Дальнейшие исследования (с 1953 по 1962 г.) С. acremonium и пер­вые успехи в создании цефалоспоринов были связаны с деятель­ностью британских ученых, среди которых наиболее важная роль принадлежала рабочим группам под руководством G.G. Newton и E.P. Abraham. В течение нескольких лет было выделено несколько сое­динений (цефалоспорин Р, цефалоспорин N и др.), однако тщатель­ное изучение позволило установить, что не они определяют широ­кий спектр антимикробной активности Cephalosporium acremonium. В 1953 г. было выделено вещество, названное цефалоспорином С. При дальнейшем изучении установлено, что именно это соединение обладает широким спектром активности, причем наряду с грампо-ложительными кокками также подавлялись некоторые грамотрица-тельные бактерии. Кроме того, цефалоспорин С сохранял активность в присутствии стафилококковой пенициллиназы.

Однако уровень антимикробной активности цефалоспорина С был незначительным, поэтому, по аналогии с пенициллинами, требовалось создание новых полусинтетических соединений. Это стало возможным после выделения в чистом виде химической основы цефалоспориновых антибиотиков — 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК). Выделив основу цефалоспорина С — 7-АЦК и присоединяя к ней разные радикалы у 7-го атома, удалось получить полусинтетические препараты, активность которых была намного выше, чем их предшественников.

В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов — цефалоридин, однако широкое клиническое применение цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов прошлого столетия. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов, поэтому нет ничего удивительного в том, что врач испытывает немалые затруднения при выборе необходимого препарата в соответствии с показаниями.

Несмотря на различные лекарственные формы цефалоспоринов и разделение препаратов по поколениям, все они имеют общие свойства [12, 22]:

1) мощное бактерицидное действие;

2) низкую токсичность;

3) широкий терапевтический диапазон;

4) отсутствие действия на энтерококки, листерии, метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus (MRSA1) [25].

Химическая структура цефалоспоринов

Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из β-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-АЦК — общее ядро молекулы цефалоспоринов. При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения (рисунок).

От строения бокового радикала у 7-го атома углерода β-лактамного кольца зависит антибактериальная активность препаратов, а от бокового радикала у 3-го атома углерода — особенности их фармакодинамики [6].

Механизм действия цефалоспоринов

Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других β-лактамных антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением синтеза пептидогликана — структурной основы микробной стенки.

Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи со своеобразной сетчатой пространственной конформацией, в которых чередуются остатки N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмураминовой кислоты (NAM). NAG- и NAM-пентапептидные остатки пептидогликанов синтезируются в цитоплазме микробной клетки и транспортируются через цитоплазматическую мембрану.

Далее эти остатки встраиваются в существующую пептидогликанную сеть (в процессе роста и деления клетки) с участием различных энзимов — транспептидаз, карбоксипептидаз, эндопептидаз. Собственно эти энзимы, находящиеся в цитоплазматической мембране, являются местом реализации антибактериальной активности (мишенями) β-лактамных антибиотиков, в том числе цефалоспоринов; они получили название «пенициллиносвязывающие белки» (penicillin-binding proteins — РВР). В результате образования «длительной» ковалентной связи β-лактамного антибиотика и РВР последние инактивируются. При этом эффект назначаемого β-лактамного антибиотика зависит от того, какие РВР инактивируются и какую роль они играют в синтезе пептидогликана и выживании микробной клетки. Важно также подчеркнуть, что бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как «покоящиеся» клетки неуязвимы для действия антибиотиков.

Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов: а) видоизменением (модификацией) РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов; б) гидролизной инактивацией антибиотика (β-лактамазами); в) нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его связывания с «мишенью» — РВР.

У грамположительных микроорганизмов цитоплазматическая мембрана относительно порозна и непосредственно прилежит к пептидогликанному матриксу, в связи с чем цефалоспорины достаточно легко достигают РВР. В противоположность этому, наружная мембрана грамотрицательных микроорганизмов имеет существенно более сложную структуру: состоит из липидов, полисахаридов и белков, что является препятствием для проникновения цефалоспоринов в периплазматическое пространство микробной клетки.

Цефалоспорины «проходят» сквозь наружную мембрану микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим, очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к формированию антибиотикорезистентности.

Снижение сродства РВР к β-лактамным антибиотикам рассматривают как ведущий механизм формирования резистентности Neisseria gonorrhea и Streptococcus pneumoniae к пенициллину [27, 41]. MRSA продуцируют РВР2а, которые характеризуются значительным снижением аффинности к пенициллиназорезистентным пенициллинам и цефалоспоринам. Способность этих «новых» РВР2а к замещению эссенциальных РВР (с более высоким сродством к β-лактамам) в итоге приводит к формированию устойчивости MRSA ко всем цефалоспоринам.

Однако объективно наиболее клинически значимым механизмом развития устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам является продукция β-лактамаз [48]. Эти инактивирующие антибиотики энзимы кодируются хромосомами или плазмидами2. β-Лактамазы широко распространены среди грамотрицательных микроорганизмов, а также продуцируются рядом грамположительных бактерий (стафилококки). Связывание β-лактамазы с β-лактамным антибиотиком катализирует гидролиз «критической» аминной связи лактамного кольца, что и приводит к инактивации антибиотика [37]. Грамположительные микроорганизмы высвобождают β-лактамазы непосредственно в окружающее их внеклеточное пространство. При этом известно, что большинство цефалоспоринов (за исключением, пожалуй, цефалоридина) достаточно устойчивы к гидролизующему действию стафилококковой β-лактамазы. В связи с этим антистафилококковая активность цефалоспоринов зависит главным образом от их сродства к эссенциальным стафилококковым РВР. Так, например, цефамицины и цефтазидим, являясь достаточно β-лактамазостабильными, демонстрируют низкую антистафилококковую активность вследствие низкого сродства к РВР S. aureus.

β-Лактамазная резистентность грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам имеет более сложный характер. У этих микроорганизмов β-лактамазы «заключены» в периплазматическом пространстве. Важно подчеркнуть, что повышение продукции β-лактамаз или новообразование энзимов с повышенным сродством к антибиотику является основной причиной распространения цефалоспоринрезистентных штаммов среди грамотрицательных микроорганизмов [42]. При этом высокий уровень продукции TEM-1 или SHV-13, двух наиболее часто встречающихся плазмидассоциируемых β-лактамаз бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием резистентности не только к пенициллинам — ингибиторам β-лактамаз, но и к цефалотину, цефамандолу, цефоперазону [46, 49].

Отдельные представители семейства Enterobacteriaceae (Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Morganella morganii, Serratia marcescens, Providencia spp.), а также Pseudomonas aeruginosa демонстрируют способность к продукции «индуцибельных» хромосомных цефалоспориназ, характеризующихся высоким сродством к цефамицинам и цефалоспоринам ІІІ поколения. Индукция или стабильное «дерепрессирование» этих хромосомных β-лактамаз в период применения цефамицинов или цефалоспоринов III поколения в итоге приведет к формированию резистентности ко всем доступным цефалоспоринам. Распространение данной формы резистентности увеличивается в случаях лечения инфекций, прежде всего вызываемых Enterobacter cloaceae и Pseudomonas aeruginosa, цефалоспоринами широкого спектра действия.

В конце прошлого века были открыты и так называемые β-лактамазы расширенного спектра действия, кодируемые плазмидами (extended-spectrum beta-lactamases — ESBL). ESBL происходят из ТЕМ-1, ТЕМ-2 или SHV-1 вследствие точечной мутации в активном центре энзимов и продуцируются преимущественно Klebsiella pneumoniae. Продукция ESBL ассоциируется с высоким уровнем резистентности к азтреонаму и цефалоспоринам III поколения — цефтазидиму и др.

Устойчивость цефалоспоринов IV поколения к действию β-лактамаз еще предстоит оценить.

Таким образом, цефалоспорины, потенциально активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов, должны первоначально пройти сквозь наружную стенку, избежать гидролизной деградации в периплазматическом пространстве под влиянием β-лактамаз и далее связаться с РВР на внутренней мембране микробной клетки.

Основные группы цефалоспоринов

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято разделять на четыре поколения (табл. 1) [30].

Первые цефалоспорины появились в клинике в начале 60-х годов прошлого века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефазолин и ряд пероральных препаратов (цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефаклор). Эти препараты характеризовались высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков), за исключением энтерококков, Staphylococcus epidermidis и MRSA. Их активность в отношении грамотрицательных бактерий была ограниченной (в основном Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis), и препараты легко подвергались гидролизу β-лактамазами этих возбудителей. К цефалоспоринам чувствительны анаэробы ротовой полости. Цефазолин и цефалотин активны в отношении Moraxella catarrhalis и Klebsiella pneumonia [28]. Цефазолин — наиболее известный и распространенный парентеральный цефалоспорин I поколения, а цефалексин — наиболее распространенный пероральный цефалоспорин, близкий по спектру действия к цефазолину, обладающий активностью по отношению к гемолитическому стрептококку.

Основным показанием к применению цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Его используют также для лечения инфекций кожи и мягких тканей [29]. Рекомендации применять цефазолин для лечения инфекций мочевых и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей. Цефалексин показан для терапии стрептококкового тонзиллофарингита (препарат второго ряда) и внебольничных инфекций кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

С середины 60-х годов прошлого века было отмечено повышение частоты нозокомиальных инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в связи с чем дальнейший поиск новых препаратов в ряду цефалоспориновых антибиотиков был направлен на создание лекарственных средств с повышенной активностью в отношении этих микроорганизмов. В результате в 70-е годы прошлого столетия в клинической практике появились цефалоспорины II поколения.

Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефокситин, цефаклор, лоракарбеф, цефоницид, цефотетан, цефоранид, цефуроксим, цефуроксим аксетил) характеризовались повышенной (по сравнению с цефалоспоринами I поколения) активностью в отношении грамотрицательных бактерий (прежде всего Haemophilus influenzae) и большей стабильностью к β-лактамазам. В то же время эти препараты сохраняли высокую активность в отношении грамположительных бактерий. Ограничением применения препаратов II поколения при госпитальных инфекциях являлась невысокая природная активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus rettgeri, Klebsiella spp., Proteus vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к ним у неферментирующих микроорганизмов (Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.).

Показаниями к применению цефуроксима в настоящее время являются внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции мочевых путей (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии [34]. Цефуроксима аксетил и цефаклор применяют для терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей (острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекций мочевых путей (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и женщин, кормящих грудью, острый цистит и пиелонефрит у детей) [35], внебольничных инфекций кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Появление в практике цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефтибутен), обладающих высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, позволило подобрать ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий, что давало определенные надежды на прогресс в лечении серьезных инфекций в стационаре. В 80-е годы прошлого века большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляли высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения, что определяло их надежную клиническую эффективность при инфекциях различной локализации.

Базовыми антимикробными препаратами этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным свойствам [38]. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону [44]. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S. aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени — в отношении коагулазонегативного стафилококка. Коринебактерии (кроме C. jeikeium), как правило, чувствительны, энтерококки, MRSA, L. monocytogenes, B. antracis и B. сereus — устойчивы. Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков [31], H. influenzae и M. catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости. Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы широкого спектра4. Устойчивость E. coli и Klebsiella spp. чаще всего обусловлена продукцией β-лактамаз расширенного спектра действия. Устойчивость Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri обычно связана с гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С. Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P. aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B. fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях [11].

Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона следующими свойствами [23, 36]:

• отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.;
• цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков;
• оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri.

Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие [43]:

• выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов;
• существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S. pneumoniae;
• высокая чувствительность к гидролизу β-лактамазами расширенного спектра действия.

Цефоперазон в отличие от цефотаксима хуже проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет более длительный период полувыведения [16, 17]. Особое значение имеет создание ингибиторзащищенного цефалоспорина III поколения — содержащего комбинацию цефоперазона и ингибитора β-лактамаз — сульбактама. Сульбактам не обладает реальной антибактериальной активностью, кроме действия в отношении Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако по результатам биохимических исследований на бесклеточных бактериальных системах было выявлено наличие у сульбактама способности к необратимому угнетению важнейших β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к β-лактамным антибиотикам. Потенциал сульбактама относительно предупреждения деструкции пенициллинов и цефалоспоринов резистентными микроорганизмами подтвержден в исследованиях на целостных штаммах резистентных микроорганизмов, в которых сульбактам продемонстрировал выраженный синергизм с пенициллинами и цефалоспоринами. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллиносвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более восприимчивыми к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона [1, 2].

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при использовании указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов (снижение минимальной подавляющей концентрации (МПК) приблизительно в четыре раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента в отдельности) в отношении таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. По сравнению с цефоперазоном спектр действия комбинированного препарата расширен за счет анаэробных микроорганизмов, препарат также активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы широкого и расширенного спектров. Данный антимикробный препарат высокоактивен в отношении Acinetobacter spp. за счет антибактериальной активности сульбактама. Препарат показан для терапии тяжелых внебольничных, а также нозокоминальных инфекций — пневмонии, сепсиса, инфекционного эндокардита, инфекций мочевых путей [3, 13, 14]. Его применяют при тяжелых инфекциях, вызванных смешанной полирезистентной микрофлорой, любой локализации, особенно при заболеваниях микрофрганов брюшной полости и малого таза [5].

В конце 80-х годов прошлого века были созданы препараты IV поколения (цефпиром, цефепим), которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I–II поколения в отношении стафилококков и высокую активность цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий. Важным в практическом отношении является то, что цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к препаратам III поколения.

Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Поэтому наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

• высокую активность в отношении P. aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;
• активность в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов таких хромосомных β-лактамаз класса С, как Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri;
• более высокую устойчивость к гидролизу β-лактамазами расширенного спектра действия.

Цефалоспорины IV поколения показаны для лечения тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой: инфекций нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненных инфекций мочевых путей; инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальных инфекций; сепсиса. Кроме того, их применяют для терапии инфекций на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.

Фармакология цефалоспоринов

Ряд препаратов (цефалексин, цефуроксим и др.) способен абсорбироваться в пищеварительном тракте. Цефалоспорины для парентерального введения могут быть назначены как внутривенно, так и внутримышечно (цефалотин показан только для внутривенного введения). При этом необходимо отметить, что внутримышечное введение большинства цефалоспоринов очень болезненное, в связи с чем в качестве растворителя рекомендуют использовать анестетик (лидокаин).

Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма, включая легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные оболочки [45]. С терапевтических позиций большое значение имеет способность ряда цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать в ликвор [32, 47].

Большинство цефалоспоринов выводится почками; при этом в моче создаются концентрации этих препаратов, во много раз превышающие минимально ингибирующие для большинства актуальных возбудителей инфекций мочевых путей. Вследствие этого в лечении последних можно с успехом использовать цефалоспорины в среднетерапевтических дозах [4], но при снижении клубочковой фильтрации необходима соответствующая коррекция вводимой дозы антибактериального препарата. Исключением из этого правила являются цефтриаксон и цефоперазон, экскретируемые преимущественно с желчью. Эти препараты не удаляются при гемодиализе, поэтому при проведении данной процедуры не требуется дополнительного повышения дозы антибиотика.

При заболеваниях печени, даже при отсутствии асцита и его влияния на распределение антибиотика существенно нарушается фармакокинетика большинства цефалоспоринов.

В отличие от фторхинолонов и аминогликозидов, цефалоспорины не оказывают дозозависимого бактерицидного действия [19, 26]. При приеме препаратов быстро достигается максимальная концентрация их в сыворотке крови с последующим снижением ее ниже минимальной ингибирующей: период полужизни большинства цефалоспоринов составляет 0,5–2 ч и лишь у цефтриаксона достигает 8 ч. В связи с этим, а также с непостоянным и непродолжительным постантибиотическим эффектом необходимо строго придерживаться рекомендаций относительно кратности введения цефалоспоринов.

Особенности клинического применения цефалоспоринов

Основные характеристики и особенности применения цефалоспоринов приведены в табл. 2 и 3 [12, 20, 21, 24, 30, 33, 40].

Аллергия. Перекрестная ко всем цефалоспоринам. У 10% пациентов с аллергией к пенициллинам может отмечаться аллергия и к цефалоспоринам I поколения [39]. Перекрестная аллергия к пенициллинам и цефалоспоринам II–III поколения наблюдается значительно реже (1–3%). Если в анамнезе имеются сведения об аллергических реакциях немедленного типа (например, крапивница, анафилактический шок) на пенициллины, то цефалоспорины I поколения следует применять с осторожностью. Цефалоспорины других поколений более безопасны [18].

Период беременности. Цефалоспорины используют в период беременности без каких-либо ограничений, хотя адекватных контролируемых исследований их безопасности для беременных и плода не проводилось.

Период кормления грудью. Цефалоспорины в низких концентрациях проникают в грудное молоко. При использовании в период кормления грудью возможны изменение кишечной микрофлоры, сенсибилизация ребенка, кожная сыпь, кандидоз, поэтому препараты следует применять с осторожностью. Не следует назначать цефиксим и цефтибутен из-за отсутствия соответствующих клинических исследований.

Педиатрия. У новорожденных возможно увеличение периода полувыведения цефалоспоринов в связи с замедленной почечной экскрецией. Цефтриаксон, имеющий высокую степень связывания с белками плазмы крови, может вытеснять из связи с белками билирубин, поэтому его следует с осторожностью применять у новорожденных с гипербилирубинемией, особенно у недоношенных.

Гериатрия. В связи с изменениями функции почек у людей пожилого возраста возможно замедление экскреции цефалоспоринов, что может потребовать коррекции режима дозирования.

Нарушение функции почек. Учитывая, что большинство цефалоспоринов выводится из организма почками преимущественно в активном состоянии, режимы дозирования этих противомикробных препаратов (кроме цефтриаксона и цефоперазона) при почечной недостаточности подлежат коррекции. При использовании цефалоспоринов в высоких дозах, особенно при сочетании с аминогликозидами или петлевыми диуретиками, возможен нефротоксический эффект.

Нарушение функции печени. Значительная часть цефоперазона выводится с желчью, поэтому при тяжелых заболеваниях печени его дозу следует снижать. У пациентов с патологией печени отмечается повышенный риск гипопротромбинемии и кровотечений при использовании цефоперазона; для профилактики рекомендуется принимать витамин К.

Стоматология. При длительном применении цефалоспоринов возможно развитие кандидоза полости рта.

Таким образом цефалоспориновые антибиотики являются высокоэффективными и безопасными препаратами при лечении различных бактериальных инфекций. Несмотря на длительное применение и снижение к ним чувствительности некоторых микроорганизмов, цефалоспорины, особенно III и IV поколений, сохраняют в настоящее время важное значение в терапии большинства внебольничных и нозокомиальных инфекций.

Литература

1. Белобородова Н.В., Кузнецова С.Т., Попов Д.А. и др. Клинический опыт тяжелых госпитальных инфекций с применением ингибиторозащищенного цефалоспорина ІІІ поколения цефоперазона/сульбактама //Антибиотики и химиотерапия. – 2005. – Т. 50, № 4. – С. 33–40.
2. Гучнев И.А. Антибактериальная терапия интраабдоминальных инфекций: роль цефалоспоринов ІІІ поколения //Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – Т. 51, № 8. – С.10–17.
3. Зубков М.Н. Цефалоспорины при внебольничных пневмониях: альтернатива выбора // Антибиотики и химиотерапия. – 2005. – Т. 50, № 2–3. – С.73–78.
4. Иванов Д.Д. Антибактериальная терапия острого пиелонефрита у детей // Клин. антибиотикотерапия. – 2005. – № 5. – С. 12–15.
5. Илюкевич Г.В. Антимикробная химиотерапия в хирургии. – Минск: Беларусская наука, 2003. – 150 с.
6. Клиническая фармакология по Гудману и Гилмену / Под общей ред. А.Г. Гилмана, ред. Дж. Хардман, Л. Лимберд. В 4-х томах: Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – С. 916–936.
7. Пiшак В.П., Заморський I.I. Антибактерiальнi хiмiотерапевтичнi засоби. –Чернiвцi: Медик, 2007. – 195 с.
8. Посохова К.А., Вiкторов О.П. Антибiотики. – Тернопiль: ТДМУ «Укрмедкнига», 2005. – 295 с.
9. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под. ред. А.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002. – 381 с.
10. Сахарчук I.I., Мальцев В.I., Iльницький Р.I. Антибактерiальна протимiкробна терапiя у клінічній медицині. – К.: Книга плюс, 2004. – 424 с.
11. Сидоренко С.В. Цефтриаксон; есть ли будущее? //Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – Т. 51, № 8. – С. 3–9.
12. Страчунский А.С., Козлов С.Н., Дехнич А.В. Клиническая фармакология антибиотиков. – Смоленск: СГМА, 2004. – 128 с.
13. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский А.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клин. микробиол. антимикр. химиотер. – 2006. – № 8. – С. 54–86.
14. ЯковлевВ.П., Яковлев С.В. Клинико-лабораторное обоснование назначения цефоперазона/сульбактама больным с тяжелыми госпитальными инфекциями // Инфекц. антимикр. терапия. – 2002. – Т. 5, № 4. – С. 3–7.
15. Abraham E.P. The cephalosporins // Pharmacol.Rev. – 1962. – Vol. 14. – P. 473–500.
16. Alagozlu H., Cindoruk M, Unal S. Severe INR elevation in a patient with choledolithiasis receiving cefoperazone // Clin. drug invest. – 2006. – Vol. 26, N 8. – P. 481–484.
17. Anderson RS., Steel H.C., Cockeran R., Von Gottberg A. et al. // J. Antimicr. Chemother. – 2007. – Vol. 60, N 5. – P. 1155–1158.
18. Antunez C., Blanca Lopez M., Torres M.J. Immediate allergic reactions to cephalosporins evaluationof cros reactivity with a panel of penicillins and cephalosporins // J.Allergy Clin. Immunol. – 2006. – V. 0l., 117, N 2. – P. 404–410.
19. Bradley J.S., Arguedas A., Blumer J.L. et al. Comparative study of levofloxacin in treatment of children with community-acquired pneumonia // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2007. – Vol. 26, N 10. – P. 868–878.
20. Brook J. Useof oral cephalosporines in the treatment of acute otitis media in children // Int. J. antimicrob.agents. – Vol. 24, N 1. – P. 18–23.
21. Casey J.R., Pichirechero M.E. Metaanalysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group a streptococcal tonsilopharyngitis in children // Pediatrics. – 2004. – Vol.113, N 4. – P. 866–882.
22. Chambers H.F. Cefobiprole in vitro profileof bactericidalcephalosporin // Clin. microbiol. infect. – 2006. – Vol.12, Suppl. 2. – P. 17–22.
23. Dietrich E.S., Bieser U., Frank U. et al. Ceftriaxone versus other cephalosporines for perioperative antibiotic prophylaxis a meta-analysis of 43 randomized controlled trial // Chemotherapy. – 2002. – Vol. 48. – P. 49–56.
24. Esposito S. ParenteralCephalosporin in therapy in ambulatory care^advantages and disadvantages // Drugs. – 2000. – Vol. 59, N 3. – P. 37–38.
25. Fuda C., Hesek D., Lee M. et al. Mechanistic basis for the action of cephalosporin antibiotics is effective against methicillin and vancomycin-resistant staphylococcus aureus // J. Biol. Chem. – 2006. – Vol. 281, N 15. – P. 10035–10036.
26. Hoffken G., Barth J., Rubistein E. et al. A randomized study of sequential intravenous/oral moxifloxacin in comparison to sequential intravenous ceftriaxone axetil in patients with hospital acquired pneumonia // Infection. – 2007. – Vol. 35, N 6. – P. 414–420.
27. Ison C.A., Monton J.VW., Jones K. et al. Which cephalosporin for gonorrhoea? // Sex. tansm. Infect. – 2004. – Vol. 80, N 5. – P. 386–388.
28. Jones M.E., Blosser Middliton R.S., Crichley I.A. et al. In vitro susceptibility of streptococcus pneumoniae haemophilus and moraxella catharrhalis, a European multycener study during 2000–2002 // Clin. microbiol. infect. – 2003. – Vol. 9. – P. 590–599.
29. Joseph W.S. Staphylococcus resistans and oral cephalosporins for skin and skin structure infections // Cutis. – 2004. – Vol. 73 (Suppl. 5). – P. 19–20.
30. 30. Karchmer A.W. Cephalosporins // Principles and Practice of infectious disases. 5 th ed./ Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. et al. – Philadelphia: Chupchill Livingstone, 2000. – P. 2242–2248.
31. Khrianin A.A., Rechetnikov O.V., Anpilogova A.D. Rocefin (Ceftriaxone) in therapy of uncomplicated gonorrhea in males // Antibiot.khimioter. – 2006. – Vol. 51, N 8. – P. 35–37.
32. Lutsar I., Friedland I.R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cephalosporins in cerebrospinal fluid // Clin. рharmacokinetics. – 2000. – Vol. 39, N 5. – P. 335–343.
33. Nathwani D. Pjace of parenteral cephalosporins in the ambulatory setting: clinical evidence // Drugs. – 2000. – Vol. 59, N 3. – P. 37–38.
34. Nayashima G., Sasaki J., Kuzume M. et al.Antibiotic treatment for traumatic brain injury patients without positive bacterial cultures // No Shinkei Geka. – 2004. – Vol. 32, N 2. – P. 143-149.
35. A practical guide to antimicrobical management of complicated urinary tract infection // Drug aging. – 2001. – Vol. 18, N 4. – P. 243–254.
36. Niwa T., Shigara T., Hashimoto T., Kogayama A. Effect of cefixime and cefdonir oral cephalosporins on cytochrome P activity in human hepatic microsoms // Biol.pharm.Bull. – 2004. – Vol. 27, N 7. – P. 97–99.
37. Page M.G. Cephalosporins in clinical development // Expert. opin. investig. drugs. – 2004. – Vol. 13, N 8. – P. 973–975.
38. Perry T.R., Schentay J.J. Clinical use of ceftriaxone: a pharmacokinetic, pharmacodynamic perspective in the impact of minimum inhibitory concentration and serum protein binding // Clinical Pharmacokinetics. – 2001. – Vol. 40, N 9. – P. 685–694.
39. Pichirero M.E. A review of evidence supporting the American Academy of Pediatria recommendation for prescribing cephalosporin antibiotics for penicillin allergic patients // Pediatrics. – 2005. – Vol. 115, N 4. – P.1048–1051.
40. Pichirero M.E., Casey J. Comparison of European and US results for cephalosporin versus penicillin treatment of group of streptococcal tonsillopharingitis // Eur. J. Microbiol. Infect. Dis. – 2006. – Vol. 25, N 6. – P. 354–364.
41. Pottumarthy S., Fritsche T.R., Jones R.N. Comparative activity of oral and parenteral cephalosporins tested against multidrugresistant streptococcus pneumonial. Report from center antimicrobial surveillence program(1997–2003) // Diagnos. Microbiol. infect. Dis. – Vol. 50, N 2. – P. 147–150.
42. Rahman M., Shooma S., Rashid H. et al. Increasing spectrum antimicrobial resistance of Shigella isolates in Bangladesh, resistance to azythromycin and ceftriaxone and decreased susceptibility to ciprofloxacin // J. Health. popul.nutr. – 2002. – Vol. 25, N 2. – P. 158–167.
43. Sahm D.F., Thornsberry C., Marsfiejd D.C. et al. In vtro activaties of broad spectrum cephalosporins against nonmeningial isolatesof Streptococcus pneumoniae: MICinterpretation usingNCCLSM 100–S 12: Recommend. // J. Clin. Microbiol. – 2002. – Vol. 40. – P. 669–676.
44. Shapoval O.G. Influence of doxorubicin on the development of resistance of staphylococcs to ceftriaxone // Zh. Microbiol. Epidemiol. Immunobiol. – 2007. – N 5. – P. 82–84.
45. Singh J., Burn B., Stringham D., Arrieta A.Commonly used antifungal agents for hospitalized paediatric patients: implications for therapy with emphasis on chemical pharmacokinetics // Pediatric drugs. – 2001. – Vol. 3, N 10. – P. 733–761.
46. 46. Sonawane V.C. Enzymatic modification of cephalosporins by cephalosporin acylase and other enzymes // Crit. Rev. Biotechnol. – 2006. – Vol. 26, N 2. – P. 95–120.
47. Strehl E., Kees F. Pharmacological properties of parental cephalosporins in cerebrospinal fluid // Clin. pharmacokinetics. – 2000. – Vol. 39, N 5. – P. 335–343.
48. Williams J.D. Interaction between antibiotic and beta lactamase inhibitors // Complications in surgery. – 1993. – P. 15–21.
49. Xiong Z.L., Li T., Xu Y., Li J. Detection of CTX-M-14 extended spectrum beta lactamase in Shigella sonnei isolates from china // Infect. – 2007. – Vol. 55, N 5. – P. 125–128.