Согласно современной нейрогуморальной теории ХСН развива­ется по единым патофизиологическим механизмам независимо от этиологии повреждения миокарда. В соответствии с концепцией единого сердечно-сосудистого континуума (рис. 1) основными факторами риска ХСН являются артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и сахарный диабет 2-го типа, которые инициируют развитие ишемической болезни сердца, в том числе инфаркт мио­карда. Гипертрофия миокарда, его потенциально обратимая дис­функция в результате недостаточного кровоснабжения (гибернация) или гибель кардиомиоцитов приводят к дисфункции левого желудочка (ЛЖ) сердца и его ремоделированию — патоморфологическому субстрату ХСН [3].

Одной из главных причин ремоделирования ЛЖ является дисбаланс нейрогормонов (рис. 2) [3, 8]:

• вызывающих пролиферацию кардиомиоцитов и клеток интерстициальной ткани, их повреждение и, как следствие, ремоделирование желудочков: ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (РААС и САС), эндотелина, вазопрессина и др.;
• вазодилатирующих, диуретических и антипролиферативных факторов: NO-эндотелиального расслабляющего фактора, натрийуретических пептидов, брадикинина и простациклина.

Именно дисбаланс нейрогормонов является точкой приложения терапии больных с ХСН [3, 7], а патогенетически обоснованными для лечения таких пациентов являются препараты, которые способны блокировать РААС (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или антагонисты рецепторов ангиотензина ІІ) либо САС (β-адреноблокаторы). Представители этих групп — базовые в лечении больных с ХСН — обладают доказанной эффективностью и безопасностью, что позволило ввести их в рекомендации по лечению больных с ХСН Европейского и Украинского обществ кардиологов [5, 9, 10].

Согласно действующим рекомендациям [5, 9] ингибиторы АПФ должны получать все пациенты с систолической функцией ЛЖ сердца (фракция выброса (ФВ) менее 45%), кроме тех, кто имеет противопоказания либо их не переносит, независимо от выраженности клинических проявлений (I-IV функционального класса ХСН в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца — NYHA). Препараты данной группы при длительном приеме уменьшают клиническую симптоматику, повышают толерантность к физическим нагрузкам и снижают риск повторных госпитализаций у таких больных, что доказано во многих крупных контролируемых исследованиях.

Применение для лечения больных с ХСН β-адреноблокаторов также теоретически обосновано. Активация САС играет существенную роль в сердечно-сосудистом континууме и является одной из первых адаптивных реакций организма на повреждение миокарда и начальные проявления его дисфункции, развивается до снижения сердечного выброса и направлена на поддержание его величины.

При длительной активации САС начинают проявляться ее отрицательные эффекты [4]:

• вазоконстрикция, задержка Na+ и жидкости;
• увеличение напряжения стенки сердца;
• развитие миокардиальной ишемии;
• прямой кардиотоксический эффект катехоламинов;
• нарушения рецепторного аппарата (десенситизация или тахифилаксия постсинаптических адренорецепторов, изменения активности и экспрессии G-протеина);
• нарушения выхода, обратного захвата и местной концентрации норадреналина;
• запуск процессов ремоделирования миокарда;
• стимуляция патологической гипертрофии миокарда;
• снижение пороговой фибрилляции желудочков.

Гиперактивация САС приводит к увеличению пред- и постнагрузки, повышению потребления кардиомиоцитами кислорода и энергии, нарушению функционирования отдельных волокон миокарда, развитию желудочковых нарушений ритма.

β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина (основного медиатора САС) и адреналина (основного гормона мозгового слоя надпочечников), благодаря чему могут оказывать эффекты блокирования САС.

Известны и так называемые «второстепенные» эффекты β-адреноблокаторов, положительно влияющие на ряд звеньев сердечно-сосудистого континуума [6]:

• торможение секреции (высвобождения) ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;
• торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке;
• перестройка барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса на другой уровень системного артериального давления;
• стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки;
• усиление секреции предсердного натрийуретического пептида в ответ на физическую нагрузку.

Способность β-адреноблокаторов угнетать высвобождение ренина, образование ангиотензина ІІ и альдостерона в результате блокирования β1-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек обеспечивает препаратам этой группы способность снижать активность РААС [1, 7].

Сегодня β-адреноблокаторы рекомендованы для лечения больных с клиническими проявлениями ХСН и систолической дисфункцией ЛЖ, которые уже получают ингибитор АПФ и диуретик [9]. Таким образом, современная тактика ведения больных с ХСН предусматривает титрование дозы одного из рекомендованных ингибиторов АПФ (каптоприла, лизиноприла, трандолаприла, рамиприла или эналаприла) на фоне диуретика с последующим титрованием дозы β-адреноблокатора. Рекомендация начинать терапию больных с хсн ингибитором АПФ, а не β-адреноблокатором, обусловлена вероятностью временного ухудшения функционального состояния сердца и декомпенсации ХСН в результате отрицательного инотропного эффекта последних. Кроме того, дизайн контролируемых исследований, посвященных изучению безопасности β-адреноблокаторов, базировался именно на дополнительном их назначении на фоне традиционной терапии, включающей, как правило, ингибитор АПФ, диуретик и сердечный гликозид либо периферический вазодилататор (таблица). Доказана эффективность и безопасность в лечении больных с ХСН β-адреноблокаторов: бисопролола, карведилола, метопролола сукцината CR/XR и небиволола [12].

Прямые сравнительные исследования эффективности β-адреноблокаторов у больных с ХСН не проводили. Однако сопоставление результатов контролируемых исследований трех проверенных временем β-адреноблокаторов (бисопролола, карведилола и метопролола сукцината CR/XR) свидетельствует о примерно одинаковом их влиянии на «жесткие» конечные точки (риск общей смерти, внезапной смерти, сердечно-сосудистой смерти и т. д.) [37, 38], а имеющиеся различия могут быть связаны с различиями обследованных контингентов и базисной терапии (см. таблицу).

Недавно закончившееся исследование CIBIS III впервые было посвящено сравнению эффективности и безопасности двух тактик лечения больных с ХСН: начальной монотерапии β-адреноблокатором (бисопрололом) и начальной монотерапии ингибитором АПФ (эналаприлом) [22].

В исследование было включено 1010 больных с ХСН II–III функциональных классов NYHA (ФВ ЛЖ менее 35%) в среднем в возрасте 72 года, ранее не получавших ингибиторы АПФ или β-адреноблокаторы. Больные, принявшие участие в этом исследовании, были рандомизированы на две группы, в которых в течение 6 мес назначали либо β -адреноблокатор, либо ингибитор АПФ, а затем в течение 6–24 мес продолжали терапию комбинацией обоих препаратов.

Результаты исследования CIBIS III показали, что начало лечения больных с ХСН бисопрололом не менее безопасно и эффективно, чем начало лечения ингибитором АПФ эналаприлом. Об этом свидетельствовало отсутствие существенного различия относительно сложной первичной конечной точки — суммарной частоты смерти и госпитализации по какой-либо причине. Однако при этом в группе больных, получавших в первые 6 мес лечения бисопролол, было отмечено достоверное уменьшение количества случаев внезапной смерти (на 46%), смертности в фазе монотерапии и к концу первого года лечения (соответственно на 28 и 31%) по сравнению с показателями в группе больных, фаза монотерапии которых была начата эналаприлом [22].

Клиническая эффективность начальной монотерапии бисопрололом (как и начальной монотерапии эналаприлом) не зависела от пола, возраста, наличия сахарного диабета, исходной частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления, клиренса креатинина и функционального класса ХСН. Однако в группе больных с ФВ ЛЖ менее 28% начальная монотерапия бисопрололом ассоциировалась с большим снижением суммарной частоты смерти и госпитализации по сравнению с начальной монотерапией эналаприлом. Вероятно, тактика начальной монотерапии бисопрололом является альтернативой у таких пациентов при стабильном состоянии, отсутствии клинически значимой задержки жидкости в организме и повышенном риске внезапной сердечной смерти [28].

Необходимо также отметить, что начальная монотерапия бисопрололом сопровождалась тенденцией к увеличению частоты утяжеления ХСН, при которой требовалась госпитализация. Однако лучшие показатели выживаемости больных в этой группе дают основание обсуждать возможность свободного, основанного на доказательствах, выбора β-адреноблокатора или ингибитора АПФ в качестве начальной терапии больных с ХСН II–III функциональных классов NYHA (ФВ ЛЖ менее 35%) [2]. Безопасность начальной монотерапии больных с ХСН β-адреноблокатором в настоящее время доказана только для бисопролола.

Бисопролол применяют в клинической практике уже более 20 лет, в течение которых препарат зарекомендовал себя, в первую очередь, как эффективное антигипертензивное и антиишемическое средство, чему способствовали его фармакокинетические и фармакодинамические свойства. Препарат практически полностью абсорбируется из пищеварительного тракта, причем фармакокинетические свойства бисопролола не зависят от приема пищи и уровня физических нагрузок. Длительный период полувыведения (10–12 ч) дает возможность принимать препарат 1 раз в сутки, что способствует более высокой приверженности больного лечению и обеспечивает лучшее качество жизни [44].

Бисопролол является высоко селективным β-адреноблокатором. Считается, что по селективности он уступает только небивололу, хотя высокая селективность последнего доказана в исследованиях на животных [42]. Существуют данные, что в ткани миокарда человека бисопролол обладает более высокой селективностью, чем небиволол (степень селективности бисопролола к β1-рецепторам в 16–20 раз выше, чем к β2-рецепторам, у небиволола — выше в 3–4 раза) [29].

В связи с высокой селективностью бисопролол в терапевтических дозах (5–10 мг/сут) не ухудшает бронхиальную проходимость и не оказывает отрицательного влияния на параметры внешнего дыхания больных с хроническим обструктивным заболеванием легких [30]. Бисопролол не влияет на уровни общего холестерина и липопротеидов в сыворотке крови [24], параметры углеводного обмена [34] и не нарушает сексуальную функцию у мужчин [15].

Клиническая эффективность и безопасность бисопролола при АГ и ишемической болезни сердца доказана в ряде контролируемых исследований. Установлено, что бисопролол по антигипертензивному эффекту сравним с другими β-адреноблокаторами (атенололом, метопрололом, целипрололом, ацебутолом и небивололом) [13, 19, 21, 25, 31], а также ингибиторами АПФ, тиазидными диуретиками и антагонистами кальция [16, 26].

В исследовании TIBBS показано, что бисопролол эффективно устраняет эпизоды ишемии у больных стабильной стенокардией [43]. По антиангинальному эффекту бисопролол сравним с атенололом и верапамилом и результативнее изосорбида динитрата [20, 41].

Таким образом, β-адреноблокаторы являются средствами патогенетической терапии ХСН, могут влиять на ряд звеньев сердечно-сосудистого континуума, противодействуя неблагоприятным эффектам длительной избыточной активации САС, а через торможение высвобождения ренина способны снижать патологическую активность РААС.

Бисопролол — один из рекомендованных для лечения больных с ХСН β-адреноблокаторов, обладает доказанной эффективностью в лечении больных с АГ и хроническими формами ишемической болезни сердца. Результаты исследования CIBIS III, показавшего, что начальная терапия бисопрололом по сравнению с начальной терапией эналаприлом приводит к меньшему числу летальных исходов, развитию их в более поздние сроки, а также к снижению риска смерти на 28% к концу 6-месячного периода монотерапии и на 31% через 1 год, позволяют говорить о возможности изменения существующей сегодня тактики ведения больных с ХСН.

Литература

1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией (теоретические предпосылки и клинические данные)//Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2003. – № 3 . – С. 105–109.
2. Амосова Е.Н. Роль ß-адреноблокаторов в современном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью//Therapia. – 2007. – № 10. – С. 58–64.
3. Беленков Ю.Н., Мареев Ю.В. Сердечно-сосудистый континуум//Сердечная недостаточность. – 2002. – № 1. – С. 7–11.
4. Воронков Л.Г., Коваленко В.Н., Рябенко Д.В. Хроническая сердечная недостаточность: механизмы, стандарты диагностики и лечения/Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Морион, 1999. – 128 с.
5. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій європейського кардіологічного товариства. (2005)//Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 24–33.
6. Евсиков Е.М., Теплова Н.В., Теплова Н.Н. Применение ß-блокатора бисопролола (Конкор) в кардиологической практике//Здоров’я України. – 2007. – № 11. – С. 1–5.
7. Лутай М.И. Могут ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента изменить прогноз ишемической болезни сердца? Вклад исследования EUROPA//Серце і судини. – 2003. – № 4. – С. 8–14.
8. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина с.М., Балтаева Р.У., Беликов Ю.Н. Способны ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента эффективно контролировать активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности?//Кардиология. – 1999. – № 2. – С. 27–34.
9. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – К.: Четверта хвиля, 2006. – 48 с.
10. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих/За ред. проф. В.М. Коваленка, проф. М.І. Лутая, проф. Ю.М. Сіренка. – Асоціація кардіологів України, 2007. – 128 с.
11. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН//Сердечная недостаточность.– 2006. – № 1. – С. 4–7.
12. Australia – New Zealand Carvedilol Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilatator-beta-blocker, in patients with congestive heart failure due ti ischemic heart disease//Circulation. – 1995. – Vol. 92. –
    P. 212–218.
13. Bouvier J.M., rabot D., Herrero G. Effects of bisoprolol and acebytol on resting blood pressure: a comparative, single-blind study//J. Cardiovasc, Pharmacol. – 1990. – Vol. 5. – Р. 179–183.
14. Bristow M.R., Abraham W.T., Gilbert E.V. et al. Relationships between carvedilol stereoisomer plasma concentration and β-receptor occupancies in subjects with chronic failure in Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assessments (MOCHA) trial//Eur.Heart J. – 1996. – vol. 17. – Abstract: 135.
15. Broekman C.P., Haensel S.M., Van de Ven et al. Bisoprolol and hypertension: effects on sexual functioning in men//J.Sex.Marital Ther. – 1992. – Vol. 4. – Р. 325–331.
16. Bulpit C.J., Connor M., Sculte M. еt al. Bisoprolol and nifedipine retard in elderly hypertensive patients: effect on quality of life//J. Hum. Hypertens. – 2000. –
    Vol. 3. – Р. 205–212.
17. CIBIS Investigators and Committees. A randomized trial of β-blockade in heart failure: the Cardiac insufficiency bisoprolol Study//circulation. – 1994. – Vol. 90. – Р. 1765–1773.
18. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trials//Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 1631–1639.
19. Czuriga I., eicansky I., Bodnar J. et al. Comparison of the new cardio selective beta-blocker nebivolol with bisoprolol in hypertension: the Nebivolol, Bisoprolol Multicenter Study (NEBIS)//Cardiovasc. Drug Ther. – 2003. – Vol. 17. – Р. 257–263.
20. De Muinick E.D., Buchner-Moell D., Van de Ven et al. Comparison of the safety and efficacy of bisoprolol versus atenolol in stable exercise-induced angina pectoris: a Multicenter International Randomized Study of angina pectoris (MIRSA)//J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1992. – Vol. 6. – Р. 870–875.
21. Dixon M.S., Thomas P., Sheridan D.J. et al. A randomized double-blind study of bisoprolol versus atenolol in mild to moderate essential hypertensive//eur. J. Clin. Pharmacol. – 1990. – Vol. 1. – Р. 21–24.
22. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of randomized Cardiac insufficiency bisoprolol Study (CIBIS) III//Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 2426–2435.
23. Flather M.D., Shibata M.C. randomized trials to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admissions in elderly patients with heart failure (SENIORS)//Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 215–225.
24. fogari R., zoppi A., corradi l. beta-blockers effects on plasma lipid during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia//j. cardiovasc. pharmacol. – 1999. – Vol. 4. – Р. 534–539.
25. Haasis R., bethge H. Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 week of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET)//Eur.Heart J. – 1987. – Vol. 8. – Р. 103–113.
26. Honore P. bisoprolol versus hydrochlorothiazide plus amiloride in essential hypertension, a randomized double-blind study//Eur. Heart . J. – 1987. – Vol. 8. – P. 95–102.
27. Hugnes S. SENIORS: Nebivolol benefits elderly heart-failure patients. www.theHeart.org
28. Lechat p., Willenheimer R. discussion summary: key clinical questions//
    Eur. Heart J. – 2006. – Vol. 8. – Р. 2259–2268.
29. Maack C., Tyroller S., Schabel P. et al. Characterization of beta-1 selectivity, adrenoreceptor – Gs-protein interaction and inverse agonist of nebivolol in human myocardium//br. J. Pharmacol. – 2001. – Vol. 132. – Р. 1817–1826.
30. Macquin-Mavier I., Roudot-Thoroval F., Cerici C. et al. Comparative effects of bisoprolol and acebytol in smokers with airway obstruction//Br. J. Clin. Pharmacol. – 1988. – Vol. 26. – P. 279–284.
31. Marguand A., Prost P.L., Grippat J.C. Comparative study of bisoprolol and celiprolol in to moderate hypertension using casual as well as ambulatory blood pressure measurements//Ann. cardiol. Angeol. – 1994. – Vol. 43. – P. 310–306.
32. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)/Lancet. – 1999. – Vol. 353. – Р. 2001–2007.
33. MERIT-HF Study Group. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalization, and well-being in patients with heart failure. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)//Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001–2007.
34. owada A., Suda S., Hata t. The effects of bisoprolol, a selective beta-blockers, on glucose metabolism by long-term administration in essential hypertension//
    Clin. Exp. Hepertension – 2001. – Vol. 4. – Р. 305–316.
35. Packer M., Xolucci W.S. Double-blind, placebo-controlled study of the effects of carvedilol in patients with moderate to severe heart failure. The PRECISE trial//Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 2793–2799.
36. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. Carvedilol Heart Failure Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure/n. Eng. J. Med. – 1996. – Vol. 334. – Р. 1349–1355.
37. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure/n. Eng. J. Med. – 2001. – Vol. 344. – Р. 1651–1658.
38. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. for the Carvedilol randomized cumulative survival (COPERNICUS) study group. Effect of carvedilol on the morbidity and mortality im patients with severe chronic heart failure: result of the carvedilol randomized cumulative survival (COPERNICUS) study/circulation. – 2002. – Vol. 102. – Р. 2194–2199.
39. The MERIT-HF investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF)//Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001–2007.
40. The RESOLVD Investigators. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy//Circulation. – 2000. – Vol. 101. – P. 378—384.
41. Van De Ven L.L., vermeulen A., Tans J.G. Which drug to choose for stable angina pectoris: a comparative study between bisoprolol and nitrates//Int. J. Cardiol. – 1995. – Vol. 3. – P. 217–223.
42. Van deVater a., Janssens W., van Neuten J. et al. Pharmacological and haemodynamic profile of nebivolol, a chemicaly novel, potent and selective beta1- adrenergic antagonist//J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1998. – Vol. 11. – Р. 553–562.
43. Von Arnim T. Medical treatment to reduce total ischemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators//J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – Vol. 1. – P. 231–238.
44. weir M.R., Prisant L.M., Papademetriou N. et al. Antihypertensive therapy and quality of life, influence of blood pressure reduction, adverse events, and prior antihypertensive therapy//Am. J. Cardiol. – 1996. – Vol. 9. – Р. 854–859.