В связи с этим в рекомендациях Европейского и Украинского обществ кардиологов акцент делается на проведении комбинированной терапии у больных с АГ. Согласно Национальным Протоколам оказания помощи больным с АГ [4, 5] антигипертензив­ная терапия больных с АГ І-ІІ стадии может быть начата одним из пре­паратов первого ряда (монотерапия) или низкодозовой комбинаци­ей антигипертензивных препаратов первого ряда. У пациентов же с АГ ІІІ стадии возможность монотерапии не рассматривается.

Преимущества комбинированной терапии [23]:

• возможность применения более низких доз препаратов, входящих в комбинации, чем при их применении в виде монотерапии, что позволяет уменьшить или избежать развития побочных эффектов;
• возможность достижения успеха у больных с высокими уровнями АД или поражением органов-мишеней;
• упрощение схем лечения и повышение приверженности к нему в связи с наличием фиксированных лекарственных форм, содержащих два препарата в одной таблетке.

Комбинированная антигипертензивная терапия предусматривает сочетание препаратов с различными, дополняющими друг друга механизмами действия, имеющими благоприятные профили переносимости и механизмы взаимодействия компонентов, минимизирующие их индивидуальные побочные эффекты.

Комбинированная антигипертензивная терапия может быть представлена произвольной комбинацией двух препаратов и более, фиксированной комбинацией двух препаратов в одной таблетке или фиксированной низкодозовой комбинацией двух препаратов в одной таблетке [6].

Результатами контролируемых рандомизированных исследований доказана эффективность комбинаций [23]:

• тиазидного диуретика и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ);
• тиазидного диуретика и антагониста рецепторов ангиотензина;
• антагониста кальция и ингибитора АПФ;
• антагониста кальция и антагониста рецепторов ангиотензина;
• антагониста кальция и тиазидного диуретика;
• β-адреноблокатора и дигидропиридинового антагониста кальция.

Перечень оптимальных комбинаций ЕОК 2007 г. отличается от рекомендованных ранее. Это касается прежде всего комбинации β-адреноблокатора и тиазидного диуретика, которая в рекомендациях ЕОК 2003 г. и Ассоциации кардиологов Украины рассматривалась как одна из основных. Такая комбинация является рациональной [8], поскольку тиазидный диуретик может устранять нежелательные эффекты β-адреноблокатора (задержку натрия, снижение сердечного выброса и почечного кровотока), а β-адреноблокатор минимизирует побочные эффекты, характерные для диуретика (активацию симпатоадреналовой системы, гиперренинемию и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы). Однако оба препарата неблагоприятно влияют на показатели метаболизма. Этот эффект может усиливаться при их применении в комбинации. В настоящее время комбинацию «β-адреноблокатор — диуретик» рассматривают в качестве возможной терапевтической альтернативы, неоптимальной у больных сахарным диабетом или при высоком риске его развития [23].

На фармацевтическом рынке Украины имеются различные фиксированные комбинации двух препаратов в одной таблетке (чаще в низких дозах): β-адреноблокатора и тиазидного диуретика, антагониста рецепторов ангиотензина и тиазидного диуретика, ингибитора АПФ и тиазидного диуретика или антагониста кальция.

Одной из новых фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов является комбинация ингибитора АПФ и антагониста кальция. Такая комбинация обоснована фармакологическими эффектами препаратов, то есть является рациональной. Ингибиторы АПФ снижают частоту периферических отеков и предотвращают нежелательные эффекты нейрогуморальной активации вследствие назначения дигидропиридиновых антагонистов кальция, особенно короткого действия. Комбинация обладает выраженными нефропротекторными свойствами за счет воздействия как на эфферентные (ингибитор АПФ), так и на афферентные артериолы клубочков почек (антагонист кальция). В крупном рандомизированном исследовании ASCOТ доказана бóльшая способность такой терапии, чем комбинации β-адреноблокатора и диуретика, снижать АД и предупреждать развитие инсульта [16].

Известны фиксированные комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция в одной таблетке:

• фелодипина (5 мг) и эналаприла (5 мг);
• амлодипина (2,5/5 мг) и беназеприла (10/20 мг);
• амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг).

Наибольшей доказательной базой обладают компоненты последней фиксированной комбинации антигипертензивных препаратов.

Амлодипин является представителем ІІІ поколения дигидропиридинов, оказывает сосудорасширяющее действие благодаря блокированию медленных кальциевых каналов L-типа, препятствует развитию внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению гладкомышечной ткани. Влияние амлодипина на выживаемость и прогноз доказано в исследованиях PREVENT и PRAISE I, в которых продемонстрировано уменьшение количества госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточностью, числа операций реваскуляризации миокарда [33, 34]. По способности снижать общую сердечно-сосудистую летальность, частоту развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ишемической болезни сердца амлодипин более эффективен, чем другие дигидропиридиновые антагонисты кальция [25]. Амлодипин снижает риск сердечно-сосудистых осложнений на 31% и внезапной смерти на 46% у больных с сердечной недостаточностью неишемического генеза [34].

Антигипертензивный эффект амлодипина сопоставим с таковым других антигипертензивных препаратов первого ряда [11, 13, 38], в том числе других дигидропиридиновых антагонистов кальция, но значительно более длительный [25]. Способность амлодипина снижать АД не зависит от возраста, пола и расы [41].

Амлодипин обладает антиангинальными свойствами, особенно выраженными у больных с вазоспастическим компонентом [32], снижает кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [15, 21]. Способность уменьшать количество госпитализаций по поводу стенокардии, потребность в хирургической реваскуляризации и более выраженный эффект при вазоспастической стенокардии доказаны в исследовании CAMELOT [30], уменьшение числа эпизодов стенокардии и потребности в нитроглицерине — в исследованиях CAPE, PRAISE и S. Petcar и соавторов [17, 32, 34].

Известна способность дигидропиридиновых антагонистов кальциевых каналов, особенного представителей І поколения, рефлекторно повышать тонус симпатической нервной системы, что может проявляться тахикардией и гиперемией кожных покровов. Однако активация тонуса симпатической нервной системы не характерна для амлодипина. В исследованиях, проведенных M. Susaguri и соавторами [37], J. Minami и соавторами [29] и J.P. Siche и соавторами [36], установлено, что препарат не влиял на величину соотношения низкочастотных и высокочастотных компонентов спектра вариабельности сердечного ритма, отражающую вагосимпатический баланс, и на уровень норадреналина в плазме крови.

В исследовании TOMHS показано, что амлодипин вызывает обратное ремоделирование левого желудочка сердца у больных с его гипертрофией вследствие АГ [40].

Доказана способность амлодипина препятствовать дальнейшему развитию атеросклеротического процесса в коронарных сосудах [31] и сонной артерии [33, 34].

Выявлены органопротекторные свойства амлодипина. Нефропротекторный эффект препарата выражен в большей степени, чем у хлорталидона и лизиноприла [13, 38], церебропротекторный — более выражен, чем у тиазидного диуретика [14], или равен ему [13, 38].

Период полувыведения амлодипина составляет 35–50 ч, что позволяет эффективно контролировать АД на протяжении суток, в том числе его раннее утреннее повышение [19, 26, 31].

Наиболее частыми нежелательными эффектами амлодипина являются не связанные с задержкой натрия и воды периферические отеки, развивающиеся вследствие нарушения соразмерности прекапиллярного (артериального) и посткапиллярного (венозного) отделов сосудистого русла и повышения фильтрационного давления в капиллярах [3]. При назначении амлодипина, хотя и значительно реже, чем при назначении других антагонистов кальция дигидропиридинового ряда, все же отмечают учащение сердечного ритма и гиперемию кожных покровов. Этот недостаток амлодипина могут эффективно устранить одновременно назначенные ингибиторы АПФ.

Ингибиторы АПФ блокируют ренин-ангиотензин-альдостероновую и (частично) симпатоадреналовую системы, уменьшают дисбаланс нейрогормонов сердечно-сосудистого континуума. Блокируя образование ангиотензина ІІ и деградацию брадикинина, улучшая эндотелиальную функцию и модулируя процессы воспаления, препараты этой группы оказывают органопротекторное действие и замедляют прогрессирование хронической сердечной недостаточности [9].

Основными физиологическими механизмами действия ингибиторов АПФ являются [1]:

• антигипертензивный эффект, реализующийся через снижение содержания циркулирующего ангиотензина ІІ;
• длительное моделирующее влияние на локальную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему в сосудистой стенке, приводящее к уменьшению гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и улучшению эндотелиальной функции;
• симпатолитический эффект вследствие пресинаптического торможения выброса норадреналина из нервных окончаний;
• снижение содержания сосудистого эндотелина;
• повышение уровня вазодилатирующих медиаторов — брадикинина и простагландинов;
• снижение уровня альдостерона;
• положительное влияние на метаболизм глюкозы.

Согласно рекомендациям ЕОК ингибиторы АПФ показаны для лечения больных с АГ при наличии сердечной недостаточности, дисфункции и гипертрофии левого желудочка сердца, при постинфарктном кардиосклерозе, каротидном атеросклерозе и фибрилляции предсердий [23].

Особыми показаниями к назначению препаратов этой группы являются метаболический синдром и нефропатии диабетического и недиабетического генеза вследствие их метаболической нейтральности и выраженного нефропротекторного действия, которое обусловлено способностью препаратов этой группы [7]:

• снижать системное и внутриклубочковое давление;
• подавлять гиперпластические процессы в почках;
• уменьшать проницаемость мембраны клубочков почек для белков;
• тормозить накопление внеклеточного матрикса в клубочках почек;
• уменьшать выраженность воспалительной реакции и снижать фибропластическую активность в тубулоинтерстициальной ткани.

Снижение внутриклубочкового (фильтрационного) давления вследствие уменьшения постгломерулярной вазоконстрикции при назначении ингибиторов АПФ может приводить к уменьшению фильтрации азотистых шлаков и ухудшению функционального состояния почек с повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Этот нежелательный эффект ингибиторов АПФ может быть устранен при одновременном назначении антагонистов кальция, которые вызывают дилатацию прегломерулярных артериол.

Лизиноприл является хорошо изученным ингибитором АПФ. Его эффективность доказана при лечении больных с АГ [13, 18, 24, 27], инфарктом миокарда [20, 22], хронической сердечной недостаточностью [28]. Способность лизиноприла снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и смерти, выраженность протеинурии у больных с АГ и сахарным диабетом продемонстрирована в исследовании BRILLIANT [12]. Доказана способность лизиноприла уменьшать проявления нефропатии у больных сахарным диабетом 1-го типа без АГ [39].

Клиническую эффективность комбинированной лекарственной формы, включающей лизиноприл (10 мг) и амлодипин (5 мг), оценивали в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании HAMLET [10]. Данное исследование продемонстрировало бóльшую антигипертензивную эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией этими препаратами при более низкой частоте побочных эффектов.

Таким образом, результаты контролируемых исследований свидетельствуют о том, что амлодипин, кроме выраженного антигипертензивного эффекта, благоприятно влияет на выживаемость больных со стабильной стенокардией, что обусловлено его антиангинальными, антиатерогенными и коронаролитическими эффектами, способностью вызывать обратное ремоделирование левого желудочка сердца. ЕОК рекомендует применять дигидропиридиновые антагонисты кальция, к которым относится амлодипин, у больных с АГ на фоне хронических форм ишемической болезни сердца, при наличии гипертрофии левого желудочка сердца и коронарного/каротидного атеросклероза, в том числе у лиц пожилого возраста и представителей черной расы.

Лизиноприл является одним из наиболее универсальных ингибиторов АПФ. Он эффективен и безопасен при лечении пациентов с АГ, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью [35]. Особыми показаниями к назначению препарата являются нефропатии различного генеза (диабетические и недиабетические), в том числе при отсутствии АГ.

Комбинации ингибитора АПФ и антагониста кальция являются рациональными, поскольку позволяют не только повысить эффективность обоих компонентов схемы, но и уменьшить их нежелательные эффекты. Фиксированная комбинация лизиноприла (10 мг) и амлодипина (5 мг) включает представителей групп, имеющих широкую доказательную базу. Особенности влияния обоих препаратов, входящих в комбинацию, на пост- и прегломерулярные сосуды почек, а также доказанные нефропротекторные свойства позволяют особо рекомендовать их комбинацию для лечения наиболее тяжелой категории больных с АГ — с нефропатиями различного генеза, в том числе вследствие сопутствующего сахарного диабета.

Литература

1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2003. – С. 105–109.
2. Беленков Ю.Н., Марев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточностью – 2002. – № 1. – С. 7–11.
3. Бобров В.А., Давыдова И.В. Левовращающий изомер амлодипина: перспективы применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией // Therapia. – 2007. – № 3. – С. 49–53.
4. Долженко М.Н. Европейские рекомендации по диагностике и лечению острого коронароного синдрома // Therapia. – 2006. – № 2. – С. 5–13.
5. Наказ МЗ України від 03.07.2006 року N 436 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Кардіологія».
6. Передерий В.Г., Безюк Н.Н. Фиксированная низкодозовая комбинированная терапия – новая и эффективная стратегия в лечении артериальной гипертензии // Серце і судини. – 2004. – № 4. – С. 4–8.
7. Подзолков В.И. Антигипертензивная терапия и концепция нефропротекции // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2003. – № 3. – С. 128–131.
8. Сидорова Л.Л. Комбинированная антигипертензивная терапия // Therapia. – 2007. – № 9. – С. 21–27.
9. Ханина Н.Ю., Белоусов Ю.Б.. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности // Мед. газета «Здоров’я України». – 2006. – № 15–16. – С. 40–41.
10. Чаба Фаршанг. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. Гипертония и нефрология // Журнал венгерского общества Гипертонии и Нефрологии. – 2005. – № 8 (2). – С. 72–78.
11. Abernethy D., Gytkowska J., Lambert M. Amlodipine in eldery hypertensive patients: Pharmacokinetics and pharmacrodynamics // J.Cardiovasc. Pharmacol. – 1988. – № 12 (Suppl. 7). – S67–71.
12. Agardh C.D., Garcia-Puig J., Charbonnei В. et al. Greater reduction of urinary albumin excretion in hypertensive type II diabetic patients with incipient nephropathy by lisinopril than by nifedipine // J. Hum. Hyper-tens. – 1996. – V. 10. – P. 185–192.
13. ALLHAT Officer and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research group. Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic // JAMA. – 2002. – V. 288. – P.2981–2997.
14. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GETS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. – 2000. – V. 356. – P. 366–372.
15. Chahine R.A. et al. Randomized placebo-controlled trial of amlodipine in vasospastic angina // J. Am. Coll. Cardiol. – 1993. – V. 21 (6). – P. 1365–1370.
16. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R. for the ASCOT investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regiment of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomized controlled trial // Lancet. – 2005. – V. 366. – P. 895–906.
17. Deanfield J.E. et al. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial) // J. Am. Coll.Cardiol. – 1994. – V. 24 (6). – P. 1460–1467.
18. Ekbom T., Linjer E., Hedner T. et al. Cardiovascular events in elderly patients with isolated systolic hypertension. A subgroup analysis of treatment strategies in STOP-Hypertension-2 // Blood Press. – 2004. – Vol. 13. – P. 137–141.
19. 19. Ferrucci A. et al. 24-hour blood pressure profiles in patients with hypertension treated with amlodipine or nifedipine GITS // Clin. Drug. Invest. – 1997. – V. 13 (Suppl. 1). – P. 67–72;
20. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Dose-related increase in mortality in patients with coronary artery disease // Circulation. – 1995. – V. 92. – P.1326–1331.
21. Golgsmith S.R. Effect of amlodipine and felodipine on sympathetic activity and baroreflex function in normal humans //Am. J. Hypertens. – 1995. – V. 8 (9). – P. 902–908.
22. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell infarto miocardico: GISSI-3: Effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. – 1994. – V. 343. – P.1115–1122.
23. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. – 2007. – V. 25. – P. 1101–1187.
24. Julius S., Nesbitt S.D., Egan B.M. et al. The of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigator Feasibility of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker // N.Engl. J. Med. – 2006. – V. 354.
25. Kloner R.A. et al. Sex- and age-related antihypertensive effects of amlodipine // Am. J. Cardiol. – 1996. – V. 77. – P. 713–722.
26. Leenen F.H. et al. Persistence of antihypertensive effect after missed doses of calcium antagonist with long (amlodipine) vs short (diltiazem) elimination half-life // British J. Clin. Pharmacol. – 1996. – V. 41 (2). – P. 83–88.
27. Lindholm L.H., Hansson L. Sweedish trial in old patients with hypertension 2 (STOP-Hypertension 2) // Blood Press. – 1996. – Vol. 5. – P. 300–304.
28. Massie BM, Armstrong PW, Cleland JG et al. Toleration of high doses of angiotensin.converting enzyme inhibitors in patients with chronic heart failure: results from the ATLAS trial: the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival // Arch. Intern. Med. – 2001. – V.161. – P.165–171.
29. Minami J. et al. Effects of amlodipine and nifedipine retard on autonomic nerve activity in hypertensive patients // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. – 1998. – V. 25 (7–8). – P. 572–576.
30. Nissen S.E., Tuzcu EM, Libby P, et al. Effect of antyhypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood hressure the CAMELOT study randomised contolled trial // Jama. – 2004. – № 345. – Р. 2217–2225.
31. Nold G. et al. Morning versus evening amlodipine treatment: Effect of circadian blood pressure profile in essential hypertensive patients // Blood Press. Monit. – 1998. – V. 3 (1). – P. 17–25.
32. Petkar S. et al. Amlodipine monotherapy in stable angina pectoris // Indian Heart J. – 1994. – V. 46 (2). – P. 85–88.
33. Pitt B. et al. Effect of amlodipine on progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. PREVENT investigators // Circulation.– 2000. – V.102 (13). – P. 1503–1510.
34. PRAISE I (Prospective Randimized Amlodipine Survival Evaluation Study).
35. Ryden L., Armstrong P.W., Cleland J.G.F. efficacy of high-dose lisinopril in chronic heart failure at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus // Europ. Heart J. – 2000. – V. 21. – P. 1967–1978.
36. Siche J.P. et al. Effects of amlodipine on baroreflex and sympathetic nervous system activity in mild-to-moderate hypertension // Am. J. Hypertens. – 2001. – V. 14 (5 Pt. 1). – P. 424–428.
37. Susaguri M. et al. Amlodipine lowers blood pressure without increasing sympathetic activity or activating the rennin-angiotensin system in patients with essential hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – V. 53 (3–4). – P. 197–201.
38. The ALLHAT officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomised to angiotensn-converting enzyme inhibitors or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Pevent Heart Attack (ALLHAT) // J.Am.Med.Assoc. – 2002. – V. 288. – P. 2981–2997.
39. The EUCLID study group. Randomised placebo controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet . – 1997. – V. 349. – P. 1787–1792.
40. TOMHS. Comparison of five antihypertensive monotherapies and placebo for change in left ventricular mass in patients receiving nutritional-hygienic therapy in thе Treatment of Mild Hypertension Study| Liebson P.R, Grandits G. et al. // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 698–706.
41. Van Der Vring J.A. et al. Combination of calcium channel blockers and beta-adrenoreceptor blockers for patients with exercise induced angina pectoris: a double-blind parallel-group comparison of different classes of calcium channel blockers. Netherlands Working Group of Cardiovascular Research (WCN) // British J. Clin. Pharmacol. – 1999. – V. 47 (5). – P. 493–498.