В настоящее время для лечения хронических вирусных гепатитов В и С активно используются рекомбинантные препараты интерферона α-2а, α-2b, ламивудин и рибавирин [1, 2].

Недостатком существующих методов лечения вирусных гепатитов являются побочные эффекты, связанные с приемом этих препаратов. Так, при использовании интерферона отмечено усиление цитолиза, развитие нейтропений, тромбоцитопений и аутоиммунных реакций. Применение ламивудина сопряжено с формированием мутантных штаммов вируса гепатита В, резистентных к этому препарату. Прием рибавирина может приводить к развитию тяжелой анемии. Для большинства пациентов без каких-либо других заболеваний, кроме хронических гепатитов, побочные эффекты, сопровождающие прием указанных препаратов, не могут служить препятствием к проведению терапии [1, 2].

В то же время в течение последних лет увеличивается количество больных, для которых применение препаратов интерферона, рибавирина сопряжено с существенно более высоким риском развития побочных эффектов. Это пациенты с нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией, которые возникли в результате проведения химиотерапии по поводу злокачественных новообразований и аутоиммунной патологии. К сожалению, этим пациентам часто проводят переливания препаратов крови и выполняют инвазивные вмешательства, что повышает вероятность инфицирования вирусами — возбудителями гепатитов. Химиотерапия и лучевые методы лечения могут оказывать неблагоприятное воздействие на печень, приводя к возникновению токсических, лучевых гепатитов. Описано токсическое действие на печень кармустина, митрамицина, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина, азатиоприна, гидроксимочевины, метотрексата, азацитидина, L-аспарагиназы. Возникновение вирусного гепатита на фоне терапии основного заболевания, негативно воздействующей на печень, может привести к развитию фульминантного гепатита, острой печеночной недостаточности и как следствие — к гибели пациента. Использование препаратов интерферона, рибавирина для лечения вирусного гепатита может усиливать гепатотоксические эффекты терапии основного заболевания.

В случаях возникновения вирусного гепатита на фоне иммуносупрессивной и цитостатической терапии приоритетным для здоровья и жизни пациента является лечение основного заболевания в полном объеме с достижением длительной ремиссии. Ослабление интенсивности терапии для уменьшения поражения печени может приводить к снижению ее эффективности и повышению вероятности рецидивов.

Применение препаратов интерферона, рибавирина для подавления репликации возбудителей вирусных гепатитов является опасным вследствие усиления побочных эффектов цитостатической терапии за счет развития цитопенического синдрома и тяжелой анемии [2]. Использование интерферона может также сопровождаться усилением существующего цитолиза гепатоцитов и как следствие — быть пусковым механизмом развития фульминантного гепатита. Другими факторами, ограничивающими эффективность этиотропного лечения вирусных гепатитов у пациентов, которым проводят иммуносупрессивную терапию, является высокая распространенность у них HBeAg-негативных штаммов вируса гепатита В, инфицирование генотипами 1, 4 гепатита С, наличие микст-гепатитов. Эффективность специфической терапии гепатитов на фоне иммунодефицитов является низкой [1, 2].

В этом случае лечение, направленное на снижение уровня трансаминаз и подавление цитолических процессов в печени, позволяет выиграть время, необходимое для проведения терапии основного заболевания в полном объеме.

На сегодня наиболее изученными препаратами, для которых в многочисленных работах доказана способность подавлять цитолитические процессы в печени, являются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Их изучение началось в 1939 г., когда Hans Eikermann экстрагировал высокоочищенную фракцию фосфатидилхолина [2].

Термин «эссенциальные фосфолипиды» применяют для наименования препаратов высокоочищенных экстрактов из семян Glycine max (L.) Merrill1, имеющих стандартное содержание 76 или 94% 3-фосфатидилхолина в пероральных препаратах и 94% в формах для внутривенного введения. Экстракт, содержащий 76% фосфатидилхолина, содержит также другие фосфолипиды, такие, как 7% фосфатидилэтаноламина, 0,5% фосфатидилинозита, 11,5% других липидов и 5% масла. Фосфатидилхолин, очищенный до 94%, не содержит иных фосфолипидов, в нем также присутствуют 3% других липидов и 3% масла. Термин «эссенциальные» отражает наличие высокого содержания полиненасыщенных жирных кислот, преимущественно линолевой [3].

Основным действующим веществом ЭФЛ является 1,2-дилинолеоилфосфатидилхолин [3].

В отличие от многих других препаратов, позиционируемых как гепатопротекторы, воздействие которых базируется преимущественно на гипотетических предположениях, для ЭФЛ до настоящего момента накоплено много данных об их фармакокинетике и фармакодинамике.

Так, в исследованиях, проведенных на животных, установлено, что биодоступность радиоактивно-меченных ЭФЛ при пероральном введении крысам составляет более 90% [4–6]. Практически 100% от введенной перорально дозы гидролизуется до 1-ацил-лизофосфатидилхолина, в дальнейшем около 50% реацетилируется в ЭФЛ в слизистой оболочке кишечника [7].

ЭФЛ поступают в печень с лимфой и кровью. В печени происходит их частичный захват клеточными мембранами и субклеточной мембранной фракцией. В крови ЭФЛ находятся преимущественно во фракции липопротеидов высокой плотности [8–11].

Исследования распределения ЭФЛ после парентерального введения указывают, что 80% от введенной в/в дозы элиминируются из плазмы крови спустя 15 мин, приблизительно 92% — спустя 75 мин и около 100% — через 10 ч [12].

Исследования фармакокинетики ЭФЛ у человека, проведенные с использованием ЭФЛ, меченных изотопами 3Н/14С, согласуются с данными, полученными в экспериментах на животных. Так, уровень биодоступности ЭФЛ при пероральном приеме превышал 90% [3].

Важным фактором, влияющим на целесообразность применения того или иного препарата, является наличие у него потенциальной токсичности. По результатам многочисленных исследований установлена практическая безвредность ЭФЛ. Так, длительное пероральное введение ЭФЛ в дозе 3,75 мг/кг крысам и до 2,5 мг/кг собакам не сопровождалось развитием каких-либо побочных реакций. Парентеральное применение этих препаратов в дозе 0,9 мл/кг у собак и 0,3–0,6 мл/кг у макак резусов в течение 13 нед свидетельствовало об отсутствии системных побочных эффектов [13, 14]. Применение ЭФЛ не оказывало влияния на фертильность животных [15, 16].

Не обнаружено эмбриотоксического и тератогенного эффектов при использовании ЭФЛ в дозах до 1 мг/кг у беременных крыс и в дозах до 500 мг/кг у кроликов. Парентеральное введение этих препаратов в дозах 1,2 мл/кг крысам и кроликам не приводило к каким-либо нежелательным последствиям [17–19]. При использовании ЭФЛ в суточных дозах до 3,75 мг/кг каких-либо нарушений перинатального и постнатального развития крыс не обнаружено [20].

Результаты исследования, проведенные in vitro, при использовании микроорганизмов рода Salmonella, штаммов грибов, клеточных линий человеческого происхождения, а также исследования in vivo при интраперитонеальном или подкожном введении на наличие у ЭФЛ мутагенного потенциала свидетельствовали о полной безопасности препаратов в этом отношении [21].

По данным исследований, проведенных в целях изучения потенциальных механизмов действия ЭФЛ, установлено, что основное действие этих препаратов направлено на восстановление мембран клетками организма. Показано, что радиоактивно-меченные молекулы после введения обнаруживали в мембранах эритроцитов, гепатоцитов, а также в легких, селезенке и слизистой оболочке пищеварительного тракта [22–24]. Использование организмом молекул фосфатидилхолина, вводимого с ЭФЛ, позволяет экономить энергию, что может быть важным для клеток при развитии патологического процесса. Так, на синтез одной молекулы фосфатидилхолина тратится 5,6 кал/моль [25]. На гистологическом уровне применение ЭФЛ сопровождалось стимуляцией мембранообразования клетками и улучшением регенераторных процессов [26–29].

В исследованиях in vitro была показана способность ЭФЛ уменьшать негативные последствия влияния на гепатоциты разнообразных токсических соединений [30–34]. Важным фактором воздействия ЭФЛ при поражениях печени является их способность подавлять процессы синтеза коллагена фибробластами [35].

ЭФЛ в прошлом активно применяли для лечения разных заболеваний печени. Использование ЭФЛ является эффективным в лечении токсических поражений печени. В частности, ЭФЛ уменьшают тяжесть поражений, вызванных приемом противотуберкулезных препаратов [36–38], улучшают состояние при отравлении другими гепатотоксическими соединениями [39–41]. В контролируемых исследованиях обнаружено, что использование ЭФЛ при алкогольных поражениях печени способствует уменьшению отложения липидов [32–44].

Наибольший интерес представляет возможность использования ЭФЛ в лечении вирусных гепатитов. До массового внедрения этиотропной терапии вирусных гепатитов для лечения этих заболеваний активно применяли ЭФЛ. В исследованиях, включавших более 1 тыс. пациентов с острым вирусным гепатитом В, подтвержденным обнаружением HBsAg, установлено, что использование ЭФЛ сопровождалось сокращением продолжительности заболевания и скорейшей нормализацией уровней трансаминаз [3]. Также отмечено улучшение гистологической картины поражения печени в сравнении с показателем у пациентов, не получавших ЭФЛ или получавших плацебо [45–48]. В то же время не доказано достоверное влияние ЭФЛ на исчезновение вируса гепатита В из организма, что позволяет расценивать данные эффекты скорее как патогенетические, нежели этиотропные.

Изучение эффективности применения ЭФЛ при хронических гепатитах было проведено у более чем 2 тыс. пациентов с использованием как открытого, так и слепого метода. По данным этих исследований установлено, что использование ЭФЛ сопровождалось улучшением морфологической картины поражений печени, уменьшением инфильтрации портальных трактов, снижением обширности некрозов [49, 50]. Аналогичные результаты получены при хронических гепатитах у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию [51, 52].

Таким образом, на сегодня накоплено достаточно сведений об эффективности и безопасности ЭФЛ в лечении заболеваний печени. Имеющаяся информация указывает на активность этих препаратов в подавлении процессов цитолиза гепатоцитов и улучшение морфологии печени. Аргументами в пользу использования данных препаратов являются их хорошая переносимость и отсутствие побочных эффектов. Поэтому основной сферой применения ЭФЛ могут служить вирусные гепатиты, сопровождающиеся выраженным цитолизом, если проведение этиотропной терапии противопоказано. В этом случае использование ЭФЛ позволяет контролировать синдром цитолиза, тем самым обеспечивая возможность проведения терапии основного заболевания, направленной на спасение жизни пациента. В то же время проведение патогенетической терапии этими препаратами не исключает возможности использования в будущем этиотропной терапии при наличии соответствующих показаний.

Литература

1. Strader D.B., Wright T., David L. Thomas D.L., Seeff L.B. Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C AASLD Practice Guideline // Hepatology. – 2004. – V. 39, N 4. – P. 1147–1171.

2. Anna S.F. Brian L., McMahon J. Chronic Hepatitis B: Update of Recommendations AASLD Practice Guideline // Hepatology. – 2004. – V. 39, N 3. – P. 1–5.

3. Gundermann K.J. The «Essential» Phospholipids as a membrane therareutic. – Szczecin, 1993. – 168 р.

4. Knauff H.G., Georgii A., Matzen K. Der Einfluß von Cholinphospholipiden auf das Spektrum der freien Plasmaaminosäuren bei toxischen // Leberschäden Klin. Wochenschr. – 1963. – V. 41. – P. 915–919.

5. Fox J.M., Betzing H., LeKim D. Pharmacokinetics of orally ingested phosphatidylcholine In: Nutrition and the Brain (A.Barbeau, J.M.Growdon, J.R.Wurtman, Eds.). – V. 5. – Raven Press, New York, 1979. – P. 95–108.

6. Parthasarsthy S., Subbaiah P.V., Ganguly J. The mechanism of intestinal absorption of phosphatidylcholine in rat // Biochem. J. – 1974. – V. 140. – P. 503–508.

7. Le Kim D., Graf E. Animal experimental studies on the pharmacokinetics of «essential» phospholipids // Drug Res. – 1976. – V. 26. – P. 1772–1782.

8. Le Kim D., Betzing H. Der Einbau von EPL-Substanz in Organe von gesunden und durch Galaktosamin geschädigten Ratten // Drug Res. – 1974. – V. 24. – P. 1217–1221.

9. Rosseneu M., Declerq B., Vandemme D. et al. Influence of oral polyunsaturated and saturated phospholipid treatment on the lipid composition and fatty acid profile of chimpanzee lipoproteins // Atheroaclerosis. – 1979. – V. 32. – P. 141–153.

10. Zierenberg O., Betzing H. Lipoprotein pattern in animals after application of labeled polyenylphosphatidylcholine In: Intern. Conf. Atherosclerosis (L.A.Carlson et. al., Eds.). – Raven Press, New York, 1978. – P. 531–535.

11. Zierenberg O. Clinical and biochemical studies of the transport of polyenephosphatidylcholine in human serum and its physiological impact on cholesterol distribution between serum lipoproteins In: Phospholipids and Atherosclerosis. (P.Avogaro et al., Eds.) Raven Press, New York, 1983. – P. 175–189.

12. Hölzl J. Pharmacokinetic studies on phosphatidylcholine and phosphatidylinositol In: Phosphatidylcholine – Biochemical and Clinical Aspects of «Essential» Phospholipids. (H. Peeters, Ed.). – Springer Press, Berlin – Heidelberg – New York, 1976. – P. 66–79.

13. Leuschner F., Leuschner A., Schwerdtfeger W., Dontenwill W. 13-Wochen-Toxizität von Essentiale Ampullen-Flüssigkeit Charge Nr. 514 007 – im folgenden kurz Essentiale-AF genannt – bei intravenöser Verabreichung an Beagle-Hunden Research Report no. 840897. – 1976. – Feb. 16.

14. Leuschner F. 8-Monate-Toxizität von Lipostabil-Ampullenflüssigkeit, Charge 4186016-kurz Lipostabil – an Beagle-Hunden bei intravenöser Verabreichung Research Report no. 841446. – 1975. – June 19.

15. Friehe, H., R.Fontaine Teratogen-embryotoxische Untersuchung von EPL US 10% ig an Wistar-Ratten bei intravenöser Applikation Research Report no. 840160. – 1978. – Dec. 6.

16. Leuschner F. Prüfung der Fertilität und Zuchtleistung von Sprague-Dawley-Ratten bei intravenöser Verabreichung von Essentiale 303 injektionslösung Reg. Nr. E 905 (kun Essentiale 303) unter besonderer Berücksichtigung der dominanten Letalfaktoren Research Report no. 840914. – 1973. – April 2.

17. Sterner W. Teratogen-embryotoxische Untersuchung von Lipostabil-Injektionslösung bei intravenöser Applikation an Kaninchen Research Report no. 841875. – 1973. – Oct. 8.

18. Leuschner, F. Über die Wirkung von Essentiale 303 Charge 1225016 au1 das trächtige Kaninchen und den Fötus bei intravenöser Applikation Research Report no. 840912. – 1972. – May 31.

19. Leuschner F. Prüfung des Einflusses von Lipostabil Ampullen auf die trächtige Ratte und den Foetus bei intravenöser Verabreichung Research Report no. 841874. – 1973. – Nov. 5.

20. Friehe H., Fontaine R. A test of fertility and rearing achievement of rats treated with EPL by peroral administration, with particular reference to dominant lethal factors Research Report no. 840159. – 1978. – Aug. 10.

21. Gaggi R., Biagi G.L. An investigation to assess potential mutagenic activity on the part of polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL Nattermann) which is the active principle of «Essentiale 303» (presented in capsules and vials) «Lipostabil» (presented as capsules and vials) «Essaven» (presented as capsules and gel) Research Report no. 0018/S3. – 1983. – July 20.

22. Galli C., Sirtori C.R., Mosconi C. et al. Prolonged retention of doubly labeled phosphatidylcholine in human plasma and erythrocytes after oral administration Lipids 27. – 1992. – P. 1005–1012.

23. Hölzl  J. Pharmacokinetic studies on phosphatidylcholine and phosphatidylinositol In: Phosphatidylcholine – Biochemical and Clinical Aspects of «Essential» Phospholipids. (H. Peeters, Ed.) Springer Press, Berlin – Heidelberg – New York, 1976. – P. 66–79.

24. Le Kim D., Betzing H., Stoffel W. Incorporation of complete phospholipid molecules in cellular membranes of rat liver after uptake from blood serum // Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. – 1972. – V. 353. – P. 949–964.

25. Kuntz E. Pilot study with polyenylphosphatidylcholine in severe liver insufficiency In: 50th Anniversary of Phospholipid Research (EPL) (K.-J. Gundermann and R.Schumacher, Eds.). – Wbn Press, Bingen/Rhine, 1990. – P. 133–137.

26. Barbarino F., Neumann E., Toganel E. et al. Effect of «eesential» phospholipids in experimental D-galactosamine-induced liver cell damage // Therapiewoche Öeterreich. – 1990. – V. 5. – P. 415–419.

27. Holecek M., Mráz J., Koldová P., Skopec F. Effect of polyunsaturated phosphatidylcholine on liver regeneration onset after hepatectomy in the rat // Drug Res. – 1992. – V. 42. – P. 337–339.

28. Dargel R., Zimmermann T., Franke H., Buko V. Einfluß «essentieller» Phospholipide (EPL) auf die mikrosomalen Phospholipidmuster und die Ultrastruktur der Rattenleber // Z. Gastroenterol. – 1991. – V.29, Suppl. 2. – P. 18–20.

29. Ilic V. Efficacy of «essential» phospholipids in the treatment of acute and chronic liver disease // Z. Gastroenterol. – 1991. – V. 29, Suppl. 2. – P. 25–29.

30. Fujii S., Okuda T., Imagawa T. Effect of Phosphatidylcholine (EPL) on experimentally injured liver disturbances // Shikoku Acta med. 1974. – V. 30. – P. 76–85.

31. Sakisaka S., Kamishiro R., Yoshida H. et al. The effects of chenodeoxycholic acid and ursodeoxycholic acid on the cultured ret hepetic cell: the hepatic cell-protecting action of polyenephosphatidylcholine // Kanzo. – 1984. – V. 25. – P. 350–358.

32. Kodama C., Mizoguchi Y., Yamamoto S., Morisawa S. Effects of polyenephosphatidylcholine on hepatocytotoxic activity in cultured supernatant of activated liver adherent cells // Jap. J.Gastroenterol. – 1988. – V. 35. – P. 2596–2600.

33. Martelli A., Mereto E., Ghia M. Protective effect of phosphatidylcholine on hepatic lipid peroxidation in rats // Med. Sci. Res. – 1989. – V. 17. – P. 995–996.

34. Giuliano L., Loche A., Ottonello M. Valutazione dell'attivita' protettiva della fosfatidilcolina nei confronti dei processi di perossidazione lipidica // Boll. Soc. It. Biol. Sper. – 1987. – V. 63. – P. 481–487.

35. Casini A., Salzano R., Surrenti C. Effect of phosphatidylcholine on human fibroblast collagen production // Drug Res. – 1992. – V. 97. – P. 432–439.

36. Djuric-Milosavijevic O. Polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL) used to prevent hepatic lesions during the treatment of tuberculosis // Epat. – 1982. – V. 28. – P. 3–9.

37. Hirose S., Morodoni I., Tanaka M., Toyohara H. et al. The prophylactic effects of polyene phosphatidylcholines (EPL) on liver disorders induced by antitubercular drugs (rifampicin, isoniazid) // Kiso to Rinsho. – 1982. – V. 16. – P. 4801–4803.

38. Marpaung B., Tarigan P., Zein L.H. et al. Tuberculostatic combination treatment with INH/RMP/EMB and administration of Essentiale forte for the prevention of liver damage.

39. Monow A., Karpatschew G., Alexandrow N. et al. Clinical investigation with Essentiale in the therapy of acute toxic liver diseases // Essentiale Symp. – Sofia.– Oct. – 1982.

40. Mora H.D. Poisoning: treatment with Essentiale // Polbiopharm Rep. – 1973. – V. 7. – P. 4–15.

41. Hisanaga M., Utsumi Sh., Miyamoto S. et al. Abnormality of liver function in patients treated with antiepileptic drug and a trial of polyenephosphatidyicholine treatment for these patients // Folia Psych. Neurol. Japsn. – 1980. – V. 34. – P. 318–319.

42. Knauff H.G., Georgii A., Matzen K. Der Einfluß von Cholinphospholipiden auf das Spektrum der freien Plasmaaminosäuren bei toxischen // Leberschäden Klin. Wochenschr. – 1963. – V. 41. – P. 915–919.

43. Schüller Pérez A., Gonzáles F. Martin S. Placebo-controlled study with polyunsaturated phosphatidylcholine in alcoholic steatosis of the liver // Med. Welt. – 1985. – V. 36. – P. 517–521.

44. Watanabe A., Kobayashi M., Morishita N., Nagashima H. Moltimodal treatment resulting in rapid improvement of fatty liver in obese patients // Curr. Therap. Res. – 1988. – V. 43. – P. 239–246.

45. Mudric V. Treatment of acute virus hepatitis with Essentiale In: Essentiale radovi jugoslavenskih autora, edt. by Bosnalijek/Sarejevo. – 1975. – P. 9–14.

46. Wallnöfer H., Hanusch M. «Essential» phospholipids in the treatment of hepatic disease // Med. Wschr. – 1973. – V. 27. – P. 331–336.

47. Visco G. Polyunsaturated phosphatidylcholine (EPL) in association with vitamin B complex for the treatment of acute viral hepatitis B. Results of a randomized double-blind clinical study // Clin. Ter. – 1985. – V. 114. – P. 183–188.

48. Ilic V. Efficacy of «essential» phospholipids in the treatment of acute and chronic liver disease // Z. Gastroenterol. – 1991. – V. 29, Suppl. 2. – P. 25–29.

49. Yano M., Koya M., Shirahama S. et al. Blind assessment of liver biopsy findings in chronic hepatitis: drug efficacy trial of polyenephosphatidylcholine // Shindan to chiryo. – 1978. – V. 9. – P. 1783–1789.

50. Hirayama Ch., Okurama M., Tanikawa K. et al. The clinical effect of polyene (phos)phatidylcholine in s double blind trial // Kanzo. – 1975. – V. 16. – P. 780–788.

51. Williams R. A placebo-controlled study in the management of chronic active hepatitis Expert opinion: The Liver Unit, King's College Hospital, London. – V. 9, N 5. – 197S.

52. Jenkins P.J., Portmann B.P., Eddleston A.L.W.F., Williams R. Use of polyunsaturated phosphetidylcholine in HBsAg negative chronic active hepatitis: results of prospective double-blind controlled trial // Liver. – 1982. – V. 2. – P. 77–81.