Амиодарон представляет собой йодированное жирораство­римое производное бензофурина. Каждая его таблетка (200 мг) содержит 75 000 мкг (75 мг) йода [1], около 90% которого утили­зируется в организме. Таким образом, в результате метаболизма одной таблетки амиодарона образуется около 7000 мкг (7 мг) сво­бодного йода [3]. Физиологической дозой экзогенного йода явля­ется 100-200 мкг/сут, в то время как о фармакологических дозах говорят, начиная с 1000 мкг/сут (1 мг/сут) [4].

Риск развития дисфункции ЩЖ на фоне избыточного поступления йода ассоциирован с исходным состоянием ЩЖ и регионом, в котором проживает пациент. Наиболее безопасно применение амиодарона у пациентов без заболеваний ЩЖ и нарушения ее функции на момент начала лечения. В этом случае даже при длительном назначении фармакологических доз йода эутиреоидное состояние не нарушается [5]. У больных, проживающих в обеспеченных йодом районах, чаще развивается гипотиреоз, индуцированный амиодароном, а в регионах с йодной недостаточностью — тиреотоксикоз [5]. С приемом амиодарона связывают развитие субклинического гипотиреоза у 3%, гипотиреоза — у 6% и тиреотоксикоза — у 15% больных, которые принимают этот препарат [6].

Препараты, содержащие йод в фармакологических дозах, у пациентов без дисфункции ЩЖ тормозят секрецию тиреоидных гормонов, подавляя присоединение неорганического йода к тиреоглобулину и образование трийодтиронина (T3) и тироксина (T4) из моно- и дийодтирозина (вызванный йодом гипотиреоз, или феномен Вольфа — Чайкова) [7, 8]. В последнее время установлено, что значительную роль в обеспечении этого феномена играет ингибирование транспортера йодида (Na+/I- симпортера) [6, 9, 10]. У здоровых людей описанный эффект йодсодержащих препаратов исчезает через 1–2 нед [8]. При приеме «амиодаронового» йода ингибирования Na+/I- симпортера не происходит, и йод, поступающий в ткань железы в составе амиодарона и его метаболитов альтернативными путями, может стать причиной длительного угнетения синтеза гормонов ЩЖ (ГЩЖ), как подавляя присоединение неорганического йода к тиреоглобулину [9], так и посредством влияния на функционирование ЩЖ по принципу обратной связи через тиреотропный гормон (ТТГ). Избыток йода может стать причиной гипертиреоза вследствие активации синтеза ГЩЖ тиреоцитами, способными к автономной, независимой от ТТГ их секреции (декомпенсация функциональной автономии ЩЖ) [10, 11].

Таким образом, влияние амиодарона на функциональное состояние ЩЖ может приводить к индуцированию ее разнонаправленных патологических состояний. Длительная блокада органификации йода в ЩЖ может привести к развитию гипотиреоза [6]. Если же в ЩЖ образуется критический объем автономно функционирующей ткани1, то избыточное поступление йода становится опасным в отношении развития тиреотоксикоза (индуцированный йодом тиреотоксикоз, или феномен «йод-Базедов») [10, 11].

Описаны два типа тиреотоксикоза, индуцированного амиодароном, развитие которых связывают с избыточным поступлением йода в организм [6, 12]:

• I тип развивается на фоне исходно измененной ЩЖ;
• II тип развивается у пациентов без заболеваний ЩЖ в анамнезе и часто приобретает характер деструктивного тиреоидита.

При диагностике типа индуцированного амиодароном тиреотоксикоза используют определение показателей 24-часового захвата йода-131 (131I) [13]. Высокий показатель захвата 131I и повышение концентрации свободного трийодтиронина (Т3) подтверждает наличие индуцированного амиодароном тиреотоксикоза I типа. Для II типа характерно преимущественное повышение уровня Т4. Развитие индуцированного амиодароном деструктивного тиреоидита (II типа) часто сопровождается уменьшением кровотока в ЩЖ, в то время как при I типе индуцированного амиодароном тиреотоксикоза кровоток в ЩЖ нормальный или увеличенный [14]. Для дифференциальной диагностики типов индуцированного амиодароном тиреотоксикоза также рекомендуют определять уровень интерлейкина-6, концентрация которого при деструктивном тиреоидите значительно повышается [15]. Основные различия индуцированных амиодароном тиреотоксикозов I и II типов представлены в табл. 1 [16].

Влияние амиодарона и его метаболита дезэтиламиодарона на структурно- функциональное состояние ЩЖ не ограничивается только избыточным содержанием йода в препарате.

Йоднезависимые эффекты амиодарона и его метаболитов

Известны следующие йоднезависимые эффекты амиодарона и его метаболитов (табл. 2) [17]:

1. Влияние на уровень ТТГ.

2. Влияние на ферментные системы, отвечающие за метаболизм гормонов ЩЖ (ГЩЖ):

2.1. Ингибирование 5`-дейодиназы 1-го типа;

2.2. Ингибирование 5`-дейодиназы 2-го типа.

3. Нарушение синтеза ГЩЖ и их транспорта в периферические ткани.

4. Цитотоксическое влияние на ткани ЩЖ.

5. Влияние на катехоламиновые рецепторы.

6. Влияние на рецепторные системы ГЩЖ в клетках.

Влияние на уровень ТТГ. Отмечено, что нагрузочные внутривенные дозы амиодарона способны очень быстро, уже в течение 1-го дня терапии, влиять на уровень ТТГ [18], что связывают с непосредственным дозозависимым негативным воздействием амиодарона на синтез и секрецию этого гормона [19]. Прием препарата в дозе 200–400 мг/сут обычно не сопровождается изменением уровня ТТГ сыворотки крови на протяжении первых месяцев терапии, высокие дозы амиодарона могут приводить к временному повышению уровня ТТГ с последующей нормализацией этого показателя [12, 20, 21]. Тем не менее у больных, принимающих амиодарон даже в невысоких терапевтических дозах, отмечен более интенсивный ТТГ-ответ на стимуляцию посредством внутривенного введения ТТГ-рилизинг гормона [12].

Колебания уровней ТТГ относительно нормальных значений как в сторону повышения, так и понижения во время терапии амиодароном отмечают даже у пациентов без клинических проявлений дисфункции ЩЖ до лечения, что, возможно, отражает эпизоды развития у них субклинического гипо- или гипертиреоза [17].

Влияние на ферментные системы, отвечающие за метаболизм ГЩЖ в периферических тканях. Доказано, что амиодарон в периферических тканях, в частности в печени, ингибирует 5`-дейодиназу 1-го типа, которая отщепляет по атому йода от наружных колец Т4 и реверсивного Т3 (неактивного изомера Т3), вследствие чего образуются Т3 и 3,3`-дийодотиронин [22–24]. Эффект ингибирования этого фермента сохраняется длительное время после отмены амиодарона [12, 25, 26].

Ингибирование 5`-дейодиназы 1-го типа в сочетании с нарушением транспорта ГЩЖ в периферические ткани вследствие длительного приема амиодарона приводит к повышению в сыворотке крови концентрации Т4 и снижению концентрации Т3 даже у пациентов без заболеваний ЩЖ и ее дисфункции в начале лечения [3, 12, 25, 26]. Снижение концентрации Т3 вследствие уменьшения его продукции из Т4 в сочетании со значительным повышением концентрации реверсивного Т3 в связи с нарушением его клиренса наблюдаются уже через 2 нед после начала терапии амиодароном [20, 21, 27–29]. В большинстве случаев указанные изменения находятся в пределах нормальных, но пограничных значений.

Ингибирование амиодароном или его метаболитом дезэтиламиодароном 5`-дейодиназы 2-го типа, конвертирующей Т4 в Т3 в гипофизе, в свою очередь, может приводить к повышению уровня ТТГ в сыворотке крови [30].

Нарушение синтеза ГЩЖ и их транспорта в клетки периферической ткани на фоне терапии амиодароном осуществляется несколькими путями, которые сегодня до конца не изучены [31].

Молекулы амиодарона и ГЩЖ имеют сходства, в связи с чем могут конкурировать за транспорт в клетку и внутриклеточный метаболизм [6]. Кроме того, амиодарон нарушает синтез ГЩЖ, угнетая ТТГ-зависимую продукцию цАМФ в интактных тиреоцитах [6].

Цитотоксичность в отношении ткани ЩЖ. Данные, полученные в опытах in vitro, свидетельствуют о непосредственном прямом цитотоксическом влиянии амиодарона на фолликулярные клетки ЩЖ [32], что стало еще одним доказательством необходимости назначения данного препарата с осторожностью. При этом главный метаболит амиодарона — дезэтиламиодарон — обладает большей цитотоксичностью по сравнению с вводимым в организм препаратом, а его концентрация внутри ЩЖ значительно выше [33, 34].

Цитотоксичность амиодарона подтверждена в эксперименте на крысах, показавшем возможность развития ряда ультраструктурных изменений ЩЖ при его применении: нарушение архитектоники, некроз, апоптоз, макрофагальная инфильтрация и расширение эндоплазматического ретикулума [35]. Аналогичные изменения обнаружены в небольших наблюдениях у пациентов с индуцированным амиодароном деструктивным тиреоидитом [36, 37]. Выявлено дозозависимое токсическое влияние амиодарона и его метаболита на клетки культур тканей TAD-2 и HeLa.

В проспективных исследованиях было показано, что при длительном применении амиодарона гипотиреоз развивается у 75% пациентов с наличием антитиреоидных антител до начала лечения [5, 38–43]. Отмена препарата чаще всего приводит к нормализации уровня ГЩЖ, однако такой процесс является длительным. Поэтому представляются обоснованными рекомендации комбинировать амиодарон с L-тироксином [9, 16].

Одним из известных факторов цитотоксичности амиодарона является его способность индуцировать высвобождение из митохондрий цитохрома С — триггера апоптоза [44, 45].

Влияние на катехоламиновые рецепторы. Амиодарон неконкурентно подавляет α- и β-адренергическую активность [6, 17], что может приводить ткани к состоянию, «сходному с гипотиреозом» («hypothyroid-like condition»), вследствие уменьшения на фоне приема этого препарата числа катехоламиновых рецепторов [46] и снижения взаимодействия Т3- и β-адренорецепторов [47].

Влияние на рецепторные системы ГЩЖ в клетках. В эксперименте показано, что амиодарон приводит к снижению транскрипции Т3-ответственного (T3-responsive) гена, снижая способность миокардиальных нуклеарных Т3-рецепторов к связыванию до уровня таковой у гипотиреоидных крыс [47]. Также установлено, что амиодарон дозозависимо влияет на состояние α1 и β1 подтипов рецепторов тиреоидных гормонов [49–51].

О. Bakker и соавторы [52] и F. Bogazzi и соавторы [53] сообщили о способности дезэтиламиодарона оказывать как агонистический, так и антагонистический эффект по отношению к тиреоидным гормонам. Высокими концентрациями дезэтиламиодарона в тканях на фоне длительной терапии амиодароном можно объяснить превалирование антагонистического влияния этого метаболита и развитие состояний, «сходных с гипотиреозом», в тканях сердца и печени [23].

Современные подходы к назначению амиодарона с учетом его возможных влияний на функцию ЩЖ

Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что невысокие дозы амиодарона (100–200 мг/сут) не вызывают нарушений функции ЩЖ (STAF, КОРСАР-СН). По данным многоцентрового исследования, проведенного в пяти центрах Украины в 2002 г. [54], установлено, что применение амиодарона на протяжении 6 мес у больных с персистирующей формой фибрилляции предсердий и хронической сердечной недостаточностью не приводит к изменениям функции ЩЖ. Однако следует принять во внимание, что критериями отбора больных для такого рода исследований является отсутствие анамнеза скомпрометированной ЩЖ и ее дисфункции на момент включения в исследование.

В связи с этим Украинская ассоциация кардиологов по диагностике и лечению фибрилляции и трепетания предсердий не рекомендует назначать амиодарон при наличии дисфункции ЩЖ, что обязывает практикующего врача каждый раз перед началом терапии амиодароном оценивать ее функциональное состояние [2].

Возможность продолжения терапии амиодароном на фоне развившегося тиреотоксикоза в действующих рекомендациях не оговорена, а данные литературы противоречивы. Большинство исследователей в этом случае рекомендуют прекратить его применение [13, 55–60]. Однако имеются данные о том, что сроки достижения эутиреоза у больных с индуцированным амиодароном тиреотоксикозом, которым отменили амиодарон, сравнимы с таковыми у больных, продолжавших прием этого препарата [61]. Согласно мнению F. Osman [61], амиодарон можно не отменять при наличии у больного II типа индуцированного амиодароном тиреотоксикоза. На необходимости использовать амиодарон у больных с дистиреозом настаивают А. Недоступ и О. Благова [62]. По мнению этих авторов, повышение уровня Т4 при нормальном Т3, равно как и временное повышение ТТГ, не требуют коррекции лечения, в отличие от тиреотоксикоза. Если же уровень ТТГ повышается более 10 МЕ/л, сопровождается гипер(дис)липидемией и клиническими признаками гипотиреоза, следует назначать препараты ГЩЖ без отмены амиодарона [62].

Попытки устранить нежелательные эффекты амиодарона привели к созданию его не содержащего йод аналога — дронедарона. Так же, как и амиодарон, дронедарон блокирует калиевые каналы мембран кардиомиоциов и трансмембранный ток натрия, пролонгирует потенциал действия и период рефрактерности, обладает эффектами блокатора кальциевых каналов и антиадренергическими свойствами, но йода не содержит.

В исследовании DAFNE показано, что дронедарон (800 мг/сут) высокоэффективен в предотвращении рецидивов фибрилляции предсердий после кардиоверсии [63, 64], не вызывает при этом увеличения длительности интервала Q–T, поражения легких, роговицы и ЩЖ. Результаты плацебо-контролируемых исследований EURIDIS и ADONIS (III фаза клинических испытаний2) подтвердили способность дронедарона снижать риск повторного развития фибрилляции предсердий соответственно на 22 и 27,5% [65–67]. Исследование III фазы ERATO с участием пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий продемонстрировало способность дронедарона улучшать контроль ритма сердца при применении препарата на фоне стандартных методов лечения. Дополнительное назначение дронедарона при недостаточной эффективности β-адреноблокаторов, сердечных гликозидов и блокаторов кальциевых каналов способствовало снижению средней величины частоты сердечных сокращений на 11,7 в 1 мин [63].

Тем не менее внедрение дронедарона в клиническую практику замедлилось в связи с результатами исследования ANDROMEDA, которое было остановлено досрочно по решению этического комитета в связи с увеличением количества случаев внезапной смерти более чем в 2 раза в группе больных с хронической сердечной недостаточностью и желудочковыми аритмиями, получавших дронедарон, по сравнению с плацебо [68, 69].

Таким образом, амиодарон является высокоэффективным антиаритмическим препаратом, рекомендованным для восстановления синусового ритма и контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией и/или трепетанием предсердий, лечения и профилактики суправентрикулярных и желудочковых тахикардий, фибрилляции желудочков и других нарушений ритма сердца [70]. Доказана эффективность амиодарона в улучшении прогноза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, в том числе после инфаркта миокарда, при дополнительном назначении больным с имплантированным кардиовертером-дефибриллятором.

Однако при назначении этого препарата необходимо учитывать его способность влиять на ткань ЩЖ и ее функциональное состояние, что обусловлено ингибированием синтеза ГЩЖ, блокирующим действием на ТТГ, прямым повреждающим действием на тиреоциты, способностью подавлять превращение Т4 в Т3 и блокировать рецепторы к тиреоидным гормонам в тканях.

Непродолжительное лечение амиодароном, как правило, не приводит к нарушению функции ЩЖ. Риск развития индуцированных амиодароном состояний ЩЖ возрастает при длительном приеме препарата (более 6 мес) в дозах, превышающих 200 мг/сут.

Согласно рекомендациям Украинской ассоциации кардиологов перед назначением амиодарона на длительный период целесообразно подтвердить эутиреоидный статус пациента (определить уровни ТТГ, свободных Т3 и Т4 в сыворотке крови), выявить возможные факторы риска развития дисфункции ЩЖ на фоне лечения (проживание в районах с йодной недостаточностью, заболевания ЩЖ в анамнезе, семейный анамнез). При длительном назначении амиодарона необходимы систематический контроль уровней ТТГ, свободных Т3 и Т4 в сыворотке крови и коррекция терапии при развитии дисфункции ЩЖ (снижение дозы, отмена препарата, замена другим антиаритмическим препаратом, назначение заместительной терапии препаратами L-тироксина).

При решении вопроса об отмене амиодарона в случае развития индуцированного амиодароном нарушения функции ЩЖ необходимо оценить риски, связанные с таким решением.

Список литературы находится в редакции.