В соответствии с современными рекомендациями сахарный диабет (СД), клинически выраженные атеросклеротические поражения сонных и периферических арте­рий (ПА), аневризма брюшного отдела аорты, 10-летний КВР >20% по Фремингемской шкале рассматриваются как эквиваленты ИБС, что значительно увеличивает количество пациентов, нуждающих­ся в терапии статинами [1, 2, 4].

   Доказательная база эффективности статинов достаточно убе­дительна. Метаанализ (МА) четырех клинических исследований (КИ) выявил значительное снижение частоты коронарной смерти и смерти от инфаркта миокарда (ИМ) (относительный риск (OР) 16%; p<0,00001) при лечении статинами. Не выявлено различий в общей некардиальной смертности, но отмечено снижение смерт­ности от сердечно-сосудистых (CC) причин (OР 12%; p=0,054) [5].

По результатам МА 14 рандомизированных КИ с участием свыше 90 000 пациентов при приеме статинов в течение пяти лет частота больших коронарных событий, коронарных реваскуляризаций и инсультов снижается на 20% при снижении уровня ХС ЛНП на каждый 1 ммоль/л [6]. Исключение составляет лишь исследование ALLHAT-LLT, в котором при назначении правастатина (ПРАВ) пациентам с ИБС не достигнуто достоверного снижения риска коронарных событий [7, 8]. На фоне терапии статинами уменьшается необходимость в проведении каротидной эндатерэктомии и других видов реваскуляризации ПА [7].

Группу высокого риска составляют не только лица с ИБС, но и пациенты с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ). Вклад атеросклероза в развитие ишемического инсульта составляет около 30%. МА 12 КИ продемонстрировал способность статинов снижать риск развития инсульта в среднем на 21% по сравнению с показателем у пациентов, не принимавших статины [9]. При снижении уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л вероятность развития любого вида инсульта достоверно уменьшается на 17%, а ишемического инсульта — на 19%. Отрицательный результат был получен лишь в КИ PROSPER: ПРАВ в дозе 40 мг/сут практически не влиял на риск развития инсульта у пациентов пожилого возраста, несмотря на то, что за 3,2 года наблюдения отмечено существенное (на 34%) снижение уровня ХС ЛНП. По результатам HPS1 [10] был сделан вывод о том, что статины следует назначать всем пациентам с высоким риском развития инсульта, независимо от исходного уровня ХС и наличия ИБС.

Для изучения влияния агрессивной липидоснижающей терапии на риск развития повторного инсульта было предпринято КИ SPARCL2, в котором принял участие 4731 пациент с инсультом или транзиторными ишемическими атаками в анамнезе, но без ИБС и с низким исходным уровнем ХС ЛНП (2,6–4,9 ммоль/л). Аторвастатин (АТВ) в дозе 80 мг в сутки способствовал снижению уровня ХС ЛНП в среднем на 38% и достоверно уменьшал риск повторных инсультов и CC событий, несмотря на незначительное повышение частоты геморрагических инсультов [11].

В МА 13 КИ с участием 32 000 пациентов терапия статинами достоверно снижала ОР инсульта на 24%, риск CC смертности — на 25% и риск ИМ — на 34% без гетерогенности между исследованиями. Риск инсульта снижался в группе лечения статинами на 25% при вторичной профилактике и на 15% — при первичной профилактике [7].

По мнению экспертов Американской Ассоциации Сердца3 (AHA), учитывая тесную связь СД II типа с прогрессированием атеросклероза, СД II типа следует рассматривать как эквивалент CC заболевания [12]. Это привело к созданию первого консенсуса Европейского общества кардиологов4 (ESC) и Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета5(СД) (EASD) [13]. Аналогичный национальный консенсус принят на VIII Национальном Конгрессе кардиологов Украины (20–22 сентября 2007 г.). Важная роль в повышении КВР у пациентов с СД отводится диабетической дислипидемии, которая коррелирует с инсулинорезистентностью и проявляется гипертриглицеридемией, снижением уровня ХС ЛВП и отклонением от нормы показателей постпрандиальной липидемии. У пациентов с СД возрастает концентрация липопротеидов очень низкой плотности, которые длительно циркулируют в кровотоке, интенсивнее окисляются и захватываются макрофагами в сосудистой стенке.

КИ (4S6, HPS, CARE7, LIPID8, LIPS9, GREACE10), в которых участвовали 5618 пациентов с СД, продемонстрировали высокую эффективность статинов в отношении вторичной профилактики ИБС за счет снижения ОР развития нестабильной стенокардии и ИМ, реваскуляризаций и сердечной недостаточности [13, 14].

Доказательная медицина и повседневная клиническая практика

По мнению директора Института сердца, легких и крови США C. Lenfaunt «…знания и достижения кардиологов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний слабо востребованы практикой, в то время как только доведение этих… принципов до врачей первичного звена позволит достичь социальных и экономических выгод несравненно больших, чем исследование новых, часто очень дорогих методов…». Данные, полученные в крупнейшем международном эпидемиологическом проекте REACH11, цель которого — улучшение диагностики и лечения инсульта, ИМ и связанных с ними факторов риска атеротромбоза, свидетельствуют, что в странах Западной Европы 70% пациентов получают статины для снижения уровня ХС, но целевых значений достигают только у 53% из них [14].

Родоначальниками современных представлений о патогенезе атеросклероза в начале XX века были наши соотечественники — Н.Н. Аничков и С.С. Халатов. Однако в Украине статины используют неоправданно редко, и большинству пациентов группы риска оказывается недостаточная медикаментозная поддержка. В нашей стране, как и во всем мире, практически не осталось врачей, которые не знают терапевтических возможностей статинов. При анкетировании терапевтов двух поликлиник Одессы (39 респондентов) выявлена достаточная осведомленность врачей об эффективности статинов у пациентов с ИБС, их роли в профилактике СС и ЦВЗ, СД II типа, целевых уровнях липидов и основных показаниях к применению статинов. Одновременно выявлена низкая частота назначения препаратов этого класса — 13% от должного в отношении пациентов высокого КВР (по данным анализа медицинских карт амбулаторных больных). Среди основных причин недостаточного назначения статинов врачи первичного звена отметили вероятность возникновения побочных эффектов (ПЭ): синдром печеночного цитолиза — 76,9%; проонкогенные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста — 33,3%; диспепсические расстройства — 23,1%; ухудшение функции почек — 10,3%; взаимодействие с другими лекарственными препаратами — 7,7% респондентов, а также низкую приверженность пациентов к терапии — 41% респондентов.

Настоящий обзор посвящен сравнительной оценке эффективности и безопасности четырех статинов, представленных на фармрынке Украины: симвастатину (СИМ), ловастатину (ЛОВ), аторвастатину (АТВ) и розувастатину (РОЗ).

Побочные эффекты терапии статинами

По данным завершившихся КИ, абсолютная частота ПЭ при применении статинов является низкой — около 1–3%, что сопоставимо с переносимостью плацебо [15].

Данные МА 18 проспективных рандомизированных КИ АТВ, СИМ, ПРАВ, РОЗ, флувастатина (ФЛУ) и ЛОВ, объединивших 71 108 пациентов, из которых 36 062 получали статины и 35 046 — плацебо (MEDLINE/EMBASE и база Cochrane Collaboration) [16], показали, что терапия статинами повышает ОР неблагоприятных событий (НС) на 39% (OР=1,4; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,09–1,80; р=0,008) в сравнении с плацебо, но ассоциируется с 26% снижением ОР СС осложнений (OР=0,74; 95% ДИ 0,69–0,80; р<0,001). Лечение статинами 1000 пациентов позволяет предотвратить 37 СС осложнений, при этом отмечается только 5 НС. Серьезные НС — повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК) в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и/или рабдомиолиз — развиваются редко. Для возникновения одного эпизода 10-кратного повышения уровня КФК необходимо пролечить 3400 пациентов (number needed to harm), рабдомиолиза — 7428. Терапия АТВ ассоциируется с наибольшим риском НС, а ФЛУ — с наименьшим. СИМ и ЛОВ характеризуются одинаковой частотой ПЭ. Не требующие терапевтического вмешательства такие НС, как миалгия и функциональное повышение уровня печеночных трансаминаз, составляют примерно 2/3 от всех рапортированных в КИ НС. Авторы приходят к выводу, что терапия статинами приводит к увеличению количества нетяжелых НС в сравнении с плацебо, демонстрируя при этом убедительную клиническую пользу в отношении предупреждения прогрессирования СС заболеваний. Частота серьезных НС была сопоставимой в группах пациентов, получавших статины и плацебо.

Одно из предубеждений врачей в отношении широкого применения статинов, особенно у лиц пожилого возраста, и пациентов с невысоким уровнем ХС, базируется на представлении о том, что низкие уровни ХС ассоциируются с повышением частоты онкологической патологии. В 90-х годах прошлого столетия были опубликованы результаты эпидемиологического исследования, которые свидетельствовали о незначительной взаимосвязи низкого уровня ХС плазмы крови и повышением риска возникновения онкопатологии. Aaron Folsom и соавторы проспективно проанализировали частоту возникновения рака у 13 250 участников исследования ARIC12. У почти 3% пациентов обнаружены особенности генотипа, предопределившие низкие уровни ХС на протяжении всей жизни. Не найдено достоверных различий между частотой возникновения рака у участников исследования с типичными уровнями ХС и пациентами с постоянно пониженными уровнями ХС. Результаты исследования ARIC свидетельствуют об отсутствии связи между низким уровнем ХС и раком [17].

Накоплено достаточно данных об отсутствии связи повышения активности печеночных трансаминаз на фоне терапии статинами с развитием повреждения печени и нарушением ее функции. Клиническое значение имеет вопрос о наличии связи терапии статинами со значимым нарушением функции печени или печеночной недостаточностью (ПН). Результаты статистического анализа причин, приведших к трансплантации печени в США за 1990–2002 гг., свидетельствуют о том, что лишь 1 из 51 741 пациента принимал статины. Случаи развития ПН на фоне терапии статинами единичны (1–1,14 случая/1 млн человек-лет). В общей популяции лиц, не принимающих статины, риск развития острой ПН сопоставим с вышеприведенными данными, что позволяет предположить отсутствие связи ПН с приемом статинов. Таким образом, прямые доказательства возможного развития фатального поражения печени у пациентов, принимающих статины, отсутствуют [18–21].

Новые статины — новые возможности терапии

В КИ по изучению эффективности статинов снижение коронарной смертности сопровождалось снижением смертности от всех причин [22]. Чем выше был риск, тем более выраженным было влияние статинов на прогноз. Эти данные позволяют утверждать, что чем выше КВР у пациента, тем более агрессивной должна быть липидоснижающая терапия. Сегодня можно говорить о класс-эффекте статинов в отношении изменения прогноза у пациентов с высоким КВР. Вместе с тем совокупные данные КИ (4S, CARE, AFCAPS и TexCAPS, WOS, LIPID, HPS) [23–29], в которых участвовали приблизительно 70% пациентов, перенесших большие коронарные события, то есть пациенты высокого риска, свидетельствуют о том, что назначение статинов даже в высоких дозах предупреждает СС катастрофы только у 1/3 пациентов.

Почему так происходит? Основной мишенью терапии статинами является снижение уровня ХС и ЛНП как способа повлиять на развитие атеросклероза и его осложнений. Снижение уровня ЛНП на 1% уменьшает КВР на 1%, в то время как повышение на 1% уровня ЛВП снижает этот риск на 3%. При анализе данных проспективного когортного КИ ILSIRENTE (Италия) среди 359 участников исследования в возрасте старше 80 лет в течение двух лет зафиксировано 86 смертей. У умерших пациентов уровень ЛВП был достоверно ниже, чем у выживших, что указывает на бóльшую продолжительность жизни людей пожилого возраста с высокими уровнями ЛВП. Это подтверждает гипотезу о том, что ЛВП являются фактором, определяющим продолжительность жизни [30].

Таким образом, повышение уровня ХС ЛВП — новая перспектива снижения КВР и увеличения продолжительности жизни пациентов, хотя уровень ХС ЛВП поддается коррекции значительно хуже, чем ХС общий и ХС ЛНП.

Доказано, что РОЗ, наиболее эффективно среди статинов снижающий уровень ХС ЛНП, способен также повышать содержание в крови фракции ЛВП. В исследовании ASTEROID РОЗ повышал уровень ХС ЛВП на 14,7% по сравнению с исходным [31]. В рандомизированном КИ, в котором сравнивали РОЗ и АТВ (1172 больных [РОЗ 5 мг/сут — 390, РОЗ 10 мг/сут — 389, АТВ 10 мг/сут — 393], 52 нед наблюдения, 2002 г.), уровень ХС ЛНП снизился в группе РОЗ в дозе 10 мг/сут на 53%, в группе АТВ — на 44%. Достижение целевого уровня ЛНП в группе РОЗ зафиксировано у 98% пациентов, в группе АТВ — у 87%. Уровень ХС не-ЛВП13 снизился в группе РОЗ в дозе 5 мг/сут на 38,2%, в группе РОЗ в дозе 10 мг/сут — на 42,6%, в группе АТВ — на 33,9%. Уровень ХС ЛВП повысился в группе РОЗ на 12%, а в группе АТВ — на 8%. Различий в динамике уровня триглицеридов (ТГ) не выявлено. Среди пациентов среднего риска достигли целевых уровней ХС ЛНП в группе РОЗ 87% больных, в группе АТВ — 72%; среди больных высокого риска в группе РОЗ достигли целевых уровней ХС ЛНП 47%, в группе АТВ — 19%.

Результаты популяционного исследования INTER-HEART показали, что девять потенциально модифицируемых факторов на 90% определяют риск развития ИМ, причем наиболее значимым из них является соотношение АпоВ14/АпоА115 [32]. Тот факт, что наиболее значимым являлось отношение АпоВ, белка, входящего в состав ЛНП, к AпoA1 — белку ЛВП, еще раз подтверждает особую важность поддержания этой фракции ЛП на оптимальном уровне. АТВ незначительно влияет на концентрацию ЛВП, а при повышении дозы степень его воздействия на ЛВП снижается. Противоположным образом проявляет себя РОЗ. В исследовании STELLAR [33] показано, что различия между РОЗ и АТВ в действии на уровень ЛВП проявлялись уже при применении этих препаратов в дозе 10 мг, а на фоне приема статинов в дозе 20 мг различие становилось высокодостоверным. При использовании РОЗ в дозе 10 мг концентрация АпоВ снижалась на 38%, а АпоА1 — повышалась на 5%. В результате отношение АпоВ/АпоА1 уменьшалось на 40%. Доказано также выраженное гипоТГ действие РОЗ у больных с исходным уровнем ТГ в диапазоне от 3,4 до 9 ммоль/л [32]. В рандомизированном плацебо-контролируемом КИ, включавшем 156 таких больных показано, что 6-недельная терапия РОЗ приводит к снижению уровня ТГ на 37–40%, а ХС всех атерогенных фракций — на 41–51%. Параллельно этому на 6–18% повышается уровень ЛВП. Эти особенности действия РОЗ позволяют рассчитывать на уменьшение потребности в комбинированном назначении статинов и фибратов.

Прогрессирование атеросклеротических поражений в течение жизни приводит к тому, что абсолютное большинство пациентов пожилого возраста имеют высокий КВР и наивысшую частоту СС осложнений в сравнении с показателями в более молодой популяции, а, следовательно, им показано проведение липидоснижающей терапии. Среди всех статинов РОЗ имеет преимущества в лечении лиц пожилого возраста. Прежде всего это низкие дозы (10 мг), которые эффективнее, чем другие статины, контролируют уровни ЛНП без необходимости титровать дозы или комбинировать липидоснижающие препараты. Также у РОЗ практически не отмечено взаимодействия с цитохромами Р450 3А4, что обеспечивает его хорошую переносимость пациентами [34].

К настоящему времени безопасность длительного приема РОЗ в дозах 5–40 мг была оценена у 16 876 пациентов в международных КИ II/III/IIIb/IV фазы. Во всех контролируемых КИ, в которых сравнивали эффективность статинов, профиль безопасности РОЗ в дозах 5–40 мг соответствовал таковому АТВ и СИМ. Частота повышения уровня АЛТ >3 раз ВГН составила 0,2%, КФК >10 раз ВГН — 0,3%, миопатии (КФК >10 раз ВГН с мышечными симптомами) — 0,03%. Частота протеинурии была сопоставимой с таковой при терапии другими статинами, появление протеинурии не ассоциировалось с развитием острых или прогрессированием хронических почечных заболеваний (дозы РОЗ >20 мг). И кратковременное, и длительное применение РОЗ сопровождалось увеличением расчетного показателя скорости клубочковой фильтрации, особенно у пациентов с исходным значительным ухудшением почечной функции. В КИ II–IV фазы не зафиксированы случаи смерти, связанные с приемом РОЗ. Зафиксирован один случай рабдомиолиза у пациента, получавшего РОЗ в дозе 20 мг в комбинации с гемфиброзилом [35].

В настоящее время РОЗ одобрен к применению в 90 странах. FDA16 определило основные преимущества РОЗ: препарат в 2–4 раза эффективнее АТВ в отношении снижения уровня ХС ЛНП; РОЗ не взаимодействует с системой печеночных цитохромов, через которую метаболизируется множество лекарственных препаратов (например, эритромицин, кетоконазол и др.), и в этом состоит его важное отличие от АТВ и СИМ. РОЗ значимо повышает уровень ЛВП, оказывает мощное гипоТГ действие. Эти эффекты РОЗ позволят уменьшить потребность в комбинированном назначении статинов и фибратов, что может существенно повысить безопасность гиполипидемической терапии.

Приверженность пациентов к терапии статинами и возможности ее улучшения

Несмотря на то, что КИ доказали способность гиполипидемической терапии оказывать положительное влияние на снижение риска коронарной смерти, гиполипидемическая терапия характеризуется средним и низким уровнем комплаентности пациентов. Показано, что если бы пациенты принимали гиполипидемические препараты в строгом соответствии с указаниями врача, то это позволило бы предотвратить 10–12% случаев коронарной смерти. Так, в West of Scotland Coronary Prevention Study изучали эффективность приема ПРАВ у 4902 больных с дислипидемией. У пациентов, соблюдавших рекомендации врача, риск коронарной смерти снизился на 37%, а ИМ — на 38%. Среди пациентов, не соблюдавших рекомендации врача, соответствующие цифры составили 32 и 31% [36]. Чем выше комплаентность и длительность приема статинов, тем более выражено их влияние на отдаленный прогноз. По совокупным данным трех МА (164 коротких рандомизированных плацебо-контролируемых КИ по влиянию 6 статинов на уровни ХС ЛНП), 58 рандомизированных КИ по оценке риска коронарных событий, 9 когортных и 58 рандомизированных КИ по оценке риска инсульта, риск коронарных событий при приеме статинов снижался в течение первого года на 11%, второго — на 24%, третьего — на 33% и в дальнейшем — на 36% (p<0,001 для тренда). При снижении уровня ХС ЛНП за два года на 0,5 ммоль/л риск коронарных событий снижался на 20%, при снижении на 1 ммоль/л — на 31%, при 1,6 ммоль/л — на 51%, при 1,8 ммоль/л — на 61% (p<0,001 для тренда). Снижение уровня ХС ЛНП на 1 ммоль/л приводило к снижению риска всех инсультов на 10%, а на 1,8 ммоль/л — на 17%.

В исследовании CHECK-UP (Канада) [37] у 3053 пациентов с дислипидемией и СС заболеваниями, СД или 10-летним риском развития коронарных осложнений, превышающим 30%, изучили влияние обсуждения с пациентом риска развития СС осложнений на его приверженность к гиполипидемической терапии. Пациенты были рандомизированы в группу типичной практики и группу типичной практики плюс информирование пациента об уровне риска. Пациенты группы типичной практики получали рекомендации по изменению образа жизни и статин, другая группа дополнительно получала компьютерную распечатку с информацией об уровне их риска исходно и при последующих визитах через 3, 6, 9 и 12 мес. Через 12 мес наблюдения у пациентов, получавших информацию об уровне риска, снижение ХС ЛНП оказалось более значимым (51,2 мг/дл и 48,0 мг/дл), а отношение уровня общего ХС к ХС ЛВП — больше (1,5 и 1,3) по сравнению с показателями у пациентов группы типичной практики. Информированные пациенты с большей вероятностью достигали целевых уровней липидов по сравнению с типичной практикой с отношением шансов 1,26. Таким образом, подробное информирование пациентов об их коронарном риске повышает эффективность первичной профилактики и приверженность пациента к терапии.

Заключение

В соответствии с Приказом МЗ Украины от 03.07.2006 г. № 436 «Об утверждении протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Кардиология» статины следует назначать пациентам с уровнем ХС >4,5 ммоль/л и/или ЛНП >2,5 ммоль/л. Повышенный уровень С-реактивного белка можно рассматривать как дополнительное показание к назначению статинов. Согласно рекомендациям АСС/АНА17 у всех пациентов с ИБС и любыми другими проявлением атеросклероза рекомендуется достижение целевого уровня ЛНП <1,8 ммоль/л. Если в качестве терапевтической цели выбран уровень ЛНП <1,8 ммоль/л, то целесообразно титрование дозы статина с оценкой его эффективности и переносимости. Если на фоне максимальной гиполипидемической терапии не удается достичь целевого уровня, принимается достаточным снижение уровня ЛНП ≥50% от исходного.

Вопрос о применении статинов у больных СД разрешился в пользу целесообразности такой терапии. Согласно рекомендациям ESC/EASD (2007) больным СД при сопутствующей ИБС терапию статинами следует назначать независимо от исходного уровня ХС ЛНП и ориентироваться на достижение целевого уровня ХС ЛНП <1,8–2 ммоль/л (вторичная профилактика — класс I, А). Предусмотрено назначение статинов взрослым пациентам с СД II типа без сопутствующей ИБС, если уровень общего ХС >3,5 ммоль/л. Цель данной терапии — снижение уровня ХС ЛНП на 30–40% от исходного (первичная профилактика — IIb, В). С учетом высокой степени риска развития ИБС в течение жизни при СД I типа предполагается необходимость назначения терапии статинами всем пациентам старше 40 лет. У больных в возрасте 18–39 лет с СД I и II типа целесообразность лечения статинами следует рассматривать как первичную профилактику (класс IIb, С) при наличии дополнительных факторов риска (нефропатия, неэффективный контроль гликемии, ретинопатия, артериальная гипертензия, метаболический синдром, отягощенный СС семейный анамнез). У больных с СД и гипертриглицеридемией >2 ммоль/л, сохраняющейся после достижения целевого уровня ХС ЛНП с помощью статинов, нужно увеличить интенсивность терапии статинами для снижения до целевого уровня ХС не-ЛВП.

Новой мишенью терапии дислипидемий являются ЛВП. В КИ РОЗ продемострировал способность контролировать уровень ЛВП и ТГ. У большинства пациентов эффективность РОЗ в начальной дозе 5–10 мг позволяет уменьшить потребность в титровании по сравнению с другими статинами, повысить приверженность к лечению, уменьшить стоимость терапии.

Таким образом, в настоящее время эффективность статинов в первичной и вторичной профилактике СС заболеваний, ассоциированных с развитием и прогрессированием атеросклероза, убедительно доказана. Основными эффектами этого класса являются гиполипидемический и антиатеротромботический. Кроме того, статины способствуют снижению адгезии лейкоцитов к стенке сосудов, стабилизации атеросклеротической бляшки и ее регрессии, что было доказано в КИ для изучения эффективности РОЗ. Достижение целевых уровней липидов, контроль эффективности и безопасности терапии определяют успех гиполипидемической терапии, осведомленность пациента о его КВР, пользе/риске приема статинов будет способствовать повышению приверженности к лечению и его длительности.

Литература

1. Olsson A.G. Rosuvastatin in dyslipidaemia and coronary heart disease //Science Press. – 2004. – № 1. – P. 71–77.
2. Grundy SM, Cleemam JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines // Circulation. – 2004. – Vol. 110 (2). – P. 227–239.
3. National Cholesterol Education Program (NCEP) Adult Treatment Panel (ATP) III // JAMA. – 2001. – Vol. 285. – P. 2486–2497.
4. Sidney C. Smith, Jerilyn Allen, Steven N. Blair, Robert O. Bonow et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update // J. Am. Coll.Cardiol. – 2006. – Vol. 47. – P. 2130–2139.
5. Cannon C.P., Stwinberg B.A., Murphy S.A., Mega J.L., Braunwald E. Meta-analysis of cardiovascular outcomes trials comparing intensive versus moderate statin therapy // J. Am. Coll. – 2006. – Vol. 1, N 48(3). – P. 438–445.
6. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L. et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins // Lancet. – 2005. – Vol. 8 (366). –Р. 1267–1278.
7. Graham J., Alter D., Borch-Johnsen K., Gentoffe et al. European guidelines on cardiovascular prevention in clinical practice: executive summary / Fourth Joint Task Force of European Society of Cardiology and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives on nine societies and by invited experts) // Eur. J. Cardiol. Prevent. Rehabilit. – 2007. – Vol. 4 (Suppl. 2). – S1–113.
8. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial: Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomized to pravastatin vs usual care: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT-LLT) // JAMA. – 2002. – Vol. 288. – P. 2998–3007.
9. Bucher H., Griffits L.E. Guyatt G.H. Effect of HMGcoA reductase inhibitors on stroke. A meta-analysis of randomized controlled trials // Ann. Intern. Med. – 1998. – Vol. 128. – P. 89–95.
10. Collins R., Armitege J., Parish S., Sleigh D. et al. Heart Protection Study Collaborative Group: Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatine in 20 536 high-risk individuals: randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7–22.
11. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) investigators. High dose of atorvastatin after stroke and transient ischemic attack // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 355. – P. 449–459.
12. Juutilainen A., Lehto S., Ronnemaaa T. et al. Type 2 diabetes as a coronary heart disease equivalent: an 18-year prospective population-based study in Finnish subjects // Diabetes Care. – 2005. – Vol. 28. – P. 2901–2907.
13. Task Force Members, Ryde´n L., Stand E.l., Bartnik M., Van den Berghe G., Betteridge J. et al. Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur. Heart J. – 2007. – Vol. 10. – P. 1002–1072.
14. Levantesi G., Scarano M., Martisi R.M., Borrelli G. et al. Meta-Analysis of Effect of Statin Treatment on Risk of Sudden Death Pages Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 10 (11). – P. 1644–1650.
15. Кобалава Ж.Д., Виллевальде С.В., Шаварова Е.К. Безопасность статинов: реальное и надуманное // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – № 6 (2). – С. 105–112.
16. Silva M.A., Swanson A.C., Gandihi P.J., Tataronis G.R.Massachusetts College of Pharmacy and Health Sciences // Clin Ther. – 2006. – Vol. 28 (1). – P. 26–35.
17. Folsom A. ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) // Epidem. Biomark. Prevent. – 2007. – Vol. 16. – P. 2455–2488.
18. Sniderman A.D. Is there value in liver function test and creatine phosphokinase monitoring for statin use? // Am. J. Cardiol. – 2004. – Vol. 94 (Suppl.). – P. 30–34.
19. Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes // Am. J. Med. Sci. – 2005. – Vol. 329. – P. 62–65.
20. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J. et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity // Gastroenterol. – 2004. – Vol. 126. – P. 287–292.
21. Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver // Hepatology. – 2005. – Vol. 4 (1). – P. 690–695.
22. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths // The Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 1829–1839.
23. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // The Lancet. – 1994. – Vol. 344. – P. 1383–1389.
24. 24. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA et al. for the Cholesterol and Recurrent Events Trial Investigators. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels // New Engl. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 1001–1009.
25. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS.Air Force/TexasCoronary Atherosclerosis Prevention Study // JAMA. – 1998. – Vol. 279. – P. 1615–1622.
26. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) //Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1440–1445.
27. Marschner IC,ColquhounD, Simes RJ et al. Long-termrisk stratification for survivors of acute coronary syndromes. Results from the Longterm Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. LIPID Study Investigators // J. Am. Coll. Cardiol. – 2001. – Vol. 38. – P. 56–63.
28. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial // The Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 7–22.
29. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55 000 vascular deaths // The Lancet. – 2007. – Vol. 370. – P. 1829–1839.
30. Francesco L. et al. ILSIRENTE study // Gerontology. – 2007.
31. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, Libby P et al. ASTEROID Investigators. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial // JAMA. – 2006. – Vol. 295. – P. 1556–1565.
32. Ballantyne C M, Stein E A, Paoletti R, Southworth H, Blasetto J W.Efficacy of rosuvastatin 10 mg in patients with the metabolic syndrome // Am. J. Cardiol. – 2003. – Vol. 6 (91(5A)). – P. 20C–24C.
33. Yusuf S., Hawken S., Ounpuu S., et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the IN-TERHEART study): case-control study http://image.thelancet.com/extras/04art8001web.pdf
34. Grover S. et al. CHECK-UP study // Arch. Intern. Med. – 2007. – Vol. 176. – P. 2296–2303.
35. Davidson M.H. Rosuvastatin in elderly patients // Drugs Aging. – 2007. – Vol. 24 (11). – P. 933–944.
36. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) // Circulation. – 1998. – Vol. 97. – P. 1440–1445.
37. Grover S. et al. CHECK-UP study // Arch. Intern. Med. – 2007. – Vol. 176. – P. 2296–2303.