сосудистых заболеваний (ССЗ), включая ишемический инсульт [20].

В рекомендациях отмечено, что положительные эффекты применения АСК у большинства пациентов с повышенным риском развития сердечно-сосудистого эпизода, в том числе и у женщин, в целом перевешивают возможные риски при его длительном использовании.

Целесообразно ли назначение АСК при мигренозной головной боли?

Одним из основных механизмов головной боли при мигренозном приступе является асептическое нейрогенное воспаление сосудов твердой мозговой оболочки. АСК, ингибируя образование простагландинов, которые являются медиаторами воспаления, уменьшает раздражение болевых рецепторов системы тройничного нерва. С другой стороны, АСК подавляет синтез эндотелием сосудов оксида азота, участвующего в механизме инициации и поддержания приступа головной боли при мигрени. В журнале Сephalgia были представлены результаты анализа подгруппы исследования Women's Health Study по применению 100 мг АСК для профилактики мигрени у женщин в возрасте 45 лет. Из 453 787 здоровых лиц у 1001 женщины наблюдалась хоть одна мигренозная атака. Из них 525 получали АСК и 475 — плацебо. Следует отметить, что для всех видов мигренозной боли наблюдался положительный лечебный эффект от АСК [21, 24].

Два больших мультицентровых исследования показали эффективность применения АСК для профилактики мигрени. В 1988 г. в исследовании British Doctor Trial при применении дозы АСК 500 мг наблюдалось снижение частоты мигренозных приступов в среднем на 30%. В другом исследовании изучен ежедневный прием 325 мг АСК. В исследовании принимали участие американские врачи-мужчины в возрасте от 40 до 84 лет (всего 22 071 чел.) в течение 60 мес. При этом мигрень была диагностирована у 661 мужчины. Прием препарата снизил частоту мигренозных приступов на 20%.

В небольшом исследовании Badrati et al. при сравнении АСК (13,5 мг/кг) и пропанолола (1,8 мг/кг) была показана одинаковая эффективность в уменьшении частоты, интенсивности, продолжительности мигренозных приступов [22].

Еще в 1988 г. Buesser et al. доложил о результатах мультицентрового мультинационального двойного слепого исследования III фазы по изучению эффективности 300 мг АСК (n=135) по сравнению с 200 мг метопролола (n=135) в профилактике мигрени. В исследовании участвовали 270 пациентов (51 мужчина и 219 женщин) в возрасте 18–65 лет, страдающих мигренозными атаками от 2 до 6 в месяц. У 45,2% больных, которые получали метопролол, и у 29,6% — получавших АСК наблюдалось снижение частоты приступов мигрени [23].

При комбинированной терапии дигидроэрготамином (10 мг) и АСК (80 мг) для профилактики мигрени в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании наблюдалось уменьшение количества приступов мигрени у больных, получавших АСК, 11,5±6,2 против получавших плацебо 16,6±9,9 (р=0,003) [25]. Назначение АСК больным с классической мигренью снижает концентрацию β-TG и PF4, что свидетельствует о позитивном эффекте ее применения в адекватной дозе для уменьшения приступов мигрени.

Какие рекомендации по применению АСК для профилактики и лечения больных с ишемическим инсультом?

В Руководстве по профилактике инсульта у пациентов, которые имеют в анамнезе ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) (2006 г.), было показано, что одно из ведущих направлений во вторичной профилактике ИИ занимает антитромбоцитарная (антиагрегантная) терапия [25, 26].

Для профилактики ИИ больным, перенесшим ИИ либо ТИА, рекомендуется в течение не менее трех лет принимать антитромбоцитарные средства: АСК, тиклопидин, клопидогрель или дипиридамол [26], что было доказано на основе метаанализа исследований, посвященных оценке эффективности данных средств у этих больных. Доказано, что длительный (в течение трех лет) прием АСК-средств снижает риск развития повторного инсульта, ИМ, острой сосудистой смерти в среднем на 18–22% [27].

Зачем назначать АСК больным сахарным диабетом?

У больных сахарным диабетом (СД) часто возникают нарушения свертывания крови, предрасполагающие к артериальному тромбозу, кроме того, повышаются уровни фибриногена, ингибитора плазминогена, наблюдаются различные тромбоцитарные нарушения. В связи с этим становится очевидной необходимость проведения медикаментозной профилактики данных нарушений.

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что АСК является эффективным средством как вторичной, так и первичной профилактики ССО у больных СД [29, 30]. Например, по данным метаанализа 145 проспективных контролируемых исследований, применение АСК у больных с ССЗ снижает риск сосудистых событий примерно на 25%. Благоприятный эффект АСК сопоставим у больных, страдавших и не страдавших СД.

Подобные результаты были получены в исследовании Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETRDS) у больных СД 1-го и 2-го типов, у 48 из которых имелись кардиоваскулярные заболевания в анамнезе [29, 31]. На фоне терапии АСК относительный риск ИМ в течение пяти лет снизился на 28%. Эффективность АСК в первичной профилактике изучалась в плацебо-контролируемом исследовании (U.S. Physicians’ Health Study — USPHS). При анализе результатов лечения в группе больных СД выявлено снижение риска ИМ.

Основанием для подобных рекомендаций послужили результаты целого ряда крупных исследований. В исследовании USPHS участвовали 533 больных СД. В группе принимавших 325 мг АСК через день ИМ развился за время наблюдения у 4% против 10,1% в группе плацебо (ОР 0,564; 95% ДИ 0,45–0,70; р<0,00001), хотя снижения риска кардиальной смерти не отмечено (ОР 0,96; 95% ДИ 0,60–1,54) [32]. АСК достоверно снижала риск ИМ в возрастной группе старше 50 лет, ее положительный эффект наблюдался при всех значениях холестерина, но был наибольшим у мужчин с низким уровнем холестерина (таблица).

В исследовании ETDRS, несмотря на то, что АСК не смогла замедлить прогрессирование ретинопатии, ее применение достоверно, на 28%, снизило риск развития ИМ (р=0,038) за 5-летний период наблюдения, причем без увеличения частоты кровоизлияний в сетчатку или стекловидное тело [33].

В исследовании HOT среди 18 790 пациентов с АГ — 1501 страдали СД, причем на фоне терапии АСК частота кардиоваскулярных событий снизилась на 51% при достижении ДАД 80 мм рт. ст. Кроме того, прием АСК предупреждал развитие 2,3 случая ИМ на 1000 пациенто-лет у больных СД. Частота фатальных кровотечений в группах АСК и плацебо оказалась одинаковой, хотя нефатальные в два раза чаще возникали на фоне терапии АСК.

В настоящее время в качестве первичной профилактики развития ССЗ у больных СД Американская диабетическая ассоциация (AДA), Объединенные Британские рекомендации, Американская ассоциация сердца, Европейское общество кардиологов [34–36] рекомендуют использовать у пациентов высокого риска старше 30 лет АСК в дозе 81–325 мг. В качестве превентивной стратегии пациентам высокого риска (10-летний риск развития ССЗ>10%) целесообразно ежедневно принимать 70–160 мг АСК [28].

Для вторичной профилактики AДA рекомендует принимать 81–325 мг АСК в день пациентам с СД и поражением крупных артерий (перенесенный ИМ, реваскуляризация миокарда, ИИ и ТИА, поражение периферических артерий, перемежающаяся хромота и/или стенокардия и др.) [36]. Метаанализ основных исследований по вторичной профилактике, выполненный Группой по исследованиям в области атеротромботической терапии (Antithrombotic Trialists' Collaboration — АТС), подчеркивает протекторное действие АСК у большинства пациентов с высоким риском ССО, включая больных СД [37, 38].

Метаанализ АТС основывался на результатах 287 исследований, включавших 212 тыс. пациентов высокого риска, имевших острые коронарные состояния или перенесших их в прошлом. Наиболее часто назначаемым препаратом была АСК (75–325 мг/сут). По эффективности низкие дозы (75–150 мг/сут), по крайней мере, не уступали высоким, хотя было отдельно отмечено, что в острых ситуациях, скорее всего, потребуется более высокая нагрузочная доза не менее 150 мг. В группах высокого риска (острый ИМ или инсульт головного мозга (ИГМ), перенесенные ранее ИМ или ИГМ, ТИА, другие сосудистые события) антитромбоцитарная терапия достоверно, на 23%, снижала частоту осложнений. В предыдущем метаанализе, выполненном АТС, снижение частоты неблагоприятных сосудистых событий отмечалось в разных подгруппах: в средних и старших возрастных группах, у мужчин и женщин, больных с и без АГ, больных СД и без него [38]. Аналогичным образом, эффективность низких доз не уступала высоким, но сопровождалась меньшей частотой кровотечений. Более того, есть данные, что АСК в высоких дозах, более 325 мг/день, наоборот, может способствовать тромбообразованию, поскольку ингибирует синтез простациклина эндотелиальными клетками и тромбоцитами [39].

За счет приема АСК частота неблагоприятных сосудистых событий у более чем 4500 пациентов с СД снизилась с 23,5% у непринимавших АСК до 19,3% у находящихся на антитромбоцитарной терапии (р<0,01). Для сравнения — у 42 тыс. пациентов без СД прием АСК снижал частоту этих осложнений с 17,2 до 13,7% (р<0,00001). И хотя общая частота СО у больных СД оставалась значительно выше (с учетом их более высокого риска), эффективность терапии АСК в этих группах можно считать сравнимой: прием АСК предупреждал развитие 42 неблагоприятных событий у 1000 пролеченных больных СД и 35 событий на каждую 1000 пациентов без СД.

Однако церебро- и ССЗ не являются единственной сферой применения АСК в кардиологии.

Какие имеются показания к применению АСК помимо кардио- и цереброваскулярной патологии?

АСК целесообразно назначать при:

• неатеросклеротических поражениях коронарной артерии (болезнь Кавасаки), аортоартериите (болезнь Такаясу);
• клапанной болезни сердца;
• фибрилляции предсердий, в случаях, когда применение варфарина невозможно;
• рецидивирующей тромбоэмболии легочной артерии, инфаркте легкого;
• остром тромбофлебите (снижении риска развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при послеоперационном приеме АСК в случае перелома шейки бедренной кости);
• для профилактики тромбоэмболии при пролапсе митрального клапана.

Остается актуальным применение АСК и при других заболеваниях, таких как:

• ревматизм (активная фаза), ревматическая хорея;
• перикардит;
• ревматоидный артрит;
• лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях;
• болевой синдром (различного генеза): головная боль (в том числе связанная с алкогольным абстинентным синдромом), зубная боль, невралгия, люмбаго, грудной корешковый синдром, миалгия, артралгия, альгодисменорея.

В клинической иммунологии и аллергологии: в постепенно нарастающих дозах для продолжительной «аспириновой» десенситизации и формирования стойкой толерантности к нестероидным противовоспалительным препаратам у больных с «аспириновой» астмой.

Как влияет резистентность к АСК на эффективность антитромбоцитарной терапии?

Частота выявления резистентности к АСК у больных, которые ее принимают, колеблется от 1 до 68%. Этот феномен может снижать эффективность применения АСК при профилактике ИМ. Существуют также данные, в соответствии с которыми у 36% пациентов с ИМ и у 19% здоровых людей АСК не влияет на свертываемость крови [40].

Выделяют клиническую и биохимическую резистентность к АСК. О клинической говорят тогда, когда на фоне приема АСК регистрируются кардиоваскулярные события. Биохимическая резистентность — это неспособность изменять показатели функции тромбоцитов в необходимом направлении. Такие маркеры тромбоцитарной активности, как время кровотечения, активность синтеза тромбоксанов, скорость агрегации часто считают показателями биохимической резистентности к АСК, однако их связь с клиническими ишемическими событиями не доказана, специфичность не установлена.

Исследователи из Гонконгского университета (Китай) изучали, как доза АСК связана с развитием резистентности к ней у 469 больных со стабильной ИБС, принимающих по 80–325 мг АСК ежедневно не менее 4 нед. Резистентность к АСК отмечалась у 27,4% участников — преимущественно у пожилых женщин, лиц с анемией и почечной недостаточностью. Независимыми предикторами резистентности к АСК были прием дозы 100 мг/сут и менее (отношение шансов (ОШ) 2,23; р=0,022) и низкий уровень гемоглобина (ОШ 0,6; р<0,001). В целом резистентность к АСК чаще развивалась у тех, кто принимал АСК менее 100 мг/сут, чем у принимавших по 150 или 300 мг/сут — 30,2% против 16,7% и 0% соответственно, хотя неизвестно — можно ли устранить резистентность к АСК (и тем самым снизить клинический риск) за счет повышения дозы [41].

В другом исследовании за счет приема АСК снижался относительный риск церебральных событий у больных с кардиоваскулярной или цереброваскулярной патологией приблизительно на 23%. Тем не менее, антитромбоцитарный эффект АСК был не одинаковым у всех больных — до 84% популяции имели к ней резистентность. Авторы обследовали 20 женщин и 17 мужчин с инсультом или ТИА, получавших низкие дозы АСК в целях вторичной профилактики инсульта. Резистентность к АСК была выявлена у девяти больных (24,3%) независимо от демографических, клинических, биологических характеристик, а также от вида терапии и сопутствующих «классических» факторов цереброваскулярного риска. В то же время все больные с резистентностью к АСК имели АГ — по сравнению лишь с 42,9% в группе, чувствительной к АСК. Авторы объясняют это влиянием АГ на активность эритроцитов и тромбоцитов, что, в свою очередь, влияет на антитромбоцитарную активность АСК.

По другим данным, до 35% людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение АСК, а у 19% обследованных вообще не выявлено какого-либо влияния АСК на агрегацию тромбоцитов, что диктует необходимость дифференцированного подхода к профилактике и лечению ИБС. Методология определения указанного феномена до сих пор обсуждается [42–44]. Кроме того, принимая во внимание тот факт, что развитие ИМ у пациентов не исключено даже на фоне длительного приема АСК, возникает необходимость мониторирования индивидуальной чувствительности к ней у больных с ИБС для правильной оценки и при необходимости — своевременной коррекции антитромбоцитарной терапии [45].

В настоящее время не существует стандартизованной методики, способной прогнозировать эффективность АСК. Предложено несколько тестов, которые дают возможность оценить антиагрегационный эффект АСК in vivo по ее влиянию на агрегацию, индуцированную аденозиндифосфатом, либо исследуя ее влияние с помощью анализатора функции тромбоцитов «PFA-100» [42–45].

Согласно данным В.И. Волкова и соавторов, снижение чувствительности к АСК чаще встречалось у больных с прогрессирующим течением стенокардии. Обнаружена связь чувствительности к АСК и показателей липидного обмена: отрицательная корреляция с уровнями общего холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и положительная — с уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности [46].

В то же время в опубликованном недавно Меморандуме рабочей группы по изучению резистентности к АСК, подкомитета по физиологии тромбоцитов научного и стандартизационного комитета Международного общества по тромбозу и гемостазу было отмечено, что артериальный тромбоз — явление многофакторное, артериальное тромботическое событие у пациента может отражать отсутствие эффективности лечения в целом, а не резистентность к АСК. Важное значение имеет и такое распространенное явление, как несоблюдение больным режима применения АСК. К сожалению, ни в одном из опубликованных исследований не изучалась эффективность изменения терапии на основании лабораторного выявления резистентности к АСК [47].

Каким образом соотносятся риск ЖКК и польза от проведения антитромбоцитарной терапии при длительном применении АСК?

Известно, что АСК изредка способна вызывать такие явления, как аллергия, активная пептическая язва, местное кровотечение или геморрагические диатезы. В данном случае особое значение имеет применение АСК с гастрорезистентным покрытием. Таким образом, комплаентность при использовании лекарственной формы АСК, растворимой в кишечнике, более выражена.

В 2002 г. закончилось исследование, проведенное M. Steven Weisman et al. (6300 пациентов), в котором сопоставлялась эффективность низких доз АСК при вторичной профилактике ИМ, инсульта и возможного риска ЖКК. Было доказано, что прием АСК снижал общую смертность на 18%, частоту инсультов — на 20%, а ИМ — на 30%. Следует отметить, что на фоне приема АСК в 2,5 раза, по сравнению с плацебо, повышался риск ЖКК. Было выявлено, что для предотвращения одного летального исхода от ИМ и инсульта требуется назначение АСК 67 больным, в то же время нефатальное ЖКК выявляется только у одного из 100 пациентов, которые ее принимали. В результате исследования пришли к выводу, что АСК можно считать эффективным и относительно безопасным средством вторичной профилактики ИМ и инсульта [48].

Кроме того, согласно рекомендациям Консенсуса экспертов по использованию антитромбоцитарных препаратов (2004 г.), польза терапии АСК значительно превышает риск ЖКК, что дает основание для ее применения в ходе первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии [1].

Какие существуют противопоказания для приема АСК?

Прежде всего — это гиперчувствительность к АСК. Кроме того, необходимо избегать ее назначения больным с эрозивно-язвенными поражениями ЖКТ (в фазе обострения), а также ЖКК. Не следует назначать АСК пациентам с «аспириновой» астмой, заболеваниями крови, такими как геморрагические диатезы (гемофилии, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазии, гипопротромбинемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура), расслаивающаяся аневризма аорты, портальная гипертензия; дефицит витамина K, печеночная/почечная недостаточность; беременность (I и III триместры), кормление грудью; дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, детский возраст (до 15 лет с гипертермией на фоне вирусных заболеваний — риск развития синдрома Рейе). С осторожностью — у больных с гиперурикемией, нефролитиазом, тяжелыми заболеваниями печени.

С какими препаратами возможно взаимодействие АСК?

• Нестероидные противовоспалительные препараты — повышение риска развития тяжелых желудочно-кишечных и нежелудочно-кишечных кровотечений и других побочных эффектов.
• Препараты, подщелачивающие мочу (ингибиторы карбоангидразы, цитраты, натрия гидрокарбонат, антациды, особеннно кальций- и/или магнийсодержащие), при длительном использовании — ускорение выведения и снижение эффективности АСК.
• Антикоагулянты, производные кумарина и индандиона, гепарин, тромболитические препараты (альтеплаза, анистреплаза, стрептокиназа, урокиназа), ингибиторы агрегации тромбоцитов — повышение риска развития кровотечений.
• Цефамандол, цефоперазон, цефотетан, пликамицин, вальпроевая кислота — повышение риска развития кровотечений, токсичности вальпроевой кислоты.
• Метотрексат — усиление токсичности метотрексата.
• Ванкомицин — повышение риска развития ототоксичности.
• Пробенецид, сульфинпиразон — повышение токсичности АСК.
• Ципрофлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, эноксацин, итраконазол, кетоконазол, тетрациклин — забуференные лекарственные формы АСК снижают их всасывание и эффективность. Необходимо развести прием во времени.

Литература

1. Expert Consensus Document on the use of antiplatelet agents. The Task Force on the use of antiplatelet agents in patients with atherosclerotic cardiovascular disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25: 166–81.
2. Hennekens CH, Karlson LK, Rosner B. A case-control study of regular aspirin use and coronary deaths. Circulation 1978; 58: 35–8.
3. Hammond EC, Garfinkel L. Aspirin and coronary heart disease: findings of a prospective study. Br Med J 1975; 2: 269–71.
4. Jick H, Miettinen OS. Regular aspirin use and myocardial infarction. Br Med J 1976.
5. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians’ Health Study. Steering Commitee of the Physicians’ Health Study Research Group. N Engl J Med 1989; 321: 129–35.
6. Peto R, Gray R, Collins R et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. Br Med J 1988; 296: 313–6.
7. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council’s General Practice Research Framework. Lancet 1998; 351: 233–41.
8. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1988; 351: 1766–72.
9. Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89–95.
10. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. ANN Intern Med 2002; 136: 161–72.
11. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome//Eur Heart Jour. – 2007. – Vol. 28. – P. 1598 – 1660.
12. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction). Circulation. – 2008. – Vol. 117.
13. Patrono C., Bachman F., Baigent C. et al. Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents // Euro Heart Jour. – 2004. – Vol. 25. – P. 166 – 181.
14. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB III, Morrison DA, O’Neill WW, Schaff HV, Whitlow PL, Williams DO. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). American Heart Association Web Site. Available at: http://www.americanheart.org.
15. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Guidelines for percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2005; 26: 804–847.
16. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1101–1187.
17. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1988; 351: 1766–72.
18. Manson JE, Stampfer MJ, Colditz GA et. al. A prospective study of aspirin use and primary prevention of cardiovascular disease in women. JAMA 1991; 266: 521–7.
19. Ridker P, Cook N, Min Lee L et. al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005; 352.
20. AHA Scientific Statement. Evidence-Based Guidelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women. Circulation 2004; 109: 672–693.
21. Bensenor L.M., Cook N.M., Lee J.M Low-dose aspirin for migraine prophylaxis in women//Cephalgia. – 2001. – Vol. 21. – P. 175–183.
22. D’Andrea G., Toldo M., Cananzi A. Study of platalet activation in migraine: control by low doses of aspirin//Stroke. – 1984. – Vol.–15. – N 2.
23. Diener H.C., Hartwing E., Chrubasik J. et al. A comparative study of acetylsalic acid and metoprolol for the prophylactic treatment of migraine. Cephalgia. – 2001. – Vol. 21.–P. 120–121.
24. Busser M.G. Chick J., Faceau E. at al. Combined low-dose acetylsalicylic acid and dihydroergotamine in migraine prophylaxis//Stroke. – 1988. – Vol.–25. – N 5.
25. Alberts MJ. Secondary prevention of stroke and the expanding role of the Neurologist. Cererovasc Dis 2002; 13 (suppl. 1): 12–6.
26. Sacco RL, Adams R, Albers G et al. Guidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: Co-Sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: The American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 2006; 37: 577–617.
27. Antiplatelet Trialist Collaboration. BMJ 2002; 324: 71–86.
28. Hankey GJ, Sudlow CL, Dunbabin DW. Thienopyridine derivatives (ticlopidine, clopidogrel) versus aspirin for preventing stroke and other serious vascular events in high vascular risk patients. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2: CD001246.
29. Haffner SM, Lehto S, Rönnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339:229–34.
30. Stein B, Weintraub WS, Gebhart SP. et al. Influence of diabetes mellitus on early and late outcome after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation 1995; 91:979–9.
31. Kip KE, Faxon DP, Detre KM. et al. Coronary angioplasty in diabetic patients: the National Heart, Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation 1996; 94:1818–25.
32. Steering Committee of the Physicians' Health Study Research Group: Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. N Engl J Med 1989; 321:129–35.
33. ETDRS Investigators: Aspirin effects on mortality and morbidity in patients with diabetes mellitus. JAMA 1992; 268:1292–300.
34. American Diabetes Association: Aspirin therapy in diabetes (Position Statement). Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S87–S88.
35. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. Heart 1998;80 (Suppl. 2):S1–S29.
36. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR et al. AHA guidelines for primary prevention of cardiovascular disease and stroke: 2002 update. Consensus panel guide to comprehensive risk reduction for adult patients without coronary or other atherosclerotic vascular diseases (AHA Scientific Statement). Circulation 2002; 106:388–91.
37. Antithrombotic Trialists' Collaboration: Collaboration meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71–86.
38. Antiplatelet Trialists' Collaboration: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy. I. Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81–106.
39. Colwell JA: Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care 1997; 20:1767–71.
40. Ушкалова Е.А. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение//Фарматека. – 2006. – № 13 (128).
41. Pui-Yin Lee//Am J Med 2005; 118: 723–7.
42. Cambia-Kiely J.A., Gandhi P.J. Possible mechanism of aspirin resistance//J. Thromb. Thrombolysis. – 2002. – Vol. 13. – P. 49–56.
43. Eikelboom, J.W., Hirsh J., Weitz J.I. et al. Aspirin Resistance Aspirin Resistance Response // Circulation. – 2002. – Vol. 106. – P. 200–201.
44. Gum P.A., Kottke-Marchant K., Welsh P.A. et al. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease // J. Amer. Coll. Cardiology. – 2003. – Vol. 41. – P. 961–965.
45. Homoncik M., Jilma B., Hergovich N. et al. Monitoring of aspirin (ASA) pharmacodynamics with the platelet function analyzer PFA-100 // Thromb. Haemost. – 2000. – Vol. 83. – P. 316–321.
46. В.И. Волков, В.В. Рябуха, О.Е. Запровальная, А.И. Ладный. Диагностика резистентности к аспирину у больных c ишемической болезнью сердца//Укр. кард. журнал. – 2006. – № 3.
47. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W., Gurbel P, Kottke-Marchant K., Kunicki T.J., Pulcinelli F.M., Cerletti C., Rao A.K. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J Thromb Haemost 2005; 3: 1–3.
48. Gorelick P.B., Weisman S.W. Risk of Hemorrhagic Stroke With Aspirin Use // Stroke. 2005; 36: 1801–1807.