Основанием для широкого применения препарата в повседнев­ной кардиологической практике стала доказанная в ряде иссле­дований способность АСК предотвращать сердечно-сосудистые события. Метаанализ 287 исследований, включивших более 200 тыс. пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых собы­тий, показал, что антитромбоцитарная терапия способствует пред­отвращению сердечно-сосудистых событий у 38 из 1000 пациентов в течение первого месяца после инфаркта миокарда (ИМ), у 36 из 1000 — в течение двух лет после перенесенного ИМ, у 36 из 1000 — после перенесенного инсульта или динамического нарушения мозгового кровообращения и у 9 из 1000 — после острого нару­шения мозгового кровообращения. Антитромбоцитарные препа­раты предотвращают также 22 сердечно-сосудистых события на 1000 пациентов группы высокого риска со стабильной стенокар­дией, периферическим атеросклерозом и фибрилляцией предсер­дий [1].

Согласно данным метаанализа, проведенного C. Patrono и соавторами [2], АСК позволяет избежать 50 случаев нестабильной стенокардии и 20 случаев ИМ в год на 1000 пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых событий. Лечение АСК, начатое у больных с подозрением в отношении острого ИМ, приводит к снижению частоты развития нефатального повторного ИМ на 49%, инсульта — на 46% без повышения риска развития геморрагической его формы, смертности от других сосудистых причин — на 23% [3].

В то же время новые исследования хорошо знакомого препарата порождают вопросы, ответы на которые помогут практическому врачу достичь наибольшей эффективности лечения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Вопрос 1. Какова оптимальная доза АСК для обеспечения адекватного антитромботического эффекта и профилактики сердечно-сосудистых осложнений?

АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) тромбоцитов в портальной системе кровообращения, вследствие чего нарушается синтез простагландинов и тромбоксанов. Именно нарушение синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах обусловливает антиагрегантные эффекты АСК [8]. Необратимое ингибирование ЦОГ-1 обусловлено отсутствием возможности ее ресинтеза вследствие безъядерной структуры тромбоцита и невозможности самостоятельно синтезировать белки. Иными словами, АСК приводит к утрате способности тромбоцита к агрегации на протяжении всей продолжительности его жизни (7–10 сут) [3, 8, 9]. Для поддержания нормального гемостаза достаточно наличие 20% способных к агрегации тромбоцитов. Поскольку ежедневно обновляется около 10% пула тромбоцитов, после однократного приема АСК необходимо минимум 5 сут для того, чтобы, по крайней мере, половина циркулирующих тромбоцитов была представлена активными в отношении способности к агрегации формами [3].

АСк влияет на ЦОГ-1 не только тромбоцитов, но и других клеток, в частности эндотелия, однако указанные воздействия менее значительны и носят обратимый характер вследствие их возможности синтезировать этот фермент в необходимом количестве. Для восстановления активности ЦОг-1 сосудов после однократного приема АСК требуется от 3 до 6 ч [3].

АСК влияет не только на ЦОГ-1, присутствующую в большинстве клеток (включая тромбоциты), но и на ЦОГ-2, концентрация которой в тканях невысока, однако существенно повышается при воздействии воспалительных и митогенных стимулов [4]. ЦОГ-2 в 50–100 раз менее чувствительна к АСК, чем ЦОГ-1, что объясняет необходимость применения препарата в более высокой дозе (от 325 мг/сут) для блокирования этого фермента. Антитромботические свойства АСК, согласно результатам клинико-фармакологических исследований, проявляются при приеме препарата в дозе 30–100 мг/сут [4].

Поскольку патогенез атеросклероза и заболеваний, обусловленных им, тесно связан не только с активацией тромбогенеза, но и с локальным и системным воспалением, активно обсуждается вопрос о целесообразности применения АСК в дозах, оказывающих не только антитромботический, но и противовоспалительный эффект. Существуют данные, свидетельствующие о том, что профилактический в отношении сердечно-сосудистого события эффект АСК зависит от тяжести системного воспаления и характеризуется более выраженным позитивным влиянием у пациентов с исходно более высоким уровнем С-реактивного белка [3, 5]. АСК снижает риск первого ИМ на 56% у больных с высоким уровнем и только на 14% — у больных с низким уровнем С-реактивного белка [5]. Тем не менее результаты метаанализа (табл. 1), включившего в общей сложности 59 395 пациентов с высоким риском (65 исследований), показали, что применение АСК в низких дозах (75–100 мг/сут) при длительной терапии не менее эффективно в предотвращении сердечно-сосудистых событий, чем использование препарата в средних (160–325 мг/сут) или в высоких дозах (500–1500 мг/сут) [1].

На основании полученных данных можно предположить, что влияние АСК на воспалительный компонент патогенеза атеросклероза через блокаду ЦОГ-2, для достижения которой необходимо применение препарата в суточной дозе выше 325 мг, не оказывает существенного влияния на течение сердечно-сосудистой патологии.

В то же время, согласно данным исследования CURE, применение АСК в дозах, превышающих 200 мг/сут, сопровождается повышением риска развития сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) на 23% по сравнению с использованием препарата в дозах ниже 100 мг/сут [6]. Кроме того, при повышении дозы АСК с 75 до 160 мг/сут частота желудочно-кишечных кровотечений возрастает в 2 раза, а при дальнейшем повышении дозы до 325 мг/сут — в 4 раза [7].

Интересны также результаты нескольких обсервационных и рандомизированных исследований (VIGOR, APPROVe и др.), посвященных изучению влияния изолированной блокады ЦОГ-2 селективным ингибитором рофекоксибом, в которых показано повышение частоты тромбоэмболических осложнений (ИМ и инсультов) у пациентов с кардиальной патологией независимо от уровня их индивидуального риска сердечно-сосудистого события при применении рофекоксиба по сравнению с плацебо [10]. Применение другого селективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба также повышало частоту сердечно-сосудистых событий (в 2,3 раза в дозе 400 мг/сут, в 3,4 раза в дозе 800 мг/сут) [11]. Отмечено негативное влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 на частоту развития инсульта, выраженность артериальной гипертензии (АГ) и течение хронической сердечной недостаточности [12]. В плацебо-контролированном исследовании N.A. Nussmeier и соавторы [13] отметили повышение риска развития сердечно-сосудистых событий у больных после аортокоронарного шунтирования, получавших в течение 10 сут селективные ингибиторы ЦОГ-2 парекоксиб и вальдекоксиб для уменьшения выраженности болевого синдрома. Повышение риска кардиоваскулярных событий при применении специфических ингибиторов ЦОГ-2 связывают с их способностью угнетать продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана А2, что может привести к облегчению взаимодействия тромбоцитов и нейтрофильных гранулоцитов с сосудистой стенкой и способствовать развитию тромбозов [14]. Хотя в ряде исследований (CABG-1, GSSS, TARGET) существенного влияния селективных ингибиторов ЦОГ-2 на прогноз больных с сердечно-сосудистой патологией не обнаружено [14], решением комиссии FDA рекомендовано в инструкции ко всем рецептурным и безрецептурным нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и ингибиторам ЦОГ-2 внести предупреждение о потенциально повышенном риске развития сердечно-сосудистых осложнений при их применении [15].

Таким образом, АСК обладает доказанной эффективностью в отношении профилактики сердечно-сосудистых событий. Оптимальной для длительного применения у пациентов с высоким риском в отношении развития сосудистых осложнений признана суточная доза АСК 75–100 мг, обладающая доказанным антитромботическим эффектом при минимальном количестве осложнений и частоте развития НПВП-гастропатий [8, 9, 16, 17]. При неотложных состояниях (ОКС, острый ишемический инсульт) в целях быстрого достижения блокады синтеза тромбоксана А2 рекомендован прием АСК в дозе 162–325 мг/сут (однократно, быстрорастворимая лекарственная форма), однако в каждой клинической ситуации необходимо применять препарат в наименьшей эффективной дозе (табл. 2). Согласно результатам только что завершившегося метаанализа исследований GUSTO I и GUSTO III, включившего 48 422 больных с ИМ с подъемами сегмента ST, при их лечении АСК в начальной дозе 162 мг так же эффективна, как и в дозе 325 мг, но более безопасна в отношении развития желудочно-кишечных кровотечений [23].

Вопрос 2. Кому следует назначать АСК?

Необходимость назначения АСК отмечена в национальных рекомендациях по лечению больных с ОКС, стабильной стенокардией напряжения, АГ, фибрилляцией и трепетанием предсердий (Приказ МЗ Украины от 03.07.06 № 436 «Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Кардиология»). Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Украинской ассоциации кардиологов [9] АСК показана как средство первичной и вторичной профилактики пациентам с:

• острыми и хроническими формами ишемической болезни сердца, в том числе после хирургических вмешательств по поводу коронарной реваскуляризации;
• острым ишемическим инсультом, транзиторной ишемической атакой, нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе;
• заболеваниями периферических сосудов;
• ревматическими пороками митрального клапана (при невозможности использовать варфарин) и состояниями после операций на клапанах сердца;
• фибрилляцией и/или трепетанием предсердий (у больных с невысоким, умеренным риском или высоким риском при невозможности использовать варфарин);
• сахарным диабетом;
• АГ.

Вопрос 3. Каковы оптимальные лекарственные формы АСК?

В связи с появлением на фармакологическом рынке Украины различных препаратов АСК возникает вопрос об оптимальной их лекарственной форме. При этом часто отмечаются особые преимущества кишечно-растворимой формы АСК и комбинации АСК с антацидом магния гидроксидом.

Антитромбоцитарные препараты, к которым относится и АСК, могут ухудшать заживление ран, в том числе эрозий слизистой оболочки пищеварительного тракта, вследствие уменьшения секреции тромбоцитарных факторов роста [17]. J. Weil и соавторы [7] установили, что повреждающее действие АСК на слизистую оболочку желудка зависит от дозы препарата. Есть также данные о том, что рубцевание язвы, ассоциированной с приемом АСК, при отмене препарата происходит на 4–8-й неделе лечения, однако если на фоне доказанной НПВП-гастропатии продолжать прием АСК, то этот показатель существенно не изменяется — к 4-й неделе рубцуются 60–75% язв [3].

Теоретической предпосылкой к разработке кишечно-растворимой формы АСК явилась необходимость устранения прямого раздражения слизистой оболочки желудка химически агрессивным препаратом и повышения кислотности желудочного содержимого при непосредственном растворении препарата в желудке.

Другой путь устранения неблагоприятного влияния АСК на слизистую оболочку желудка — назначение противоязвенных препаратов с целью профилактики желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих АСК в дозе 75–100 мг/сут, в настоящее время признан не всеми [4]. Так, в российских рекомендациях по лечению стабильной стенокардии (2006) специально оговорена нецелесообразность профилактического применения ингибиторов протонной помпы и цитопротекторов, используемых обычно для лечения пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, больным, принимающим АСК в дозах 75–150 мг/сут. Однако в последней редакции рекомендаций по лечению стабильной стенокардии Европейского общества кардиологов (2006) для профилактики кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при лечении АСК или другими НПВП предложены ингибиторы желудочной секреции соляной кислоты [16].

Данные, доказывающие эффективность превентивного использования противоязвенных препаратов у пациентов, принимающих АСК в рекомендованных дозах, по-прежнему немногочисленны [4]. F.K. Chan и соавторы [18] показали, что добавление эзомепразола (40 мг/сут) к АСК (80 мг/сут) оказалось более эффективным для профилактики повторных желудочных кровотечений у больных с пептической язвой двенадцатиперстной кишки, чем замена АСК клопидогрелем. Доказано, что применение ингибиторов протонной помпы, синтетического аналога простагландина E2 (мизопростола) и эрадикация Helicobacter pylori существенно снижают частоту желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с высоким риском их развития [19–21].

При прогнозировании возможных осложнений терапии АСК со стороны пищеварительного тракта необходимо также учитывать и хеликобактерную инфицированность пациента, что повышает вероятность возникновения АСК-зависимого кровотечения [17]. В связи с этим Маастрихтским соглашением 2003 г. перед длительным приемом НПВП, в том числе АСК, рекомендовано уточнять наличие хеликобактерной инфекции и в случае положительных тестов проводить курс антихеликобактерной терапии. Необходимо отметить, что прием антацидов нецелесообразен при приеме кишечно-растворимых форм АСК [3].

Обнаруженный недавно цитопротекторный эффект некоторых препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний, в частности ингибиторов протонной помпы, обусловленный повышением уровня простагландинов в стенке желудка, усилением секреции бикарбонатов и увеличением гликопротеинов желудочной слизи, позволяет обсуждать их способность не только защищать слизистую оболочку желудка от прямого химического раздражения АСК, но и влиять на ЦОГ-1-ассоциированное ее поражение [17, 22].

В национальных рекомендациях не содержится информации о предпочтительной лекарственной форме АСК. Выбор препарата в каждом случае осуществляет практический врач с учетом индивидуальных особенностей пациента. Ингибиторы желудочной секреции, согласно последним рекомендациям Европейского общества кардиологов (2006), можно применять для профилактики осложнений со стороны пищеварительного тракта у больных, получающих АСК.

Литература

1. Antithrombotic Trialist`s Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients // Br. Med. J. – 2002. – V. 324. – P. 71–86.
2. Patrono C., Coller B., FitzGerald G.A. et al. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness and side effects: the Seventh ACCP Conferenceon Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. – 2004. – V. 126 (suppl. 3). – P. 234S–264S.
3. Мартынов А.И., Гороховская Г.Н., Аветян Н.Г. и др. Современный взгляд на позицию ацетилсалициловой кислоты в профилактике тромбозов и эмболий // Рос. кардиол. журн. – 2004. – № 3. – С. 89–95.
4. Лагута П.С., Панченко Е.П. Актуальные вопросы терапии аспирином // Сердце. – 2005. – № 1 (19). – С. 17–22.
5. Амосова Е. Н. От научных исследований – к улучшению качества жизни // Здоров’я України. – 2005. – № 6 (115). – С. 12–13.
6. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from Clopidogrel in Unstable angina to prevent Reccurent Events (CURE) study // Circulation. – 2003. – V. 108. – P.1682–1687.
7. Weil J., Colin-Jones D., Langman M. et al. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding // Br. Med. J. – 1995. – V. 310. – P. 827–830.
8. Гендлин Г.Е. Применение антиагрегантов в кардиологии // Сердце. – 2005. – № 4 (22). – С. 226.
9. Нетяженко В.З., Мальчевська Т.Й. «Аспірин» як доказ ефективності антитромбоцитарної стратегії в первинній і вторинній профілактиці серцево-судинних захворювань // Серце і судини. – 2005. – № 3 (11). – С. 19–32.
10. Bresalier R.S., Sandler R.S., Quan H. et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma xhemoprevention trial // N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 1092–1102.
11. Solomon S.D., Mcmurray J.J., Pfeffer M.A. et al. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention // N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 1071–1080.
12. Bennett J.S., Daugherty A., Herrington D. et al. The use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): a science advisory from the American Heart Association // Circulation. – 2005. – V. 111. – P. 1713–1716.
13. Nussmeier N.A., Whelton A.A., Brown M.T. et al. Complications of the COX-2 ingibitors parecoxib and valdecoxibafter cardiac surgery // N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 1081–1091.
14. Яременко О.Б. Кардиоваскулярная безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов. Суть проблемы и алгоритм практических действий // Therapia. – 2006. – № 2. – С. 30–36.
15. FDA/Center of Drug Evalution and research 7/04/05. Available from: http:// www.fda.gov/cder/drug/infopage/COX2/default.htm
16. Российские рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Серце. – 2006. – № 2 (26). – С. 86–100.
17. Амосова Е.Н., Ткаченко Л. А. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Основные положения рекомендаций Европейского кардиологического общества, 2006. Часть 2 // Серце і судини. – 2007. – № 2 (18). – С. 17–38.
18. Chan F.K., Ching J.Y., Hung L.C. et al. Clopidogrel versus spirin and esomeprasol to prevent recurent ulcer bleeding // N. Engl. J. Med. – 2005. – V. 352. – P. 238–244.
19. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers// Am. J. Gastroent. – 1998. – V. 93. – P. 2037–2046.
20. Chan F.K., Chung S.C. et al. Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patient with Helicobacter pylori infection who are taken low dose aspirin or naproxen // N. Engl. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 967–973.
21. Lai K.C., Lam S.K. et. Al. Lansoprazole for the prevention of recurrences of ulcer complications from long term low dose aspirin use // N. Engl. J. Med. – 2002. – V. 346. – P. 2033–2038.
22. Оковитый С.В., Гайворонская В.В. Клиническая фармакология антацидных средств // ФАРМиндекс-Практик. – 2005. – № 7. – C. 3–12.
23. Berger J.S., Stebbins A., Granger C.B. et al. Initial Aspirin Dose and Outcome Among ST-Elevation Myocardial Infarction Patients Treated With Fibrinolytic Therapy // Circulation. – 2008. – V. 117 (http://www.athero.ru/Initial_asp_dose-AHA-rus.htm)