Актуальність проблеми вірусних міокардитів для сучасної імунокардіології визначається поширеністю даного захворювання (10-15% хворих з вірусними інфекціями), взаємозв''язком із розвитком дилатаційної кардіоміопатії та раптовою смертю серед молодих осіб. Міокардитом вважають ураження серцевого м''яза, переважно запального характеру, обумовлене безпосереднім або опосередкованим через імунні механізми впливом інфекції, паразитарної чи протозойної інвазії, хімічних і фізичних чинників; також міокардити виникають за умов розвитку тяжких алергічних, аутоімунних захворювань і трансплантації серця [16]. Виходячи з етіологічних чинників, виділяють інфекційні та неінфекційні міокардити.

Неінфекційні міокардити розвиваються на фоні системних запальних захворювань, наприклад при поліміозиті чи системному червоному вовчаку, хоча при системних запальних захворюваннях більш типовими є перикардити та коронарити [17, 46]. Описані міокардити при бронхіальній астмі, після значних опіків, при уремії, тиреотоксикозі, а також харчові (нутритивні) міокардити [20]. У пацієнтів з тимомами, тироїдитами, системним червоним вовчаком, перніціозною анемією описана в літературі рідкісна форма гігантоклітинного міокардиту [17, 24, 46]. Не менш актуальною проблемою є неінфекційний міокардит, зумовлений гіперергічними реакціями, переважно на дію медикаментів. Найчастіше розвиток гіперсенситивного міокардиту може зумовити застосування антибіотиків, протисудомних препаратів, тіазидних діуретиків, спіронолактону, індометацину, метилдофи, добутаміну. Заслуговує на увагу особливий вид ураження серця під час останнього місяця вагітності та перших 5 міс після пологів, яке зустрічається з частотою від 1 на 3000 жіночого населення і отримало назву пре- і постнатальної кардіоміопатії. Розвиток даного захворювання пояснюється перехресною реакцією між білками серцевих та маткових міоцитів та підвищеною схильністю вагітних до розвитку вірусного міокардиту [46]. Результати неконтрольованих досліджень, проведених у Фінляндії в 70–80-х роках минулого століття, вказують, що у 3% військовослужбовців через 12 тиж після вакцинації проти віспи та дифтерії спостерігалися ЕКГ-ознаки, характерні для міокардиту, часто без клінічних проявів захворювання. [43]. При алкогольній кардіоміопатії спостерігаються такі самі запальні зміни кардіоміоцитів та внутрішньоклітинного матриксу, характерних для міокардитів, які пов’язують зі здатністю алкоголю пригнічувати функцію імунної системи, що, як наслідок, призводить до розвитку вірусного або ідіопатичного міокардиту [10].

Етіологія та імунопатогенез

Найчастішими причинами міокардиту вважаються інфекційні агенти, які шляхом прямої інвазії зумовлюють міокардіальне пошкодження, продукцію токсинів, індукцію та підтримання хронічної запальної відповіді, яка може бути як неспецифічною, так і спрямованою проти специфічних білків міокарда [46]. Етіологічним чинником розвитку міокардиту може бути будь-який інфекційний агент, проте найчастішою причиною міокардитів вважаються віруси [12, 22, 36]. Доведено, що в основі розвитку вірусних та поствірусних міокардитів лежить як імунна відповідь на прямий контакт з вірусом, так і вірусопосередкована імунна дія [29]. Проте, незважаючи на наукові досягнення, на сьогодні вірусний міокардит залишається ще малодослідженою хворобою [28, 38], оскільки вона в своєму розвитку проходить повз кілька фаз, які важко піддаються ідентифікації [33].

Вважається, що 50% усіх випадків вірусних міокардитів припадає на віруси Коксакі групи В [7, 13, 42, 45], проте вірус Коксакі групи А також може бути збудником міокардиту [17]. В одному з останніх повідомлень автори вказують, що в розвитку міокардиту аденовіруси та вірус грипу відіграють не менш вагому етіологічну роль, ніж вірус Коксакі [31]. Характерно, що аденовірус частіше виявляють у пацієнтів молодого віку з міокардитом [33]. Також збудниками міокардиту вважаються ECHO-віруси, вірус простого герпесу, цитомегаловірус, вірус Епштейна — Барр, коронавірус, арбовірус, віруси гепатиту В і С, віспи, вірус сказу, краснухи, вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), кору, парвовірус В19, пікорнавірус [11, 17, 23, 31]. На аутопсії пацієнтів з ВІЛ у 50% випадків виявляють міокардит, але у даному випадку важко визначити його генез, оскільки за даної ситуації розвиток міокардиту може бути зумовлений як ВІЛ-інфекцією, так і цитомегаловірусом, який верифікують у більшості ВІЛ-позитивних хворих [46].

З 38 пацієнтів з міокардитами [23] вірусна етіологія захворювання методом PCR була підтверджена в 20 випадках, а саме: ентеровірус (7), вірус Епштейна — Барр (4), гепатит С (3), аденовірус (2), вірус грипу (2), цитомегаловірус (1), змішана адено- та ентеровірусна інфекція (1). Проте вірусну етіологію ураження міокарда частіше підозрюють, ніж реально вдається виділити вірусні збудники [12, 46]. За даними багатоцентрового дослідження ESETCID, з 526 хворих з чіткими ознаками гострого міокардиту лише у 7% були виявлені вірусні частинки, у решти — аутоімунний віруснегативний міокардит [27].

Найчастіше інфікування кардіотропним вірусом відбувається на фоні ослаблення імунної системи, спричиненого перенесеною гострою респіраторною вірусною інфекцією (ГРВІ). Це і частково пояснює «період зчеплення» (від 7 до 28 днів) між симптомами ГРВІ та кардіальною симптоматикою [12]. Відомо, що індивідуальна сприйнятливість організму до вірусного міокардиту, зумовленого вірусом Коксакі, залежить від генетичних особливостей організму [20]. У хворих з дилатаційною кардіоміопатією, яку зараз більшість дослідників пов’язують із перенесеною вірусною інфекцією міокарда, презентація HLA DR4 спостерігається значно частіше, ніж у загальній популяції [51]. Було доведено, що TNF mRNA1 та TNF-протеїн значно вираженіші у разі вірусного міокардиту, ніж міокардиту невірусного генезу. А міокардіальний некроз та клітинна інфільтрація більш виражені у TNF-позитивних випадках, також глибина порушень серцевої діяльності у хворих з міокардитом корелює з рівнем mRNA TNF. Вважається, що експресія TNF відіграє важливу роль у патогенезі як вірусного, так і невірусного міокардиту та впливає на клінічні прояви порушення серцевої діяльності. Цитокінові ефекти пов’язують з гіперекспресією рецепторів І типу до TNF [23, 30].

Ураження серця може бути спричинене прямою цитопатичною дією вірусу, патологічною імунною відповіддю на персистуючий вірус або аутоімунними механізмами, запущеними вірусною інфекцією [47]. Вірус Коксакі підвищує експресію індуцибельної NO-синтази (NOS2) у макрофагах, основна роль якої у відповіді організму на вірус Коксакі не зовсім зрозуміла. Але доведено, що реплікація віруса Коксакі відбувається у вищих титрах в NOS2+ мишей, ніж у мишей з недостатністю NOS2, де реплікація вірусу йде повільніше, і гострота вірусного міокардиту більш виражена у NOS2+мишей [50, 51]. Результати досліджень, проведених упродовж останніх років, показали, що на поверхні кардіоміоцитів ссавців є специфічні рецептори CAR (Coxsackie adenoviral receptors), що пояснює тропність вірусу Коксакі та аденовірусів до міокарда [9]. CAR належить до надродини імуноглобулінів, яка виконує ще недостатню вивчену функцію адгезійних молекул. CAR може одночасно діяти як багатофункціональний інтерналізаційний рецептор для всіх відомих членів родини вірусів Коксакі В і багатьох інших членів родин ентеровірусів. У клітинах ссавців корецептори CAR визначають ефективність зв’язування між вірусом Коксакі чи аденовірусом та клітиною господаря. Вірус Коксакі В використовує як корецептор фактор, що прискорює розпад білка, який регулює функцію комплементу (Complement deflecting protein decay accelerating factor — DAF, CD55), натомість корецепторами для аденовірусу є інтегрини αvβ3 і αvβ5. Відомо, що вірус Коксакі виявляють у міокарді уже в перші дні інфікування, коли виникають перші ознаки руйнування тканини міокарда, його найвища активність спостерігається через тиждень, а фіброз розвивається через 2–4 тиж на фоні елімінації вірусу [10].

У патогенезі вірусного міокардиту розглядають три стадії розвитку, які переходять одна в одну: вірусна, аутоімунна та стадія дилатаційної кардіоміопатії. За даними P.P. Liu та J.W. Mason [33], вторинна імунна відповідь на вірусну інвазію може відігравати в патогенезі більшу роль, ніж сама вірусна інфекція. На прикладі вірусу Коксакі визначено, що протягом усього процесу зараження серцевого м’яза вірусами відбувається безпосередня взаємодія збудників та імунної системи. Активація імунної відповіді відбувається через сигнальні шляхи, залежні від корецепторів, таких, як шлях тирозинової кінази р56lck, спряжений з DAF. Імунна відповідь може також активуватися через вірусні антигени, презентовані на поверхні клітин, через шлях, асоційований з головним комплексом гістосумісності. З моменту включення в патогенез імунної відповіді розглядають другу фазу хвороби — аутоімунну [33]. Активація імунної відповіді відбувається з охоронною метою, оскільки Т-лімфоцити відшукують клітини, заражені вірусом, та знищують їх шляхом секреції цитокінів, а також за участю перфоринів. Проте надмірне збудження Т-лімфоцитів шкідливе для організму господаря, оскільки пошкодження міоцитів, у якому беруть участь як цитокіни, так і безпосередньо Т-лімфоцити, призводить до зменшення кількості скоротливих елементів. Як наслідок, порушується скоротлива функція міокарда, що спричиняє розвиток дилатаційної кардіоміопатії, яку P.P. Liu, Jay W. Mason розглядають як третю стадію захворювання. За адекватної фізіологічної імунної відповіді вірус з тканини міокарда елімінується через 5–7 днів [15]. У разі природного та сприятливого перебігу на початку захворювання переважає функціональна активність Т-хелперів І порядку, що посилюють цитотоксичний та противірусний потенціал імунокомпетентних клітин і забезпечують елімінацію збудника. Потім підвищується активність Т-хелперів ІІ порядку, завдяки чому запальна реакція в міокарді затихає. На основі проведених досліджень висловлюється припущення, що баланс субпопуляцій Т-хелперів І та ІІ порядку визначає характер імунної відповіді при міокардиті і є важливим для початкових етапів аутоімунізації [12]. Деякі автори [29] теж зазначають, що в патогенезі вірусного міокардиту беруть участь аутоімунні процеси. На моделі гострого міокардиту в мишей, зумовленого вірусом Коксакі, автори виявили, що для домінуючих інфільтруючих клітин у разі вірусного міокардиту були характерні такі ознаки: відсутність Т-клітинних маркерів, GM1-позитивність2, електронно-щільні цитоплазматичні гранули, що типово для великогранулярних лімфоцитів. Цінність даної роботи полягає в тому, що в ній вперше повідомляється, що перша хвиля інфільтрації серця у хворих з гострим міокардитом складається з клітин-кілерів, а також доводить, що перфорин відіграє важливу роль у міокардіальному пошкодженні при вірусному міокардиті. Наступними інфільтруючими клітинами, за даними дослідників, є Т-лімфоцити-хелпери та цитотоксичні Т-лімфоцити. Автори вважають, що експресія антигену І класу головної системи гістосумісності на кардіальних міоцитах спричинена такими інфільтруючими клітинами, як клітини-кілери. Вони можуть посилювати взаємодію серцевих міоцитів та цитотоксичних Т-лімфоцитів і призводити до подальшого міокардіального пошкодження, формуючи аутоімунну фазу [13]. Також доведено, що антигенна мімікрія з/або без цитолітичних антитіл відіграє важливу роль в імунопатогенезі міокардиту з участю епітопів сарколеми/міолеми (включаючи β-рецептори), міозин та деякі мітохондріальні білки [38, 49].

Серед прозапальних цитокінів доведена особлива роль TNF як важливого фізіопатогенетичного фактора ініації і континуації запальної кардіоміопатії [23]. Також встановлено, що при вірусних міокардитах TNF-α бере участь в експресії адгезійних молекул, що забезпечує міграцію лейкоцитів до запального вогнища, тому за зниженого рівня цього цитокіну затримується елімінація вірусу [26]. Доведено, що суперродина костимуляторних молекул ліганда TNF, особливо 4-1BBL, відіграє важливу роль у розвитку гострого вірусного міокардиту і збільшує можливість імунотерапії моноклональними антитілами. Щоб вивчити роль костимуляторних молекул CD30/CD30L, CD27/CD27L, OX40/OX40L і 4-1BB/4-1BBL, які належать до суперродини рецепторів/лігандів TNF, у розвитку гострого вірусного міокардиту, експресію цих молекул проаналізували в серцях мишей з гострим міокардитом, спричиненим вірусом Коксакі in vivo [44].

Протягом багатьох років ведуться дискусії щодо взаємозв’язку вірусного міокардиту та дилатаційної кардіоміопатії [1–3, 14]. Цікавим є повідомлення про наявність у складі ентеровірусів протеїнази А, яка забезпечує проникнення вірусу в клітину, де під її дією відбувається протеоліз дистрофіну [12–15].

Діагностика вірусного міокардиту

Незважаючи на високу захворюваність і смертність від вірусного міокардиту, досі не вдалося розробити уніфікованих протоколів щодо класифікації, діагностики та лікування цього захворювання. Труднощі в діагностиці та помилки в лікуванні вірусних міокардитів найчастіше виникають у момент переходу однієї стадії в іншу (вірусна, аутоімунна та стадія дилатаційної кардіоміопатії) [33]. Клінічна картина вірусного міокардиту досить варіабельна і може включати як системні неспецифічні симптоми (загальне нездужання, особливо в період вірусних епідемій, гарячка, міалгії, задишка) і незначні зміни на ЕКГ, так і проявлятися кардіогенним шоком та синдромом раптової смерті [36]. Першою спробою стандартизувати гістопатологічну класифікацію міокардиту були запропоновані групою патоморфологів (м. Даллас, США) у 1986 р. критерії (так звані Даллаські критерії), які ґрунтувалися на гістологічному дослідженні біоптатів міокарда. Перевагою даної методики була висока специфічність, недоліком — інвазивність. На сьогодні Даллаські критерії мають більш наукове, ніж практичне значення [19, 36, 46, 51]. Прецизійна гістологічна діагностика міокардиту базується на значній лімфоцитарній інфільтрації міокарда та некрозі міокардіоцитів, але дані критерії вдається виявити менше ніж у 10–20% пацієнтів, яким проведено біопсію міокарда протягом перших кількох тижнів за наявності характерної для міокардиту клінічної симптоматики [46]. Ретроспективне дослідження, проведене в Massachusetts General Hospital, яке включало 112 пацієнтів з гістологічно підтвердженим міокардитом, представило наступний розподіл гістологічних форм міокардитів: лімфоцитарний — 55%, проміжний — 22%, гранулематозний — 10%, гігантоклітинний — 6%, еозинофільний — 6% [36]. У період формування вогнища запалення в міокарді активуються NK3-клітини, здатні передавати сигнал до апоптозу інфікованим кардіоміоцитам. В осередку ураження накопичуються вільна рідина, макрофаги і лімфоцити, серед яких основними є Т-хелпери та Т-цитотоксичні клітини.

Імунодіагностика вірусних міокардитів ґрунтується на дослідженні гемо- та лейкограми, лімфограми з активізаційними маркерами, визначенні рівнів С-реактивного протеїну, TNF-α, загального інтерферону (ІФН), оскільки в період гострого запалення спостерігається підвищений рівень TNF-α, ІФНα, ІФНγ, інтерлейкіну(ІЛ)-2 [27]. Інформативною є ДНК-діагностика вірусів у крові, в слині, сечі, біоптатах міокарда. З лабораторних показників характерним може бути підвищення активності креатинкінази, оскільки багато кардіотропних вірусів уражають і скелетні м’язи, підвищення рівня тропоніну [36, 46], фібронектину.

Дослідження, проведені Н.Р. Палєєвим [12], виявили підвищення рівня TNF-α та ІФНα у плазмі крові хворих з гострим міокардитом, у той ж час рівень цих цитокінів у хворих із серцевою недостатністю, що розвинулася внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС), не відрізнявся від такого у здорових донорів. Виявлено пряму кореляцію між рівнем TNF-α і ІФНα у крові хворих з гострим міокардитом. Також, за даними Н.Р. Палєєва [12], рівні TNF-α і ІФНα у ранній період захворювання різко підвищені, як і ІЛ-4, ІЛ-1β, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ІЛ-13. Про високу активацію імунної системи в обстежених хворих свідчили підвищений рівень ІЛ-2 та підвищена експресія маркера CD25 на поверхні лімфоцитів. Автор також встановив, що у пацієнтів з тривалим терміном захворювання (57±22 дня) підвищений рівень TNF-α зберігався, але без підвищення концентрації ІФНα, хоча з перерахованих вище цитокінів залишався підвищеним вміст ІЛ-4, що, на думку дослідника, свідчить про переключення імунної відповіді з клітинного на гуморальний тип [12]. Методом парних сироваток автор визначив у сироватці крові хворих підвищення титрів специфічних антивірусних антитіл, що теж підтверджує діагноз. У таких пацієнтів спостерігається активна реплікація вірусу на фоні значної імуносупресії [46]. Дослідник дійшов висновку, що у разі злоякісного перебігу міокардиту здатність аутоантитіл гідролізувати двоспіральну ДНК різко підвищена, що за доброякісного перебігу міокардиту спостерігалося лише в третини хворих. Рівень антитіл до кардіоміозину в усіх хворих з інфекційно-імунним міокардитом був вищий за норму. Також виявлено різке підвищення протеолітичної активності аутоантитіл до телячого сироваткового альбуміну та кардіоміозину як у хворих інфекційно-імунним міокардитом, так і у разі злоякісного перебігу міокардиту [12].

Дослідження, проведені іншими авторами [5], виявили у хворих з хронічним міокардитом наступне: ознаки інтенсивного запального процесу — підвищення швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ) та рівня антистрептолізіну-О (АСЛ-О), тривалий посилений синтез антитіл IgG у 77% пацієнтів і високий рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), що автори трактують як активну хронічну гуморальну імунну реакцію на хронічну інфекцію. В проведених дослідженнях також було виявлено моноцитоз та інтенсивну продукцію активних радикалів нейтрофільними гранулоцитами у поєднанні зі зниженням фагоцитарного індексу в 58% випадків, тобто фагоцитарна ланка імунітету була активована, але одночасно виявлялися ознаки її виснаження [5]. Також спостерігалися активовані NK-клітин з посиленою експресією HLA-DR4, але вони не перетворювалися на цитолітичні NK, оскільки в їхній цитоплазмі не накопичувався перфорин. Відповідно, у хворих була порушена диференціація активованих NK-клітин у цитолітичні NK-клітини, що містять перфорин. Співвідношення популяцій NK-клітин було змінене, кількість CD16+56+ — зменшена, а вміст CD16+56- NK-клітин — підвищений. CD28+ Т-клітини були активовані, що у 46% хворих, обстежених авторами, виявлялося посиленою експресією HLA-DR на цих клітинах. У 31% хворих був підвищений вміст NKT-клітин (CD3+CD56-), які мають ознаки як NK-, так і Т-клітин. CD4+ Т-хелпери теж були активовані, що видно з посиленої експресії молекул HLA-DR та рецепторів ІЛ-2 на них. Одночасно спостерігалися ознаки декомпенсації резервів у цій популяції. При цьому вміст CD4+CD45RA-RO+ Т-клітин пам’яті залишався суттєво підвищеним, що свідчить про виснаження резервів CD4+ Т-клітин внаслідок надто довгої активації. В периферичній крові виявлено підвищений рівень незрілих подвійно негативних CD3+4-8- Т-клітин, що автори пов’язують з прискореним утворенням нових клітин для поповнення виснаженої Т-клітинної популяції [5].

Інструментальна діагностика вірусного міокардиту включає ехокардіографію (рекомендується як перший діагностичний крок усім пацієнтам з підозрою на міокардит), ядерне сканування з галієм, індієм, міченим антиміозиновими антитілами, та магнітно-резонансну томографію [19]. Але ретроспективні дослідження, проведені Рinamonti та співавторами [40], які включали 42 пацієнти з гістологічно верифікованим міокардитом, показали низьку специфічність ехокардіографічного методу діагностики. Більш сучасні технології, які включають допплєрівське сканування і вимірювання об’єму міокарда, здатні точніше охарактеризувати тканинні зміни в міокарді, але ще потребують більш глибокого вивчення [36].

Лікування

Розуміння імунопатологічних процесів, що відбуваються в серці за наявності вірусної інфекції, відкриває нові можливості лікування даного захворювання. Основним фармакотерапевтичним завданням при лікуванні хворих з аутоімунними міокардитами є цілеспрямована корекція конкретних імунних порушень з подальшим пригніченням антиміокардіальної агресії з боку аутореактивних клонів Т-лімфоцитів [14]. Тільки невелика частка пацієнтів з фульмінантним перебігом гострого міокардиту потребує інтенсивної гемодинамічної підтримки з підключенням до апаратів штучного серця та проведенням агресивної фармакологічної терапії, що включає вазопресори та засоби з позитивною інотропною дією [36]. Імунотропне лікування вірусного міокардиту включає етіотропну терапію (ацикловір, ганцикловір, антиретровірусні препарати тощо), ІФНα, специфічні та загальні імуноглобуліни.

Базовим лікарським засобом у лікуванні пацієнтів з імуноопосередкованими захворюваннями міокарда довгий час залишалися глюкокортикоїди (ГК) [14]. За даними клінічного дослідження, проведеного в 1989 р. Parillo та співавторами, застосування ГК у хворих з дилатаційною кардіоміопатією приводить до нетривалого покращання скоротливої функції серця. Дослідження, проведене Національним інститутом здоров’я США «Myocarditis Treatment Trial» [33], не доводить різниці між ефективністю конвенційної та імуносупресійної терапії (ГК у поєднанні з азатіоприном чи циклоспорином) на скоротливу здатність лівого шлуночка (в обох групах рівень смертності складав 20% протягом року та 56% — протягом 4,3 року спостереження). За даними A. Gard та співавторів [23], застосування імунодепресантів у хворих з лімфоцитарним міокардитом неефективно як у дорослих, так і дітей. Механізми дії імуносупресантів у хворих з поствірусними міокардитами включають пригнічення антигенспецифічної активації лімфоцитів (кортикостероїди), продукції прозапальних цитокінів (циклоспорин А, такролімус, лефлунамід), інтенсивності проліферації та процесів диференціювання імунокомпетентних клітин (азатіоприн, циклофосфамід).

Комбіновані методи імунофармакотерапії поствірусних міокардитів включають такі схеми: кортикостероїди + азатіоприн, кортикостероїди + циклоспорин А, кортикостероїди + лефлунамід, кортикостероїди + мурономаб, такролімус + ІФНα [18]. Для імунофармакотерапії поствірусних міокардитів також застосовують пентоксифілін (сприяє зниженню рівня TNF-α), веснаринон (для пригнічення NO-синтаз), клозапін (сприяє експресії антизапальних цитокінів). Останніми роками дедалі більшого поширення набувають методи еферентної терапії (плазмаферез, плазмосорбція, імуносорбція).

У разі дилатаційної кардіоміопатії запального походження лікування проводять за наступними принципами: елімінація запальних клітин з міокарда та перикарда; елімінація продуктів В-клітин (антитіла та імунокомплекси, спрямовані проти таких специфічних серцевих епітопів, як сарколемні, фібрилярні, мітохондріальні епітопи); ерадикація причинного вірусного чинника. Неспецифічну протизапальну терапію можна проводити нестероїдними протизапальними препаратами, також бажано використання колхіцину по 1–3 мг/добу незалежно від наявності інфекційного агента. Крім того, рекомендуються інтраперикардіальні інстиляції тріамцинолону в дозі 500 мг/м2, який виявляє пролонгований ефект протягом 4 тиж [37, 39]. Керуючись рекомендаціями ESC5 (2004 р.) щодо лікування хвороб перикарда, використання колхіцину характеризується рівнем доказовості А, показання класу А, а інтраперикардіальні інстиляції тріамцинолону — рівнем доказовості В. Обговорюється концепція елімінації антикардіальних антитіл, ефективність такого лікування доведена в невеликих контрольованих дослідженнях, але немає даних рандомізованих подвійно сліпих досліджень. Імуноглобулінотерапію оцінюють з огляду на імуномодулювальний ефект (рівень доказовості — С, показання ІІ А класу). Згідно з іще більш цікавою гіпотезою ураження серця спричинене специфічними циркулюючими антитілами до β-адренорецептора і дилатаційну кардіоміопатію можна вилікувати шляхом елімінації цих антитіл (рівень доказовості С, клас показів ІІb). Доведено, що імуноглобуліни чинять як противірусний, так і протизапальний ефект.

Серед сучасних напрямків у лікуванні аутоімунних міокардитів близькі до реального втілення в практику імуносупресивні та імунокоригуючі методи — внутрішньовенні імуноглобуліни та моноклональні антитіла [14]. Механізми дії внутрішньовенних імуноглобулінів включають нейтралізацію антигенів (бактеріальних токсинів або вірусів, антитіл до людських протеїнів, аутоантигенів), суперантигенів, аутоантитіл антиідіотипічними антитілами, антитіл до цитокінів та зниження вироблення антитіл (загалом шляхом блокування Fc-рецепторів6 на В-лімфоцитах та опсонізації фагоцитозу), посилення бактеріального фагоцитозу та знищення клітин, заражених вірусами (посилення фагоцитозу імунних комплексів), стимуляцію фагоцитозу поліморфоноядерними нейтрофільними гранулоцитами.

Імунотерапія моноклональними антитілами поствірусного міокардиту передбачає застосування: моноклональних антитіл до прозапальних цитокінів, рецепторів прозапальних цитокінів, антагоністів рецепторів прозапальних цитокінів, рекомбінантних протизапальних цитокінів, моноклональних антитіл до HLA-DR, моноклональних антитіл до CD3+, CD4+-лімфоцитів, моноклональних антитіл TCR7, моноклональних антитіл з каталітичною активністю — протабзимів.

Цитокінова та імуногенна терапія поствірусних міокардитів включає протизапальні цитокіни та інтерферони. Антицитокінова терапія передбачає застосування блокаторів рецепторів, циркулюючих рецепторів.

R.F. English [21] представляє результати лікування 41 пацієнта (дітей) з міокардитом, у 37 з яких діагноз міокардиту доведено гістологічно, в 4 — гістологічно не доведено, але наявні ознаки вірусної інфекції. З них 27 (66%) пацієнтів повністю одужали, 4 (10%) — не повністю, 10 (24%) або померли, або їм було проведено трансплантацію серця. Середній період до смерті хворого чи операції з трансплантації серця складав 8,4 міс. 16 пацієнтів отримували стероїди (з них 10 хворих повністю одужали, 2 — не повністю, 2 — померли, 2 пацієнтам проведено трансплантацію серця). Внутрішньовенні імуноглобуліни у вигляді монотерапії отримував 1 пацієнт, який повністю одужав, а 18 — у комбінації зі стероїдами (з них повністю одужали 12 осіб, 2 — не повністю, 2 — померли, 2 пацієнтам здійснено трансплантацію серця). Інші 6 хворих не отримували ні стероїди, ні імуноглобуліни (4 з них повністю одужали, 1 пацієнтові проведено трансплантацію серця, 1 хворий помер).

Останніми роками серед новітніх засобів для лікування вірусних міокардитів вивчають молекули, що специфічно зв’язуються з вірусними елементами, такі, як препарати плеконаріл, WIN 54954 та CAR-Fc; також противірусні засоби на основі нуклеїнових кислот, які пригнічують вірусну трансляцію і/або транскрипцію, такі, як олігодеоксинуклеотид чи коротка інтерферуюча РНК; імуномодулювальні препарати, включаючи інтерферони, імуноглобуліни, пептидні препарати. Останні особливо показані у разі верифікації у даної категорії імунодефіциту, зокрема за лімфоцитарним типом. Серед зареєстрованих в Україні пептидних імунотропних препаратів перспективним вважають синтетичний гексапептид — аргиніл-α-аспартил-лізил-валіл-тирозил-аргінін.

На ранніх стадіях клінічних досліджень знаходяться інгібітори ферментів, що беруть участь у модуляції шляхів сигнальної трансдукції, які відповідальні за реплікацію вірусу. Такі засоби зарекомендували себе як перспективні у лікуванні саме вірусного міокардиту. Також обговорюються питання клітинної кардіоміопластики [34].

Згідно з даними великого огляду статей за 18 років щодо засобів для лікування гострого міокардиту, зробленого C. Hia та співавторами [25], імуносупресивна терапія вважається неефективною і в дорослих. Її не слід рекомендувати дітям з вірусним міокардитом. В одному з повідомлень результат плацебо-контрольованого дослідження, в якому брали участь 62 пацієнти (37 чоловіків, 25 жінок) з ранніми проявами дилатаційної кардіоміопатії (до 6 міс з початку симптомів, LVEF8≤0,40), зазначено, що застосування внутрішньовенних імуноглобулінів у дозі 2 г/кг не сприяє покращанню цього показника [35]. Y. Allanore та співавтори [18] повідомляють, що застосування метилпреднізолону, якому передують використання преднізолону та проведення імуносупресивної терапії, ефективні для лікування ідіопатичної запальної міопатії з ураженням міокарда. Результати досліджень ганцикловіру та цидофовіру в лікуванні хворих з цитомегаловірусним міокардитом у мишей свідчать про їхню клінічну ефективність, яка полягала в скороченні тривалості гострої фази процесу та зменшенні проявів хронічної стадії захворювання. При реінфекції мишей цитомегаловірусом застосування ганцикловіру та цидофовіру запобігає загостренню процесу [25].

Література

1. Амосова Е.Н. Дилатационная кардиомиопатия: Автореф. дис. …д-ра мед. наук. – К., 1988. – 40 c.
2. Амосова Е.Н. Миокардиты // Междунар. мед. журн. – 2000. – № 1. – С. 22–25.
3. Амосова Е.Н. Кардиомиопатии. – К.: Книга плюс, 1999. – 425 с.
4. Арлевский И.П., Чернова О.А., Ганеева Л.А., Софин И.Н., Чернов В.М. Микоплазменные инфекции и инфаркт миокарда // Рос. кардиол. журн. – 2003. – № 4 (42). – С. 17–23.
5. Бекбосынова М.С., Пичугин А.В., Новикова Д.С. и др. Иммунный статус больных с нарушениями ритма сердца: идиопатический и на фоне первичных заболеваний миокарда // Терапевт. арх. – 2006. – № 9. – С. 52–60
6. Бобровник С.А. Инфекция, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, инфаркт, инсульт, канцерогенез: что общего? // Укр. біохім. журн. – 2002. – Т. 74, № 4. – С 135–140.
7. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз // Рос. кардиол. журн. – 2003. – № 4 (42). – С. 95–97.
8. Ватутин Н.Т., Ельский В.Н., Чупина В.А. Роль воспаления в атерогенезе (обзор л-ры) // Журн. АМНУ. – 2000. – Т. 6, № 3. – С. 520–533.
9. Годжиева З.Г., Хасаев А.Й. Chlamydia рneumoniae как фактор дестабилизации течения ИБС // Рос. кардиол. журн. – 2003. – № 4 (42). – С. 45–48.
10. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца // Кардиология. – 2000. – № 9. – С. 78–89.
11. Коваленко В.Н., Рябенко Д.В.. Миокардиты: этиология, классификация, современные подходы к диагностике и лечению // Лікування та діагностика. – 2001. – № 2. – С. 29–30.
12. Палеев Н.Р. Вирусная инфекция и миокардиальная патология // Вестн. Рос. АМН. – 2006. – № 9–10. – С. 95–99.
13. Палеев Н.Р., Гуревич М.А. Некоранарогенные заболевания миокарда. Состояние проблемы // Клин. мед. – 1998. – № 76 (9). – С. 4–8.
14. Палеев Ф.Н., Котова А.А., Сучков С.В., Палеев Н.Р. Современные подходы к лечению и профилактике аутоиммунных миокардитов // Вестн. РАМН. – 2003. – № 6. – С. 41–48.
15. Палеев Ф.Н. Миокардиты // Мед. помощь. – 2002. – № 6. – С. 41–49.
16. Сучасні класифікації та стандарти лікування розповсюджених захворювань внутрішніх органів / За ред. Ю.М. Мостового (сьоме видання). – Вінниця, 2006. – 479 с.
17. Харрисон Т. Р. Внутренние болезни / Под ред. Е. Браунвальда и др.: В 10 кн. – Кн. 7. – М.: Медицина, 1995. – С. 334–337.
18. Allanore Y., Vignaux O., Arnaud L., Puechal X., Pavy S., Dubok D., Legmann P., Kahan A // Annals of the Rheumatic Diseases. – 2006. – Vol. 65. – P. 249–252.
19. Baughman K.L. Diagnosis of Myocarditis. Death of Dallas Criteria // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – Р. 593–595.
20. Decheng Yang, Jen Yu, Zongshu Luo, Carthy C.M., Wilson J.E., Liu Z., McManus B. Identification of Five Differentially Expressed Genes in Coxsackievirus B3 – Infected Mouse Heart // Circulation Research. – 1999. – Vol. 84. – P. 704–712.
21. English R.F., Janosky J.E., Ettedgui J.A., Webber S.A. // Cardiology in the Young. – 2004. – Vol. 14. – P. 488–493.
22. Ferranti S.D., Rifai N. C-reactive protein: a nontraditional serum marker of cardiovascular risk // Cardiovascular Pathology. – 2007. – Vol. 16. – Р. 14–21.
23. Gard A., Shiau A., G. Guyatt. The ineffectiveness of immunosuppressive therapy in lymphocytic myocarditis: an overview // Ann Intern Med. – 1998. – Vol. 129. – Р. 317–22.
24. Haelst P.L., Brugermann J., Diercks G.F., Suurmeijer A., Veldhuisen D.J. Case report: Serial right ventricular endomyocardial biopsy in rapid-onset severe heart failure due to giant cell myocarditis // Cardiovascular pathology. – 2006. – Vol. 15. – P. 228–230.
25. Hia C.P.P., Yip W.C.L., Tai B.C., S C Quek. Immunosuppressive therapy in acute myocarditis: an 18 year systematic review // Archives of Diseases in Childhood. – 2004. – Vol. 89. – P. 580–584.
26. Hisayasu Wada, Kuniaki Saito, Tsugiyasu Kanda et al. Tumor Necrosis Factor- (TNF-) Plays a Protective Role in Acute Viral Myocarditis in Mice. A Study Using Mice Lacking TNF // Circulation. – 2001. – Р. 103:743.
27. Hufnagel G., Pankuweit S., Richter A et al. The European study of epidemiology and treatment of cardiac inflammatory diseases (ESETCID) // Herz 2000. – Vol. 25 (3). – P. 279–285.
28. Kakio T., Matsumori A. Viral myocarditis and autoimmunity // Nippon Rinsho. – 1997. – Vol. 55 (6). – P. 1498–504.
29. Kearney M.T., Cotton J.M., Richardson P.J., Shah A.M. Viral myocarditis and dilated cardiomyopathy: mechanisms, manifestations, and management // Postgrad. Med. J. – 2001. – Vol. 77 (903). – P. 4–10.
30. Lane J.R., Neumann DA, Lafond-Walker A., Herskowitz A., Rose N.R. Role of IL-1 and tumor necrosis factor in coxsackie virus-induced autoimmune myocarditis // The Journal of Immunology. – 1993. – Vol. 151, Issue 3. – P. 1682–1690.
31. Lawson C.M., Beilharz M.W. Low-Dose Oral Use of Interferon Inhibits Virally Induced Myocarditis // Journal of Interferon and Cytokine Research. – 1999. – Vol. 19, № 8. – Р. 863–867.
32. Lenzo J.C., Shellam G.R., Lawson C.M. Ganciclovir and Cytomegalovirus-Induced Myocarditis in Mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. – 2001. – Vol. 45 (5). – P. 1444–1449.
33. Liu P.P., Mason J.W. Nowe spojrzenie na zapalenie miesnia sercowego // Circulation. – 2001. – Vol. 104. – P. 1076–1082.
34. Liu Zhen, Yuan Li, Ya. Bobby et al. Coxsackivirus-induced myocarditis: new trends in treatment // Expert Review of Anti-Infective Therapy. – 2005. – Vol. 3 (4). – P. 641–650.
35. M. Mc Namara D., Holubkov R., Starling R.C. et al. Controlled Trial of Intravenous Immune Globulin in Recent-Onset Dilated Cardiomyopathy // Circulation. – 2001. – P. 103.
36. Magnani J.W., Dec J.W. Myocarditis: Current Trends in Diagnosis and Treatment // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – Р. 876–890.
37. Maisch B., Hufnagel G., Kolsch S. et al. Treatment of inflammatory dilated cardiomyopathy and (peri)myocarditis with immunosuppression and i.v. immunoglobulins // Herz. – 2004. – Vol. 29 (6). – Р. 624–36.
38. Maisch B, Ristic AD, Hufnagel G, Pankuweit S. Pathophysiology of viral myocarditis: the role of humoral immune response. ardiovasc Pathol. – 2002. – Vol. 11(2). – P. 112–22.
39. Mroczek-Czernecka D., Rostoff P., Piwowarska W. Acute toxoplasmic perimyocarditis in a 67-year-old HIV-negative woman -a case report // Przegl Lek. – 2006. – Vol. 63 (2). – P. 100–31.
40. Pinamonti B. Contribution of echocardiography to the diagnosis of patients with chronic heart failure // Ital. Heart J. – 2000. – Vol. 1 (Suppl). – 1311–1316.
41. Pober J.S. Immunologic Basis of Cardiovascular Disease: An Overview // Clin. Cardiol. – 1991. – № 6, Vol. 14 (Suppl. II). – Р. 1–2.
42. Richer M.J.‌, Poffenberger M.C.‌, Marc S Horwitz M.S.‌ Early inflammatory responses direct chronic autoimmunity development in the heart following coxsackievirus infection // Future Virology. – 2007. – Vol. 2, No. 3. – P. 283–291.
43. Saurina G., Shirazi S., Lane J.M. et al. Myocarditis after Smallpox Vaccination: A Case Report // Clinical Infectious Diseases. – 2003. – 37. – P. 145–146.
44. Seko Y., Takahashi N., Oshima H. et al.Expression of tumour necrosis factor (TNF) ligand superfamily co-stimulatory molecules CD30L, CD27L, OX40L, and 4-1BBL in murine hearts with acute myocarditis caused by Coxsackievirus B3 // The Journal of Pathology. – 2001. – Vol. 195, № 5. – Р. 593-603.
45. Seko Y., Shinkai Y., Kawasaki A. et al. Expression of perforin in infiltrating cells in murine hearts with acute myocarditis caused by coxsackievirus B3 // Circulation. – 1991. – Vol. 84. – P. 788–795.
46. Stevenson L.W. Cecil Textbook of Medicine. Part VIII -Cardiovascular Disease. 73 Diseases of the Myocardium. – USA, 2003. – Р. 2656.
47. Tam P.E. Coxsackievirus myocarditis: interplay between virus and host in the pathogenesis of heart disease // Viral Immunol. – 2006. – Vol. 19 (2). – Р. 133–46.
48. Won Young Lee, Allison M.A., Dong-Jun Kim, Chan-Hee Song, Barret-Connor E. Association of Interleukin-6 and C-Reactive Protein With Subclinical Carotid atherosckerosis (the Rancho Bernando Study) // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. – Р. 99–102.
49. Yan Shen, Wei Xu, Yi-Wei Chu et al. Chemoattractant Protein 1 in Cardiac Myocytes, Which Leads to Enhanced Migration of Mononuclear Cells in Viral Myocarditis // Journal of Virology. – 2004. – Vol. 78, № 22. – Р. 12548–12556.
50. Zaragoza C., Ocampo C., Saura M. et al. The role of inducible nitric oxide synthase in the host response to Coxsackievirus myocarditis // Immunology. – 1998. – Vol. 95, № 5. – Р. 2469–2474.
51. Zebrowski A., Sokal A. Autoimunoagresja wspolnym podlozem zapalenia miesnia sercowego i kardiomiopatii zastoinowej // Kardiol. – 2003. – Vol. 7, № 10. – P. 1024–1030.